Dutasterid/tamsulosin xantis

Byla prokázána bioekvivalence mezi dutasteridem/tamsulosinem a společným podáváním
samostatných tobolek dutasteridu a tamsulosinu.

Studie bioekvivalence jednotlivé dávky byla provedena nalačno i po jídle. Bylo pozorováno
30% snížení Cmax tamsulosinové komponenty dutasteridu/tamsulosinu při užití po jídle
oproti užití nalačno. Na AUC tamsulosinu nemělo jídlo žádný vliv.


Absorpce

Dutasterid
Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu je doba dosažení maximálních
sérových koncentrací dutasteridu 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně
60 %. Biologická dostupnost dutasteridu není ovlivňována potravou.

Tamsulosin
Tamsulosin se vstřebává ze střev a je téměř úplně biologicky dostupný. Rychlost i rozsah
absorpce tamsulosinu jsou sníženy, pokud je tamsulosin podán v průběhu 30 minut po jídle.
Stejnoměrné absorpce lze dosáhnout tím, že pacient vždy užívá dutasterid/tamsulosin po
stejném jídle daného dne. Plazmatická expozici tamsulosinu je úměrná dávce.

Vrcholová plazmatická koncentrace je dosažena přibližně 6 hodin po jedné dávce tamsulosinu
podaného po jídle. Ustáleného stavu se dosáhne pátého dne po opakovaném podání a Cmax u
pacientů je přibližně o dvě třetiny vyšší než po jednotlivé dávce. Přestože toto bylo
pozorováno u starších pacientů, stejné zjištění se očekává také u mladších pacientů.

Distribuce

Dutasterid
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je těsně vázán na plazmatické proteiny
(> 99,5 %). Při denním dávkování koncentrace dutasteridu v séru dosáhne 65% koncentrace
v ustáleném stavu po 1 měsíci a přibližně 90% koncentrace po 3 měsících.
Sérové koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a jsou dosaženy po měsících při dávkování 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí
průměrně 11,5 %.

Tamsulosin
U mužů se tamsulosin asi z 99 % váže na plazmatické proteiny. Distribuční objem je malý
(přibližně 0,2 l/kg).

Biotransformace

Dutasterid
Dutasterid je rychle metabolizován in vivo. In vitro je dutasterid metabolizován izoenzymy
3A4 a 3A5 cytochromu P450 na tři monohydroxylované metabolity a jeden dihydroxylovaný
metabolit.

Po perorálním podávání dávky dutasteridu 0,5 mg/den až do ustáleného stavu je 1,0 až 15,% (střední hodnota 5,4 %) podávané dávky vyloučeno stolicí v nezměněné formě. Zbytek je
vyloučen stolicí v podobě 4 hlavních metabolitů složených z 39 %, 21 %, 7 % a 7 % materiálu
pocházejícího z dutasteridu a 6 vedlejších metabolitů (na každý z nich připadá méně než %). Pouze stopové množství dutasteridu v nezměněné formě (méně než 0,1 % dávky) je
zjištěno v lidské moči.

Tamsulosin
U člověka neprobíhá enantiomerní biokonverze tamsulosin-hydrochloridu [R(–) izomeru]
na S(+) izomer. Tamsulosin-hydrochlorid je významně metabolizován enzymy cytochromu
P450 v játrech a méně než 10 % dávky se vyloučí v nezměněné podobě močí.

Farmakokinetický profil metabolitů u člověka však nebyl stanoven. Výsledky in vitro
naznačují, že CYP3A4 a CYP2D6 se podílí na metabolismu tamsulosinu, stejně jako z malé
části i některé další izoenzymy CYP. Inhibice enzymů metabolizujících léčiva v játrech
může vést ke zvýšené expozici tamsulosinu (viz body 4.4 a 4.5). Metabolity tamsulosin-
hydrochloridu prochází rychlou konjugací na glukuronid nebo sulfát před svým vyloučením
ledvinami.

Eliminace

Dutasterid
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat jako dvě
paralelní eliminační cesty, jedna je při klinicky odpovídajících koncentracích saturabilní a
jedna nesaturabilní. Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) se dutasterid
rychle vylučuje jak eliminační cestou, která závisí na koncentrací, tak cestou nezávislou na
koncentraci. Jednorázové dávky 5 mg nebo menší prokázaly rychlou clearance a krátký
poločas 3 až 9 dnů.

Při terapeutických koncentracích po opakované dávce 0,5 mg/den převládá pomalejší,
lineární eliminační cesta, a eliminační poločas je přibližně 3-5 týdnů.

Tamsulosin
Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují převážně močí, přičemž přibližně 9 % dávky je
přítomno v podobě nezměněné léčivé látky.

Po intravenózním nebo perorálním podání přípravku s okamžitým uvolňováním je eliminační
poločas tamsulosinu v plazmě v rozmezí 5 až 7 hodin. Vzhledem k farmakokineticky řízené
rychlosti absorpce tobolek tamsulosinu s modifikovaným uvolňováním je zjevný eliminační
poločas tamsulosinu po jídle přibližně 10 hodin a v rovnovážném stavu přibližně 13 hodin.

Starší pacienti

Dutasterid
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku až 87 let po podání jednorázové dávky 5 mg dutasteridu. Na expozici dutasteridu nebyl
pozorován žádný významný vliv věku, ale poločas eliminace byl kratší u mužů do 50 let věku.
Při porovnání skupin 50-69 let a více než 70 let nebyl patrný statistický rozdíl v eliminačním
poločasu.

Tamsulosin
Zkřížená studie porovnávající celkovou expozici (AUC) a poločas tamsulosin-hydrochloridu
ukazuje, že farmakokinetická dispozice tamsulosin-hydrochloridu může být u starších mužů
v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky mírně prodloužená. Vlastní clearance je
nezávislá na vazbě tamsulosin-hydrochloridu na AAG, ale snižuje se s věkem a vede k až o
40 % vyšší expozici (AUC) u subjektů ve věku 55 až 75 let ve srovnání se subjekty ve věku
20 až 32 let.

Porucha funkce ledvin

Dutasterid

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl zkoumán. Nicméně méně
než 0,1 % dávky 0,5 mg dutasteridu v ustáleném stavu se vyloučí v nezměněné podobě močí,
takže se neočekává klinicky významné zvýšení plazmatických koncentrací dutasteridu u
pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla srovnávána u 6 subjektů s lehkou až středně
těžkou (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73m2) nebo středně těžkou až těžkou (10 ≤ CLcr < ml/min/1,73m2) poruchou funkce ledvin a u 6 normálních subjektů (CLcr > ml/min/1,73m2). Zatímco byla pozorována změna celkové plazmatické koncentrace
tamsulosin-hydrochloridu v důsledku změny vazby na AAG, koncentrace nevázaného
(aktivního) tamsulosin-hydrochloridu stejně jako skutečná clearance byly relativně
konstantní. U pacientů s poruchou funkce ledvin proto není nutná změna dávkování tobolek
tamsulosin-hydrochloridu. Nicméně pacienti v konečné fázi renálního selhání (CLcr < ml/min/1,73m2) nebyli zkoumáni.

Porucha funkce jater

Dutasterid
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl zkoumán (viz bod 4.3).
Protože je dutasterid eliminován především biotransformací, očekává se, že plazmatické
hodnoty dutasteridu budou u těchto pacientů zvýšené a eliminační poločas dutasteridu bude
prodloužený (viz bod 4.2 a bod 4.4).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 8 subjektů se středně těžkou
dysfunkcí jater (Child-Pughova klasifikace stupeň A a B) a 8 normálních subjektů. Zatímco
byla pozorována změna celkové plazmatické koncentrace tamsulosin-hydrochloridu v
důsledku změny vazby na AAG, koncentrace nevázaného (aktivního) tamsulosin-
hydrochloridu se výrazně nemění, dochází pouze k mírné změně (32 %) vlastní clearance
nevázaného tamsulosin-hydrochloridu. U pacientů se středně těžkou dysfunkcí jater proto
není nutná změna dávkování tamsulosin-hydrochloridu. Tamsulosin-hydrochlorid nebyl
zkoumán u pacientů s těžkou dysfunkcí jater.