Faslodex

Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BAMechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvesterant je kompetitivní antagonistaestrogenového receptoru sestradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického estrogenům podobnéhoestrogenového receptoru.
Klinické studie upostmenopausálních žen sprimárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant
významně snižuje hladinu proteinu ERvER pozitivních nádorech ve srovnání splacebem. Docházelo
také kvýznamnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického
estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že fulvestrant 500mg snižuje počet ER a proliferaci markeru
Ki67 ve větší mířenež fulvestrant 250mg upostmenopauzálních žen skarcinomem prsu
vneoadjuvantním uspořádání.
Klinická účinnost a bezpečnost vpokročilé rakovině prsu
Monoterapie
U736postmenopauzálních žen spokročilým karcinomem prsu, které relabovaly na adjuvantní
endokrinní léčbě nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pro pokročilou nemoc,
byla provedena klinická studie fáze 3. Ve studii bylo zařazeno 423pacientek, které relabovaly nebo
progredovaly na léčbě antiestrogeny progredovaly na léčbě inhibitory aromatázy bezpečnost Faslodex 500mg bylo přežití bez progrese odpovědistudie CONFIRM jsou shrnuty vtabulceTabulka 3Souhrn výsledků primárních cílovýchparametrůúčinnosti sekundární parametry účinnosti ze studie CONFIRM
Proměnn
áDruh odhadu;
srovnání
léčby
Faslodex
500mg
250mg
Hazard ratio
95% CIHodnota p
PFSK-M medián
vměsících;
hazard ratio
Všechnypacientky6,55,50,800,68; 0,940,-podskupina AE medián
vměsících;
hazard
ratio
Všechnypacientky26,422,30,810,69; 0,960,016c
-podskupina AE -podskupina AI ProměnnáDruh
odhadu;
srovnání
léčby
Faslodex
500mg
250mg
Absolutní
rozdíl v%
95% CI
ORRd%paciente
ksOR;
absolutní
rozdíl
Všechnypacientky13,814,6-0,8-5,8; 6,-podskupina AE sCB;
absolutní
rozdíl v%
Všechnypacientky45,639,66,0-1,1; 13,-podskupina AE Výsledky vpodskupině AI jsou neprůkazné.
bOS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
cNominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původníanalýzou celkového
přežití při 50% úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
dORR byl hodnocen upacientek, ukterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie směřitelnou nemocí při vstupu do studie: 240pacientek ve skupině Faslodex 500mg a
261pacientek ve skupině Faslodex 250mgePacientky snejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu
>24týdnů.
PFS: přežití bez progrese; ORR: výskytobjektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra
prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval
spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.
Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucímulticentrická klinická studie fázespřípravkemu Faslodex 500mg ve srovnání sanastrozolem1mg upostmenopauzálních žen slokálně
pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu spozitivitouERa/nebo pozitivitouPgR, které
nebylydosud léčenyhormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462pacientek vpoměru1:1,
které postupně dostávalybuď fulvestrant 500mg nebo anastrozol 1mg.
Randomizace byla stratifikována podle stavuonemocnění předchozíchemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnostionemocnění.
Primárnímcílovým parametremúčinnosti této studie bylo přežití bez progrese zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 sekundárnícílovýparametrúčinnostizahrnoval celkové přežití Mediánvěku pacientekzařazenýchdo této studie byl 63let mělo na začátkuléčbyviscerální metastázy. Celkem 17,1% pacientkámbyla již dříve podávána
chemoterapie pro pokročiléonemocnění; 84,2% pacientekmělo měřitelné onemocnění.
Vevětšině předem specifikovanýchpodskupin pacientekbyly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacienteksonemocněním omezenýmna neviscerální metastázyskupiněpacienteksviscerálnímimetastázamirameno spřípravkemFaslodex ve srovnání sramenem sanastrozolem. Výsledky účinnosti studie
FALCON jsou uvedeny vtabulce4a na obrázkuTabulka4Souhrn výsledků primárního cílovéhoparametru účinnosti sekundárníchcílových parametrů účinnosti“Intent-To-Treat”Faslodex
500mg
1mg
Počet událostíPFS PFS hazard ratiohodnotap
HR 0,797 OS hazard ratio hodnota p
HR 0,875 ORRodds ratiohodnota p
OR 1,074 20,013,CBR180 CBR odds ratio hodnota p
OR 1,253 **upacienteksměřitelným onemocněním
Obrázek1.Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese populace „Intent-To-Treat“Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851postmenopauzálních
žen spokročilým karcinomem prsu, ukterých došlo knávratu onemocnění při nebo po adjuvantní
endokrinní léčbě nebo kprogresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm
procent byla porovnávána bezpečnost a účinnost podávání Faslodex 250mg jednou měsíčně spodáváním
1mg anastrozolu stejně účinný jako anastrozol, pokud jde opřežití bez progrese, výskyt objektivníodpovědi a doby
přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly uprimárních cílových parametrů studie žádné
statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese.
Kombinovanáanalýza obou studií prokázala, že kprogresi došlo u83% pacientek, kterédostávaly
Faslodex, oproti 85% pacientek, kteréužívalyanastrozol. Kombinovaná analýza obou studií ukázala,
že hazard ratiopřípravku Faslodex250mg vs anastrozol pro přežití bez progrese je 0,95 0,82 až 1,10anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4měsíce upacientekléčených přípravkem Faslodex a
27,6měsíce upacientekléčených anastrozolem. Hazard ratiopřípravku Faslodex 250mg vs
anastrozol pro dobu přežití byl 1,01 Kombinační léčba spalbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovanádvojitě zaslepenámulticentrickástudiefáze 3ve dvou
paralelních skupináchspřípravkemFaslodex500mg apalbociklibem125mg vs.přípravekFaslodex
500mg aplaceboužen sHR-pozitivním,HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu
nevhodným kprovedení resekceneboke kurativní radiační léčběnebometastatickýmkarcinomem
prsu, bez ohledu na stavmenopauzy, jejichž onemocnění progredovalopo předchozí endokrinní léčbě
vCelkem521pre/peri-a postmenopauzálních žen, které progredovalynebo během 12měsíců od
dokončení adjuvantní endokrinní léčbynebo během 1měsíce od předchozí endokrinní léčby
upokročiléhoonemocnění, bylorandomizovánovpoměru 2:1 do ramene spřípravkemFaslodex a
palbociklib nebodo ramene spřípravkemFaslodex aplacebo a stratifikovány podledokumentované
citlivostina předchozí hormonální léčbu, stavumenopauzy při vstupu do studie postmenopauzálníagonistu LHRH goserelin. Pacientkyspokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním
postižením, které bylyvkrátkodobém horizontu ohroženyživot ohrožujícímikomplikacemi
plicní lymfangiitidouavíce než s50%postiženímjaterPacientkynadále dostávalypřiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, smrti nebo nesouhlasusdalší účastí ve studii, podle toho, co nastalo
dříve. Přesun meziléčbenýmiramenynebyl povolen.
Pacientky byly dobře srovnatelné zpohleduvýchozíchdemografickýcha prognostických
charakteristik vramenispřípravkem Faslodex apalbociklibemaramenispřípravkem Faslodex a
placebem. Mediánvěkupacientekzařazených do této studie byl 57let léčebnémramenibylavětšina pacientekbílých, kterémělyzdokumentovanou citlivost na předchozí
hormonální léčbua bylypostmenopauzální. Přibližně 20% pacientekbylo pre/perimenopauzálních.
Všechnypacientkybyly dříve léčenysystémověa většinapacientekvobouléčebných ramenech byla
léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než polovina 0,60% mělo viscerální metastázy a 60% bylo dříve léčeno více než 1hormonálnímrežimempro
základnídiagnózu.
Primárním cílovým parametremstudie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST
1.1. Podpůrné analýzy PFS vychází zposouzení“Independent Central Radiology Review”.
Sekundární cílové parametryzahrnovaly OR, CBR, celkové přežití zhoršení Studie dosáhlaprimárníhocílovéhoparametruprodloužení zkoušejícím hodnocenéhoPFS,při
průběžné analýze provedené při dosažení 82% plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem
stanovenou hranici účinnosti podle Haybittle-Peto prodloužení PFS a klinicky významný léčebný účinek. Úplnějšíaktualizaceúdajů oúčinnosti je
uvedena vtabulceZávěrečná analýza OS byla provedena pro medián45měsíců sledování u310událostírandomizovaných pacientůfulvestrantvesrovnání sramenem placebo+ fulvestrant; tento výsledek nebylstatisticky významný na
předem stanovenéhladiněvýznamnosti 0,0235dostávalo 15,5% randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu
po progresionemocnění.
Výsledky PFSpodle posouzenízkoušejícíma konečnéúdajeOSze studie PALOMA3 jsou uvedeny
vtabulce5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivkyjsou uvedeny na obrázcích 2, respTabulka5Výsledkyúčinnosti -studie PALOMA3 ToTreat”)
Aktualizovaná analýza
Medián[měsíce a hodnota p
0,497 OR [% onemocnění33,7 hodnota p†
0,814 CBR=klinická míra prospěšnosti;CI=interval spolehlivosti;n=počet pacientů;OR=objektivní
odpověď
Výsledky sekundárníchcílových parametrůjsou založeny na potvrzených a nepotvrzených
odpovědích podle RECIST 1.*Není statisticky významné
†jednostranná hodnotaplog-rank testu stratifikovanéhona přítomnostviscerálních metastáz a citlivost
na předchozí endokrinní terapii podlerandomizace.
Obrázek2Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese ”Intent To Treat”Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí vrameni spřípravkem Faslodex a palbociklibembylo
pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikacía výchozími
charakteristikami. Bylo to zřejmé užen vpre/perimenopauze menopauze 0,38; 0,65]pozorován umetastatického onemocnění bez ohledu na počet liniípředchozí léčby, tj.0Obrázek3Kaplan-Meierova křivka celkového přežití PALOMA3p
Čp
ap
sp
mp
ěp
íp
cp
Čpppalbociklib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
34727624521518916813769381221PAL+FULČíPočetpacientek v riziku
Pr
av
dě
po
do
bn
os
t p
řež
ití
be
z p
ro
g
es
e)
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
Další údaje oúčinnosti nebo bez viscerálního onemocněníjsou uvedeny vtabulceTabulka6Výsledky účinnosti upacientek sviscerálníma neviscerálnímonemocněnímve studii
PALOMA3 ViscerálníonemocněníNeviscerálníonemocnění
Faslodex a
palbociklib
placebo
palbociclib
placebo
[měsíce
3,N=počet pacientů; CI=interval spolehlivosti; OR=objektivní odpověď; TTR=doba do první
odpovědinádoru.
Příznaky hlášené pacientkamibyly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života a 166pacientekvramenispřípravkem Faslodex aplacebemvyplnilodotazník na začátkuanejméně
při jednédalší návštěvě.
Doba do zhoršení byla předem stanovena jako dobamezi výchozím stavema prvním výskytem
zvýšení skóre o≥10bodů na škálesymptomů bolestioproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu
kpřípravku Faslodex vedlo ke zlepšení symptomůvzhledem kvýznamnémuprodlouženídobydo
zhoršení symptomůbolestive srovnání spřípravkem Faslodexplus placebo2,8měsíce, HR 0,64 [95% CI: 0,49;0,85], p<0,001Účinky na endometrium vmenopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinekfulvestrantu na endometriumupostmenopauzálních
žen ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání Faslodex250mgvedlo kvýznamně snížené
Pr
av
dě
po
do
bn
os
t c
elk
ov
éh
o p
řež
ití
)
061218243036424854Časp
Čp
ap
sp
mp
ěp
íp
cp
Čpppalbociklib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
34732128624720916514812617PAL+FULČístimulaci endometria vmenopauze ve srovnání spředchozím podáváním placeba podle
ultrazvukového měření tloušťky endometria.
Neoadjuvantní léčba po dobu až 16týdnů upacientek skarcinomem prsu léčených buďto Faslodex
500mg nebo Faslodex 250mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí proabsenci
agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici usledovaných
pacientek skarcinomem prsu. Nejsou kdispozici údaje týkající se morfologie endometria.
Ve dvou krátkodobých studiích onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria ultrazvukemÚčinky na kosti
Nejsou kdispozici dlouhodobé údajeoúčinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až
16týdnů upacientek skarcinomem prsu léčených buďto Faslodex 500mg nebo Faslodex 250mg
nevedla kvýznamným změnám sérových markerůkostníhometabolismu.
Pediatrická populace
Faslodex neníindikován kpoužití udětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění
povinnosti předložit výsledky studií spřípravkem Faslodex uvšech podskupin pediatrické populace
skarcinomem prsu Otevřenástudie fáze 2zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u30dívek ve
věku 1 až 8let sprogresivní předčasnou pubertou ve spojení sMcCune Albright Syndromem Pediatricképacientkydostávalydávku 4mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční
studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního
krvácení a snížení rychlosti stárnutí kostí. Nejnižší koncentrace fulvestrantu vustáleném stavu udětí
vtéto studii byly konzistentní skoncentracemi udospělých zjištěny žádné nové bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou kdispozici.