Dutasterid aristo

Farmakoterapeutická skupina: urologika, inhibitory testosteron-5-alfa-reduktázy, ATC kód: G04C B02.

Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) tím, že inhibuje izoenzymy 5-alfa-
reduktázy typu 1 i typu 2, jež jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na DHT.

Dutasterid Aristo v monoterapii
Účinek na DHT/testosteron
Účinek denních dávek dutasteridu spočívající ve snížení hladiny DHT je závislý na velikosti dávky a je
pozorován za 1 (85% pokles) až 2 (90% pokles) týdny.

U pacientů s BHP léčených dutasteridem v dávce 0,5 mg denně činil medián snížení sérového DHT po
roce 94 %, po 2 letech 93 %, zatímco medián zvýšení sérového testosteronu po 1 roce i po 2 letech
byl 19 %.

Účinek na objem prostaty
Významná redukce objemu prostaty byla pozorována již za jeden měsíc po zahájení terapie a redukce
pokračovala až do 24. měsíce (p < 0,001). Po 12 měsících vedl dutasterid k průměrné redukci celkového
objemu prostaty o 23,6 % (z výchozí hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml), oproti průměrné 0,5% redukci
v placebové skupině (z 54,0 ml na 53,7 ml). Již za jeden měsíc se vyskytla také významná (p < 0,001)
redukce objemu přechodové zóny prostaty, která rovněž pokračovala až do 24. měsíce. Po 12 měsících
vedl dutasterid k průměrné redukci objemu přechodové zóny prostaty o 17,8 % (z výchozí hodnoty
26,8 ml na 21,4 ml), oproti průměrnému zvětšení objemu přechodové zóny prostaty o 7,9 %
v placebové skupině (z 26,8 ml na 27,5 ml). Redukce objemu prostaty pozorovaná během prvních dvou
let dvojitě zaslepené fáze léčby se udržela během dalších 2 let v otevřené rozšířené fázi studií. Redukce
velikosti prostaty vede ke zlepšení příznaků a ke snížení rizika akutní retence moči (ARM) a
chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve třech dvouletých, primární účinnost hodnotících, multicentrických, multinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl hodnocen dutasterid v dávce 0,5 mg/den nebo
placebo u 4325 jedinců (mužů) se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty
≥ 30 ml a hodnotou PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml. Studie poté pokračovaly otevřeným rozšířením do let a všichni pacienti, kteří ve studii zůstali, dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. Do 4 let zůstalo
ve studii 37 % pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů původně
randomizovaných do skupiny léčené dutasteridem. Většina (71 %) z 2340 jedinců v otevřené rozšířené
fázi studie dokončila další 2 roky otevřené fáze léčby.

Nejdůležitějšími parametry klinické účinnosti byly index příznaků podle Americké urologické asociace
(American Urological Association Symptom Index, AUA-SI), maximální proud moči (Qmax) a incidence
akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre 35.
Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla ve
skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající
dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly
statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby
se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.

Qmax (maximální proud moči)
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou
≥ 15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se proud v placebové skupině zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s,
zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi skupinami byl statisticky významný
od 1. do 24. měsíce. Zvýšení rychlosti maximálního proudu moči pozorované během prvních 2 let
dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.

Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 %, ve skupině s dutasteridem 1,8 %
(57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů musí být léčeno po
dobu 2 let (95% interval spolehlivosti 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině
4,1 %, ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a
znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu 2 let (95% interval spolehlivosti 33-109), aby se
předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení formálně
studován, inhibitory 5-alfa-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů
u subjektů s mužskou androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoleté léčby dutasteridem byly v porovnání
s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány hladin
TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny volného
thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při
podávání placeba, a proto změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických
studií nebyly zjištěny jakékoli známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci
štítné žlázy.

Neoplazie prsu
Ve dvouletých klinických studiích skýtajících 3374 pacientoroků expozice dutasteridu, a v době
registrace dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období, byly ohlášeny 2 případy
karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo. V 4letých
klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17489 pacientoroků expozice dutasteridu a pacientoroků expozice kombinaci dutasteridu a tamsulosinu, nebyl hlášen žádný případ karcinomu
prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů karcinomu
prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = 398 případů karcinomu
prsu, a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při užívání
inhibitorů 5-alfa-reduktázy (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost
u karcinomu prsu u mužů (relativní riziko u ≥1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání
s <1 rokem užívání: 0,70: 95% CI 0,34; 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu
prsu v souvislosti s užíváním inhibitorů 5-alfa-reduktázy ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62;
1,87).

Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána
kauzální souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých
dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n = 27 dutasterid, n = 23 placebo) v průběhu 52 týdnů léčby a
24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze
základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 % a
18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny.
Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala
průměrná percentuální změna celkového počtu spermií ve skupině s dutasteridem o 23 % nižší než
výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech zůstaly
v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky signifikantní změnu (%), dva jednotlivci ve skupině s dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než
90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné
úpravě hodnot. Možnost snížení fertility u mužů nelze vyloučit.

Dutasterid v kombinaci s alfa blokátorem tamsulosinem
V multicentrické, multinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin (studie
CombAT) byl hodnocen dutasterid v dávce 0,5 mg/den (n = 1623), tamsulosin v dávce 0,4 mg/den
(n = 1611) nebo kombinace dutasterid 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n = 1610) u jedinců (mužů) se
středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa-reduktázy nebo alfa-
blokátorem. Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna
v Mezinárodním skóre prostatických symptomů (IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-
SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární cílové parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly
rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty.

V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti
dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla
kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo
nutnosti chirurgického zákroku z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba
statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8% snížení rizika
p < 0,001 [95% CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo
chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou a
11,9 % při léčbě tamsulosinem (p < 0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala
kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95% CI-
10,9 % až 41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP do 4. roku byla 4,2 %
při kombinované léčbě a 5,2 % při léčbě dutasteridem.

Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definovanou jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, nežádoucí účinky související
s BHP, jako ARM, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS
(International Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty.
Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:

Parametr Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo
chirurgický zákrok
v důsledku
BHP (%)
Incidence ve měsících
4,2 5,2 11,9a
Klinická progrese
(%)*
48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednotky) [vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní
hodnoty)
[16,6]
- 6,[16,4]
- 5,3b
[16,4]
- 3,8a
Qmax (ml/s) [vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní
hodnoty)
[10,9]
2,[10,6]
2,[10,7]
0,7a
Objem prostaty (ml) [vstupní hodnota]
48. měsíc
(% změna ze vstupní
hodnoty)
[54,7]
- 27,[54,6]
- 28,0
[55,8]
+ 4,6a
Objem tranzitorní
zóny prostaty (ml)#
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(% změna ze vstupní
hodnoty)
[27,7]
- 17,[30,3]
- 26,[30,5]
18,2a
BPH Impact Index
(BII) (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní
hodnoty)
[5,3]
- 2,[5,3]
- 1,8b
[5,3]
- 1,2a
IPSS otázka (zdravotní stav
související s BHP)
(jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní
hodnoty)
[3,6]
- 1,[3,6]
- 1,3b
[3,6]
- 1,1a

Vstupní hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od vstupních hodnot jsou upravené průměrné
změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, ARM
související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných místech (13 % randomizovaných pacientů)
a Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48.
měsíci.
b Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s dutasteridem ve 48.
měsíci.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve 4leté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4844 mužů s BHP (studie CombAT)
byla incidence souhrnného parametru srdeční selhání ve skupině s kombinovanou léčbou (14/1610;
0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasteridem (4/1623; 0,2 %) a tamsulosin (10/1 611;
0,6 %).

V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro
karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší incidence
souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou denně
(30/4105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4126; 0,4 %). Post-hoc analýza této
studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid
společně s alfa-blokátorem (12/1152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty užívajícími dutasterid bez alfa-
blokátoru (18/2953; 0,6 %), placebo s alfa-blokátorem (1/1399, < 0,1 %), nebo placebo bez alfa-
blokátoru (15/2727; 0,6 %) (viz bod 4.4).

Při meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických
studiích (n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyplývajících
z užívání dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky
významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71; 1,57), akutního infarktu myokardu
(RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88; 1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory

Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve
věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly
k dispozici údaje z jehlové biopsie prostaty (primárně vyžadované protokolem) u 6706 subjektů
k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1517 subjektů diagnostikován karcinom
prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla
diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70 %).

Ve skupině s dutasteridem (n = 29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů
s karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n = 17; 0,5 %) a ve
skupině s placebem (n = 18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n = 12; 0,5 %)
diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 1;
< 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko
karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom
prostaty s Gleason skóre 8-10, bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině
s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů
s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání
s 1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný
rozdíl (p = 0,81).

Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.

Ve 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl
výskyt karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10 (n = 8; 0,5 %) u dutasteridu, (n = 11; 0,7 %)
u tamsulosinu a (n = 5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 174 895,
jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058), ukázaly, že použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy,
není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, úmrtnosti spojené s karcinomem prostaty
nebo celkovou úmrtností.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce
Vliv fixní dávky kombinace dutasterid-tamsulosin na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 kombinace
dutasterid-tamsulosin, n = 246 placebo). Statisticky významné (p <0,001) vyšší snížení (zhoršení)
v dotazníku Men’s Sexual Health Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině,
které byla podávána kombinace. Snížení se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a celkového
uspokojení spíše než problémů v oblasti erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie,
kterým byla podávána kombinace; byla u nich vyhodnocena statisticky významně větší spokojenost
v průběhu trvání studie ve srovnání s placebem (p <0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky
vyskytly během 12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich byla vyřešena během 6 měsíců po ukončení
léčby.
Je známo, že kombinace dutasterid-tamsulosin a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky
týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).
Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích účinků
spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.