Ecansya

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BCKapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný
prekurzor cytotoxické látky 5-fluoruracilu enzymatických kroků fosforyláza nenádorových. Vhumánních modelech nádorových onemocnění sxenograftyvykazoval kapecitabin
vkombinaci sdocetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k „up regulaci“thymidin
fosforylázy způsobené docetaxelem.
Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU vanabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na
kyselinu thymidinovou ainterferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny 5-FU vede taktéž kinhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem ktomu, že DNA a RNA jsou
nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit thymidinu vyvolává nevyvážený
růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují
a které rychleji metabolizují 5-FU.
Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom
Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů
skarcinomem tlustého střeva III. stadia vadjuvantní léčbě u pacientů skarcinomem tlustého střeva bylo 1987 pacientů randomizovánodo skupiny léčené kapecitabinemdobu dvou týdnů snáslednou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklechpo dobu 24 týdnůnebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem intravenózněsnásledným intravenóznímbolusem 5-FU vdávce 425mg/m21. až 5. den léčby,
každých 28 dnípo dobu 24týdnůrizik 0,92; 95% interval spolehlivosti 0,80-1,06vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinema 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek
onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 p=0,068pacientů byl vdobě analýzy 6,9 roku.
V předem plánované multivariační Cox analýze byla prokázána superiorita kapecitabinuvesrovnání s
bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté
do modelu: věk, doba odoperace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav
lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabinsuperiornívesrovnání sFU/LV při hodnocení přežití bez nemoci p=0,02120,705 -0,971; p=0,0203Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data zmulticentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných skarcinomem
tlustého střeva stádia III studii bylo 944 nemocných randomizováno k24 týdnůmtrvající léčbě kapecitabinemvtřítýdenních
cyklech soxaliplatinou 942 nemocných bylo randomizováno kléčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby
přežití bez nemoci vcelé populaci nemocných kombinaci5-FU/leukovorin Četnost tříletého přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru, přežití bez relapsu, tyto
výsledky podporují při poměru rizik 0,78 XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového
přežití spoměrem rizik 0,87 redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro FU/leukovorin.Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití
a 57 měsíců pro přežití bez nemoci. Četnost ukončení léčbyzdůvodu nežádoucích účinků byla vyšší
vrameni XELOX vkombinované terapii Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III
sidentickým designem kléčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. Vtěchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno
kléčbě kapecitabinem přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklechbolusem 5-FU vdávce 425mg/m21. až 5.den léčby, každých 28 dníodpovědi vcelé randomizované populaci 16,7% oproti 144 dnům Mayopři kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.
Kombinovaná léčba vprvní linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data zmulticentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze IIIpoužití kapecitabinu vkombinaci soxaliplatinou nebo vkombinaci soxaliplatinou a bevacizumabem
vprvní linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části:
iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých
léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. Vnásledující části s2xfaktoriálním uspořádánímbylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících
léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus
bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny vtabulceTabulka 6Léčebné režimy ve studii NO16966 LékÚvodní dávkaRežim
FOLFOX-nebo
FOLFOX-4 +
bevacizumab
Oxaliplatina85mg/m2intravenózně
hod.
Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny
Leukovorin den 1 a 2, každé týdny
5-fluoruracil intravenózní
bolus/infuze, vždy v den 1 a 2,
každé 2 týdny
Leukovorin200mg/mintravenózně 2 hod.
5-fluoruracil400mg/m2intravenózní
bolus, následně
600mg/ m2intravenózně22 hod.
Placebo nebo
bevacizumab
5mg/kg intravenózně
30-90 min.
Den 1, před FOLFOX-4, každé týdny
XELOX
nebo
XELOX+
bevacizumab
Oxaliplatina130mg/mintravenózně 2 hod.
Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny
Kapecitabin perorálně dvakrát
denně po dobu 2 týdnů Kapecitabin1000mg/m2perorálně
dvakrát denně
Placebo nebo
bevacizumab
7,5mg/kg intravenózně
30-90 min.
Den 1, před XELOX, každé týdny
5-fluoruracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu
Při porovnání režimů skombinací XELOX proti režimům skombinací FOLFOX-4 byla u populace
nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby
přežití bez známek progrese jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou explorativní
analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve
srovnání srežimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese 1,01; 97,5 % interval spolehlivosti 0,84 -1,22analýzy všech zařazených nemocných rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce sledování.
Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové výsledkyanalýzy doby přežití do progrese
acelkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem
spolehlivosti 1,07 -1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování
hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto
výsledků nebylo nalezeno.
Tabulka7Klíčové výsledky účinnosti v analýze noninferiority ve studii NO16966PRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
FOLFOX-
4/FOLFOX-
ITT**: N=4+P/
FOLFOX-
4+BV
N=937;
ITT**:
N=PopulaceStřední doba do příhody Poměr rizik
interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
1,05 1,1,04 1,Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
0,97 1,0,96 1,DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
PopulaceStřední doba do příhody Poměr rizik
interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
1,02 1,1,01 1,Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
1,00 1,0,99 1,*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria záměremV randomizované, kontrolované studii fáze III vúvodní dávce 1000mg/m2po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii
léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo
randomizováno buď k léčbě sekvenční sestávala z první linie léčby kapecitabinem léčby irinotekanem zprvní linie léčby kapecitabinem sirinotekanem denně po dobu 14 dnůvintervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla vpopulaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese
při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie vprůběhu první linie léčby sXELIRI
U pacientů smetastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání
XELIRI s5-fluoruracil + irinotekan zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m2dvakrát denně vednech 1 až 14 v3týdenním cyklu vkombinaci
sirinotekanem 250 mg/m2vden 1. Vnejvětší studii kotevřené léčbě FOLFIRI abyli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl
7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL uXELIRI toxicita vporovnání sFOLFIRI Vestudii EORTC byli pacienti randomizováni buď kotevřené léčbě FOLFIRI PFS a doba celkového přežití 9,6měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíceupacientů sXELIRI režimy Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.
Montagnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastazujícího
karcinomu tlustého střeva a konečníku.S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese
onemocnění toleranci použitých režimů XELIRI.
Údaje z randomizované klinické studie bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými
režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab n=167kapecitabin 1000 mg/m2dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2v den
1. Medián PFS

celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha
než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek
a přerušení léčby.
Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II kapecitabinu v úvodní dávce 800mg/m2po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci
sirinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého
střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno kmodifikované léčbě XELIRI skapecitabinem
90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdnystudie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány vtabulce níže.
Tabulka 8Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK
XELOX +
bevacizumab
Modifikovaná
léčba
XELIRI+
bevacizumab
Poměr rizik
95%
interval
spolehlivosti
N=127p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT
95%
interval
spolehlivosti
76 %
69 –84 %
84 %
77 –90 %-
Medián přežití bez progrese
ITT
95%
interval
spolehlivosti
10,4 měsíce
9,0 –12,12,1 měsíce
10,8 –13,0,0,82 –1,p=0,Medián celkového přežití
ITT
95%
interval
spolehlivosti
24,4 měsíce
19,3 –30,25,5 měsíce
21,0 –31,0,0,68 –1,p=0,Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data zmulticentrické randomizované kontrolované studie fáze III kapecitabinuvkombinaci soxaliplatinou ve druhé linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého
střeva a konečníku. Vtéto studii bylo 627 nemocných smetastazujícím kolorektálním karcinomem,
kteří byli vprvní linii léčeni irinotekanem vkombinaci sfluoropyrimidinovým režimem,
randomizováno kléčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX
aFOLFOX-4 vpopulaci intent-to-treat ani vpopulaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-při hodnocení doby přežití bez progrese přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 vpopulaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9jsou uvedena rovněž data
z analýz po dalších 6 měsících sledování.
Tabulka9Klíčové výsledky účinnosti v analýze noninferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX
ITT**: N=FOLFOX-ITT**:
N=PopulaceStřední doba do příhody Poměr rizik
Parametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,03 PPP
ITT
1,07 PopulaceStřední doba do příhody Poměr rizik
Parametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,04 PPP
ITT
1,05 Pokročilý karcinom žaludku
Údaje zmulticentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III spokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinujako léčby první linie upokročilého
karcinomu žaludku. Vtéto klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinemacisplatinou randomizováno do skupiny léčené 5-FU týdnyZhlediska doby přežití bez známek progrese byla vanalýze per protokol prokázána non-inferiorita
léčby kapecitabinemvkombinaci scisplatinou proti léčbě 5-FU vkombinaci scisplatinou rizik 0,81; 95% interval spolehlivosti 0,63 -1,04Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým
karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinujako léčbyprvní linie u pokročilého
karcinomu žaludku randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:
-ECF: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnykontinuální infuze využívající centrální žilní přístup-ECX: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnydenně kontinuálně-EOF: epirubicin formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup-EOX: epirubicin denně kontinuálněPrimární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritucelkového přežití
vléčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU 95% interval spolehlivosti: 0,8 -0,99scisplatinou činila 10,9 měsíce pro režimy skapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s5-FU. Střední doba
celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy scisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy soxaliplatinou.
Kapecitabinbyl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie kapecitabinemnaznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
účinný.
Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií M17032gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy
skapecitabinema 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila
703dní 683dní celkové přežití měl hodnotu 0,94 režimy s kapecitabinemjsou noninferiornírežimům s 5-FU.
Karcinom prsu
Kombinovaná terapie skapecitabinema docetaxelem vléčbě lokálně pokročilého nebo
metastazujícího karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití
kapecitabinu vkombinaci sdocetaxelem vléčbě pacientů slokálně pokročilým nebo metastazujícím
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. Vtéto studii bylo
kléčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů snásledující týdenní přestávkou a docetaxel 75mg/m2ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu
každé 3 týdnyvětvi skombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem 442dní odpovědi vcelé randomizované populaci docetaxelvětvi skombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem onemocnění byl 186 dní Monoterapie kapecitabinemu pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany
aantracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
Údaje zedvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují použití kapecitabinu vmonoterapii
kléčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. Vtěchto studiích bylo celkem
236pacientů léčených kapecitabinem přestávkoua 25% 384 a 373 dní.
Všechny indikace
Metaanalýza 14 klinických hodnocení sdaty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
vmonoterapii nebo kapecitabinem vkombinaci srůznými režimy chemoterapie vmnohých indikacích
kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání
spacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů
rizik 0,61 Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
sreferenčním přípravkemobsahujícímkapecitabin u všech podskupin pediatrické populace u
adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsupoužití u dětí viz bod 4.2