Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Endovelle 2 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 2 mg dienogestu.
Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 60,9 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Bílé, kulaté tablety o průměru 5 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace

Léčba endometriózy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování:
Dávkování přípravku Endovelle je jedna tableta denně bez přerušení užívaná nejlépe ve stejnou denní
dobu, v případě potřeby se zapíjí vodou. Tabletu lze užít s jídlem nebo bez jídla.

Tablety se musí užívat nepřetržitě bez ohledu na vaginální krvácení. Po spotřebování jednoho balení
se bez přerušení pokračuje s dalším balením.

Léčbu je možné zahájit v kterýkoli den menstruačního cyklu.

Před zahájením užívání přípravku Endovelle je nutno ukončit užívání hormonální antikoncepce. Pokud
je antikoncepce požadována, musí být použity nehormonální metody (například bariérová metoda).

Postup při vynechání tablet:
V případě vynechání tablet přípravku Endovelle, zvracení a/nebo průjmu (nastane-li v době během 4 hodin po užití tablety) se jeho účinnost může snížit. V případě vynechání jedné nebo více tablet má
žena užít pouze jednu tabletu co nejdříve od okamžiku, kdy chybu zjistí, a dále má pokračovat v užívání
další den v obvyklou dobu. Tableta, která se z důvodu zvracení nebo průjmu nevstřebala, se má
nahradit jednou tabletou.

Další informace platné pro zvláštní skupiny pacientek
Pediatrická populace:
Přípravek Endovelle není indikován u dívek před první menstruací.

Bezpečnost a účinnost dienogestu byly hodnoceny v nekontrolované klinické studii po dobu 12 měsíců
u 111 dospívajících dívek (12 až <18 let) s klinickým podezřením na endometriózu nebo s již potvrzenou
endometriózou (viz body 4.4 a 5.1).

Starší pacientky
Pro podávání přípravku Endovelle u starších pacientek není známa žádná relevantní indikace.

Pacientky s poruchou funkce jater:
Přípravek Endovelle je kontraindikován u pacientek se stávajícím nebo v minulosti prodělaným
závažným onemocněním jater (viz bod 4.3).

Pacientky s poruchou funkce ledvin:
Neexistují údaje naznačující potřebu úpravy dávkování u pacientek s poruchou funkce ledvin.

Způsob podání:
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Endovelle se nesmí užívat, pokud se vyskytuje některý z níže uvedených stavů, které jsou
částečně odvozeny z informací získaných s jinými přípravky obsahujícími pouze gestagen. Pokud se
některý stav objeví během užívání přípravku Endovelle, léčba musí být okamžitě přerušena.

• aktivní venózní tromboembolická choroba
• arteriální a kardiovaskulární onemocnění, prodělané nebo stávající (např. infarkt myokardu,
cévní mozková příhoda, ischemická choroba srdeční)
• diabetes mellitus s cévním postižením
• výskyt nebo anamnéza závažného onemocnění jater, dokud se hodnoty funkce jater nevrátí
do normálních hodnot
• výskyt nebo anamnéza tumorů jater (benigních nebo maligních)
• prokázané nebo suspektní malignity dependentní na pohlavních hormonech
• nediagnostikované vaginální krvácení
• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění
Jelikož Endovelle je přípravek obsahující pouze gestagen, lze předpokládat, že zvláštní upozornění a
opatření pro použití gestagenních přípravků jsou rovněž platná pro užívání přípravku Endovelle, ačkoli
ne všechna upozornění a opatření jsou podložena odpovídajícími nálezy z klinických studií
s dienogestem.

Jestliže se vyskytne nebo zhorší některý z níže jmenovaných stavů/rizikových faktorů, musí se před
zahájením nebo pokračováním v léčbě s přípravkem Endovelle provést individuální analýza rizik a
přínosů.

• Závažné děložní krvácení

Děložní krvácení, například u žen majících děložní adenomyózu nebo děložní leiomyomy, může být
při užívání přípravku Endovelle zesíleno. Jestliže je krvácení závažné a přetrvává po delší dobu, může
vést ke vzniku anémie (v některých případech závažné). V případě vzniku anémie je třeba zvážit
přerušení léčby přípravkem Endovelle.

• Změny menstruačního krvácení

Většina pacientek léčených dienogestem zaznamená změny ve svém menstruačním krvácení (viz bod
4.8).

• Oběhové poruchy

Epidemiologické studie naznačily, že může existovat souvislost mezi užíváním gestagenních přípravků
a zvýšeným rizikem infarktu myokardu nebo mozkových tromboembolických příhod. Riziko
kardiovaskulárních a mozkových příhod však spíše souvisí se zvyšujícím se věkem, hypertenzí a
kouřením. U žen s hypertenzí se může riziko cévní mozkové příhody mírně zvýšit užíváním přípravků
obsahujících pouze gestagen.

Ačkoli nejde o statisticky významné údaje, naznačují některé studie, že existuje souvislost mezi mírně
zvýšeným rizikem venózního tromboembolismu (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) a užíváním
přípravků obsahujících pouze gestagen. Obecně známé rizikové faktory venózního tromboembolismu
(VTE) zahrnují pozitivní osobní nebo rodinnou anamnézu (VTE u sourozence nebo rodiče v relativně
mladém věku), věk, obezitu, dlouhodobou imobilizaci, velký chirurgický výkon nebo vážný úraz.
V případě dlouhodobé imobilizace se doporučuje přerušit léčbu přípravkem Endovelle (jedná-li se
o plánovanou operaci alespoň čtyři týdny předem) a užívání znovu zahájit až dva týdny po kompletní
remobilizaci.

Se zvýšeným rizikem tromboembolismu je také třeba počítat v puerperálním období.

Léčbu je třeba okamžitě ukončit, vyskytnou-li se symptomy nebo podezření na arteriální nebo venózní
trombotickou příhodu.

• Tumory

Metaanalýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají perorální kontraceptiva (OC), zejména pak u těch,
které užívají estrogen-gestagenní přípravky. Toto zvýšené riziko postupně klesá během 10 let
po ukončení užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC). Vzhledem k tomu, že karcinom
prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení počtu diagnostikovaných případů u současných a dřívějších
uživatelek COC je malé ve srovnání s celkovým rizikem výskytu karcinomu prsu. Riziko vzniku karcinomu
prsu diagnostikované u uživatelek pouze gestagenních přípravků je pravděpodobně podobné riziku
spojovanému s užíváním COC. U čistě gestagenních přípravků je však důkaz založen na mnohem menší
populaci uživatelek a je tedy méně přesvědčivý než u COC. Tyto studie nepřinášejí důkaz o příčinném
vztahu. Zjištěný trend zvýšení rizika může být způsoben časnější diagnostikou karcinomu uživatelek OC,
biologickými účinky OC či kombinací obou faktorů. Karcinom prsu diagnostikovaný u uživatelek OC
bývá klinicky méně pokročilý než karcinom u žen, které OC nikdy neužívaly.
Ve vzácných případech byly u uživatelek hormonálních látek, například takové, která je obsažena
v přípravku Endovelle, diagnostikovány benigní a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. V ojedinělých
případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Objeví-li se silná bolest
v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající přípravek Endovelle, je
třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

• Osteoporóza

Změny kostní minerální denzity (BMD).
Používání dienogestu u dospívajících (12 až <18 let) po dobu 12 měsíců bylo spojeno s poklesem kostní
minerální denzity (BMD) v bederní páteři (L2 - L4). Průměrná relativní změna BMD ze základní hodnoty
na hodnoty na konci léčby byla -1,2% s rozmezím mezi -6% a 5% (IC 95%: -1,70% a -0,78%, n=103).
Opakované měření po 6 měsících od ukončení léčby ve skupině se sníženou BMD ukázalo tendenci
k uzdravení. Průměrná relativní změna ze základní hodnoty: -2,3% na konci léčby a -0,6% v 6 měsících
po ukončení léčby s rozmezím mezi -9% a 6% (IC 95%: -1,20% a 0,06, n=60).
Ztráta BMD se týká obzvláště období dospívání a časné dospělosti, kritického období nárůstu kostí.
Není známo, zda BMD pokles v této populaci bude redukovat nejvyšší kostní hmotu a zvyšovat riziko
fraktur v pozdějším životě (viz body 4.2 a 5.1).
U pacientek se zvýšeným rizikem osteoporózy se musí před zahájením léčby přípravkem Endovelle
provést pečlivé zhodnocení přínosu a rizika, jelikož hodnoty endogenního estrogenu jsou během léčby
přípravkem Endovelle středně snížené (viz bod 5.1).
Pro zdravé kosti žen každého věku je důležitý přiměřený příjem kalcia a vitamínu D ze stravy nebo jako
doplněk stravy.

• Jiná onemocnění

Pacientky, které mají v anamnéze depresi, musí být pečlivě sledovány a v případě, že se deprese objeví
v závažném stupni, musí být léčba přerušena.

Dienogest krevní tlak u žen s normálním tlakem obvykle neovlivňuje. Jestliže se však během léčby
přípravkem Endovelle vyvine trvalá, klinicky významná hypertenze, doporučuje se užívání přípravku
Endovelle přerušit a léčit hypertenzi.

Rekurence cholestatického ikteru a/nebo svědění souvisejících s cholestázou, které se poprvé objevily
v těhotenství nebo při dřívějším užívání pohlavních steroidů, vyžaduje přerušení léčby přípravkem
Endovelle.

Dienogest může mít mírný vliv na periferní rezistenci na inzulin a na glukózovou toleranci. Diabetičky,
zejména ženy s těhotenským diabetem mellitem v anamnéze, musí být po dobu užívání přípravku
Endovelle pečlivě sledovány.

Občas se může vyskytnout chloasma, zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy se sklony
k chloazmatu se mají během užívání přípravku Endovelle vyhýbat expozici slunečnímu a ultrafialovému
záření.

Těhotenství, která se vyskytnou u uživatelek přípravků obsahujících pouze gestagen užívaných jako
kontracepce, jsou častěji extrauterinní v porovnání s těhotenstvími u uživatelek kombinovaných
perorálních kontraceptiv.
U žen s extrauterinním těhotenstvím nebo s poruchou funkce vejcovodu v anamnéze je proto potřeba
rozhodnutí o užívání přípravku Endovelle učinit až po pečlivém zvážení přínosu oproti možnému riziku.
Během užívání přípravku Endovelle se mohou vyskytnout perzistentní ovariální folikuly (často nazývané
jako funkční ovariální cysty). Většina těchto folikulů je asymptomatická, některé však mohou být
doprovázeny bolestí v pánevní oblasti.

• Laktóza

Jedna tableta přípravku Endovelle obsahuje 60,9 mg monohydrátu laktózy. Pacientky se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a
galaktózy, nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: při současně podávané medikaci mají být zjištěny možné interakce v souhrnu údajů
o přípravku pro jednotlivé přípravky.

• Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Endovelle

Progestogeny, včetně dienogestu, jsou metabolizovány převážně systémem cytochromu P450 3A(CYP3A4) nacházejícího se ve sliznici tenkého střeva a v játrech. Proto mohou induktory nebo inhibitory
CYP3A4 ovlivnit metabolizmus gestagenů.

Zvýšená clearance pohlavních hormonů způsobená indukcí enzymu může snižovat léčivý účinek
přípravku Endovelle a může mít za následek nepříznivé účinky, např. změny v děložním krvácení.

Snížená clearance pohlavních hormonů způsobená inhibicí enzymu může zvyšovat expozici dienogestu,
což může vést k nežádoucím účinkům.

- Látky zvyšující clearance pohlavních hormonů (snížená účinnost enzymovou indukcí), např.:

fenytoin, barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin a pravděpodobně také oxkarbazepin,
topiramát, felbamát, griseofulvin a přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum
perforatum).

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální indukce enzymů je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby takovým lékem může enzymová
indukce přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.

Vliv rifampicinu, induktoru CYP 3A4, byl studován u zdravých žen po menopauze. Současné podávání
rifampicinu a estradiol-valerátu/dienogestu v tabletách vedlo k výraznému poklesu koncentrace
v ustáleném stavu a systémové expozici dienogestu a estradiolu. Systémová expozice dienogestu a
estradiolu v rovnovážném stavu měřena hodnotami AUC0-24 h byla snížena na 83 %, resp. 44 %.

- Látky s různými účinky na clearance pohlavních hormonů:

Při současném podávání společně s pohlavními hormony, mnoho kombinací inhibitorů proteázy HIV a
nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s inhibitory HCV, může zvyšovat
nebo snižovat plazmatickou koncentraci gestagenů. Účinek těchto změn může být v některých
případech klinicky významný.

- Látky snižující clearance pohlavních hormonů (enzymové inhibitory)

Dienogest je substrátem cytochromu P450 (CYP) 3A4.
Klinická relevance potenciálních interakcí s inhibitory enzymů zůstává neznámá.

Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit plazmatickou koncentraci dienogestu.
Současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem mělo za následek 2,9krát zvýšenou
AUC0-24h pro dienogest v rovnovážném stavu. Současné podávání se středně silným inhibitorem CYP3Aerythromycinem zvýšilo AUC0-24h pro dienogest v rovnovážném stavu 1,6krát.

• Vliv dienogestu v dávce 2mg na jiné léčivé přípravky

Na základě výsledků studií inhibice in vitro lze konstatovat, že klinicky významná interakce dienogestu
s enzymy cytochromu P450 zprostředkovávajícími metabolizmus jiných léčivých přípravků je
nepravděpodobná.

• Interakce s jídlem

Jídlo se standardním obsahem tuků neovlivňuje biologickou dostupnost dienogestu.

• Laboratorní testy

Užívání gestagenů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických
parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin proteinů
(nosičů), např. transkortinu (corticosteroid binding globulin, CBG) a lipidových/lipoproteinových frakcí,
parametrů sacharidového metabolismu, koagulace a fibrinolýzy. Změny obvykle zůstávají v rozmezí
normálních laboratorních hodnot.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání dienogestu těhotným ženám jsou omezené.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Přípravek Endovelle nesmí být podáván těhotným ženám, jelikož během těhotenství není nutno léčit
endometriózu.

Kojení

Léčba přípravkem Endovelle se během kojení nedoporučuje.

Není známo, zda se dienogest vylučuje do mateřského mléka. Údaje u zvířat prokázaly, že se dienogest
vylučuje do mléka u potkanů.

Na základě analýzy přínosu kojení pro dítě a přínosu terapie pro ženu, je třeba učinit rozhodnutí, zda
přerušit kojení nebo upustit od léčby přípravkem Endovelle.

Fertilita

Z dostupných údajů je zřejmé, že ovulace je během léčby přípravkem Endovelle u většiny pacientek
potlačena. Přípravek Endovelle však není kontraceptivum.

Jestliže je antikoncepce vyžadována, musí se zvolit některá z nehormonálních metod (viz bod 4.2).
Jak ukazují dostupné údaje, menstruační cyklus se navrátí k normálu během 2 měsíců po ukončení
léčby přípravkem Endovelle.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly pozorovány žádné účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje u žen užívajících přípravky
obsahující dienogest.

4.8 Nežádoucí účinky

Výčet nežádoucích účinků je založen na klasifikaci orgánových systémů (MedDRA).
Pro popis určité reakce a jejích synonym a příbuzných stavů je vybrán nejvhodnější termín MedDRA.

Výskyt nežádoucích účinků je častější během prvních měsíců po zahájení léčby přípravkem Endovelle a
klesá s pokračující léčbou. Může dojít ke změnám děložního krvácení, jako jsou špinění, nepravidelné
krvácení nebo amenorea. U uživatelek tablet s dienogestem v dávce 2 mg byly hlášeny následující
nežádoucí účinky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při léčbě dienogestem jsou bolest hlavy (9,0 %), diskomfort
v oblasti prsů (5,4 %), depresivní nálada (5,1 %) a akné (5,1 %).

Většina pacientek léčených dienogestem v dávce 2 mg dále zaznamenala změny v menstruačním
krvácení. Změny menstruačního krvácení byly systematicky vyhodnocovány na základě deníků
pacientek a byly analyzovány pomocí metody WHO referenční periody 90 dnů. Během prvních 90 dnů
léčby dienogestem v dávce 2 mg byly pozorovány následující změny v krvácení (n=290; 100 %):
amenorea (1,7 %), málo časté krvácení (27,2 %), časté krvácení (13,4 %), nepravidelné krvácení (35,%), prodloužené krvácení (38,3 %), normální krvácení, tj. žádná z předcházejících kategorií (19,7 %).
Během čtvrté referenční periody byly pozorovány následující změny v krvácení (n=149; 100 %):
amenorea (28,2 %), málo časté krvácení (24,2 %), časté krvácení (2,7 %), nepravidelné krvácení (21,%), prodloužené krvácení (4,0 %), normální krvácení, tj. žádná z předcházejících kategorií (22,8 %).
Změny v menstruačním krvácení byly pacientkami pouze příležitostně hlášeny jako nežádoucí účinky
(viz tabulka nežádoucích účinků).

Následující tabulka uvádí souhrnně nežádoucí účinky zaznamenané během užívání dienogestu 2 mg
podle tříd orgánových systémů dle MedDRA (MedDRA SOC). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající frekvence. Frekvence jsou definovány jako časté (≥1/100 až <1/10) a
méně časté (≥1/1000 až <1/100). Tyto frekvence vycházejí ze sdružených údajů ze čtyř klinických studií
zahrnujících 332 pacientek (100 %).

Tabulka 1: Přehled nežádoucích účinků, klinické studie fáze III, N=Třídy orgánových systémů
(MedDRA)
Časté Méně časté
Poruchy krve a
lymfatického systému
anémie
Poruchy metabolismu a
výživy
zvýšení tělesné hmotnosti snížení tělesné hmotnosti
zvýšená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy depresivní nálada
poruchy spánku
nervozita
ztráta libida
změna nálady
úzkost
deprese
výkyvy nálad
Poruchy nervového systému bolest hlavy
migréna
nestabilita autonomního
nervového systému
poruchy pozornosti
Poruchy oka suché oči
Poruchy ucha a labyrintu tinitus
Srdeční poruchy nespecifické poruchy
oběhového systému
palpitace
Cévní poruchy hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
dyspnoe
Gastrointestinální poruchy nauzea
bolest břicha
flatulence
distenze břicha
zvracení
průjem
zácpa
diskomfort v oblasti břicha
zánět GIT
gingivitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
akné
alopecie
suchá kůže
hyperhidróza
pruritus
hirsutismus
lámání nehtů
lupy
dermatitida
abnormální růst ochlupení
fotosenzitivní reakce
poruchy pigmentace
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
bolest v zádech bolest kostí
svalový spasmus
bolest končetin
pocit tíhy končetin
Poruchy ledvin a močových
cest
infekce močových cest
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
diskomfort v oblasti prsů
ovariální cysty
návaly horka
uterinní / vaginální krvácení,
včetně špinění
vaginální kandidóza
suchost vulvy a vaginy
genitální výtok
bolest v pánevní oblasti
atrofická vulvovaginitida
rezistence v prsu
fibrocystóza prsu
indurace v prsu
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
astenické stavy
iritabilita
edém

Pokles minerální denzity kostí (BMD)
V nekontrolované klinické studii se 111 dospívajícími dívkami (12 až <18 let), které byly léčeny
dienogestem, bylo u 103 z nich provedeno měření minerální kostní denzity. Přibližně u 72% těchto
účastnic studie se po 12měsíčním užívání objevil pokles BMD bederní páteře (L2 –L4) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování
Studie akutní toxicity prováděné s dienogestem nenaznačují žádné riziko akutních nežádoucích účinků
v případě neúmyslného příjmu vícenásobné denní terapeutické dávky. Neexistují specifické antidotum.
Denní příjem 20-30 mg dienogestu (10 až 15krát vyšší dávka než je obsažena v přípravku Endovelle) po
dobu 24 týdnů užívání byl velmi dobře snášen.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestiny; ATC kód: G03DBDienogest je derivát nortestosteronu, který nemá androgenní, ale spíše antiandrogenní aktivitu, která
je asi třetinová ve srovnání s antiandrogenní aktivitou cyproteronacetátu. Dienogest se váže
na progesteronové receptory v lidské děloze pouze s 10% afinitou progesteronu. Navzdory jeho nízké
afinitě k progesteronovému receptoru, má dienogest silný gestagenní účinek in vivo. Dienogest nemá
in vivo žádné signifikantní androgenní, mineralokortikoidní nebo glukokortikoidní účinky.
Dienogest působí na endometriózu snížením endogenní produkce estradiolu, a tím potlačuje trofický
účinek estradiolu jak v eutopickém, tak ektopickém endometriu. Pokud se užívá nepřetržitě, vede
dienogest k hypoestrogennímu, hypergestagennímu endokrinnímu prostředí, které způsobuje
počáteční decidualizaci endometriální tkáně, poté atrofii endometriotických lézí.

Údaje o účinnosti:

Superiorita dienogestu oproti placebu byla prokázána v 3měsíční studii zahrnující 198 pacientek
s endometriózou. Bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou byly hodnoceny pomocí vizuální
analogové stupnice (0-100 mm). Po 3 měsících léčby dienogestem byl oproti placebu prokázán
statisticky významný rozdíl (Δ = 12,3 mm; 95% CI: 6,4-18,1; p<0,0001) a klinicky významné snížení
bolesti v porovnání s počáteční hodnotou (průměrné snížení = 27,4 mm ± 22,9).

Po 3 měsících léčby bylo dosaženo snížení bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou o 50 %
nebo více bez relevantního zvýšení současně podávané analgetické medikace u 37,3 % pacientek
užívajících dienogest v dávce 2mg (placebo: 19,8 %); snížení bolesti v oblasti pánve spojované
s endometriózou o 75 % nebo více bez relevantního zvýšení současně podávané analgetické medikace
u 18,6 % pacientek užívajících dienogest v dávce 2 mg (placebo: 7,3 %).

Otevřená prodloužená studie k této placebem kontrolované studii předpokládá pokračující zlepšení
bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou po dobu léčby v trvání až 15 měsíců.

Výsledky kontrolované placebem byly podpořeny výsledky, které byly získány v 6měsíční aktivně
kontrolované studii oproti GnRH agonistům, která zahrnovala 252 pacientek s endometriózou.
Tři studie zahrnující celkem 252 pacientek užívajících denní dávku 2 mg dienogestu prokázaly
podstatné snížení endometriotických lézí po 6 měsících léčby.
V malé studii (n=8 na jednu skupinu s různou dávkou) bylo prokázáno, že denní dávka 1 mg dienogestu
indukuje anovulační stav po 1 měsíci léčby. Pro dienogest v dávce 2 mg nebyla ve větších studiích
hodnocena antikoncepční účinnost.

Údaje o bezpečnosti:

Hladiny endogenního estrogenu jsou středně potlačeny během léčby dienogestem v dávce 2 mg.

V současnosti nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o hodnotách kostní minerální denzity (BMD) a
nebezpečí fraktur u pacientek užívajících dienogest v dávce 2 mg. Hodnota BMD byla hodnocena u dospělých pacientek před a po 6 měsících léčby dienogestem v dávce 2 mg a nebylo zjištěno snížení
průměrné hodnoty BMD. U 29 pacientek léčených leuprorelin-acetátem (LA) byla zaznamenána
průměrná redukce o 4,04% ± 4,84 za stejné období (Δ mezi skupinami = 4,29%; 95% CI: 1,93 - 6,66;
p<0,0003).

Během léčby dienogestem v dávce 2 mg po dobu 15 měsíců (n=168) nebyly pozorovány žádné
signifikantní změny v průměrných hodnotách standardních laboratorních parametrů (včetně
hematologického a biochemického vyšetření krve, vyšetření hladin jaterních enzymů, lipidů a HbA1C).

Bezpečnost u dospívajících pacientek
Bezpečnost dienogestu s ohledem na BMD byla hodnocena v nekontrolované klinické studii trvající měsíců u 111 dospívajících pacientek (12 až <18 let) s klinickým podezřením nebo s potvrzeným
onemocněním endometriózou. Průměrná relativní změna BMD bederní páteře (L2 – L4) ze základní
hodnoty u 103 pacientek s provedeným měřením BMD byla -1,2%. U pacientek se snížením BMD bylo
provedeno následné měření po 6 měsících od ukončení léčby a ukázalo nárůst BMD na -0,6%.

Dlouhodobá bezpečnost
Byla provedena dlouhodobá observační poregistrační studie bezpečnosti s aktivním sledováním s cílem
zjistit četnost prvního výskytu nebo zhoršení klinicky relevantní deprese a výskytu anemie. Do studie
bylo zařazeno celkem 27 840 žen s nově předepsanou hormonální léčbou endometriózy, které byly
sledovány až 7 let.

Celkem 3 023 žen začalo s předepsaným dienogestem 2 mg a 3 371 pacientek začalo s jinými
schválenými léky na endometriózu. Celkový upravený poměr rizika pro nové výskyty anémie při
srovnání pacientek s dienogestem a pacientek na jiných schválených lécích na endometriózu byl 1,(95% CI: 0,4 – 2,6). Upravený poměr rizika pro ohrožení depresí při srovnání dienogestu s dalšími
schválenými léky na endometriózu byl 1,8 (95% CI: 0,3 – 9,4). Nemůže být vyloučeno mírně zvýšené
riziko deprese u uživatelek dienogestu ve srovnání s jinými schválenými léky na endometriózu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Absorpce

Po perorálním podání se dienogest rychle a téměř úplně vstřebává. Maximální sérové koncentrace
47 ng/ml je dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je asi
91%. Farmakokinetika dienogestu je dávkově proporcionální v rozsahu dávky 1-8 mg.

• Distribuce

Dienogest se váže na sérový albumin a neváže se na globulin, který váže pohlavní hormony (SHBG)
nebo globulin, který váže kortikoid (CBG). Deset procent dienogestu v oběhu je přítomno ve volné
formě, přibližně 90 % je nespecificky vázáno na albumin.

Zdánlivý distribuční objem (Vd/F) dienogestu je 40 l.

• Biotransformace

Dienogest se kompletně metabolizuje známými cestami metabolismu steroidů, s tvorbou většinou
endokrinologicky neaktivních metabolitů. Na základě in vitro a in vivo studií je CYP3A4 hlavní enzym
zapojený do metabolismu dienogestu. Metabolity se vylučují velmi rychle tak, že v plazmě je
nezměněný dienogest dominující frakcí.

Metabolická clearance ze séra Cl/F je 64 ml/min.

• Eliminace

Sérové hladiny dienogestu se snižují ve dvou fázích. Konečná dispoziční fáze je charakterizována
poločasem přibližně 9-10 hodin. Dienogest se vylučuje ve formě metabolitů, které jsou vylučovány
močí a stolici v poměru 3:1 po perorálním podání 0,1 mg/kg. Poločas exkrece metabolitů močí je asi hodin. Po perorálním podání je 86 % dávky eliminováno během 6 dní, větší část z tohoto množství
během 24 hodin, většinou močí.

• Podmínky ustáleného stavu

Farmakokinetika dienogestu není ovlivněna hladinami SHBG. Po denní dávce přípravku se sérové
hladiny zvýší asi 1,24krát, ustáleného stavu se dosáhne po 4 dnech léčby. Farmakokinetiku dienogestu
po opakovaném užívání dienogestu lze vypočítat z farmakokinetiky jednorázové dávky.

• Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientek

U pacientek s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika dienogestu hodnocena.
U pacientek s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika dienogestu hodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání,
genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity, neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Má však být stále pamatováno na to, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst
určitých hormon-dependentních tkání a tumorů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát
Kukuřičný škrob
Povidon

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte blistr v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny v blistru z hliníkové protlačovací fólie a PVC-PVDC.

Velikosti balení:
x 28 tablet (kalendářní balení)
x 28 tablet (kalendářní balení)
x 28 tablet (kalendářní balení)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Exeltis Czech s.r.o.
Želetavská 140 00 Praha 4 - Michle
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

56/587/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 9.