Dorzolamide polpharma

dorzolamidu bez konzervačních látek podobný profilu bezpečnosti vícedávkové formy dorzolamidu.

Dorzolamid (obsahující konzervační látky) byl hodnocen v kontrolovaných a nekontrolovaných
klinických studiích u více než 1400 jedinců. V dlouhodobých studiích 1108 pacientů, jimž byl
aplikován dorzolamid jako monoterapie nebo jako adjuvantní terapie s očním beta-blokátorem, byly
nejčastější příčinou ukončení léčby (přibližně 3 %) nežádoucí účinky na oči v souvislosti s aplikací
léku, převážně konjunktivitida a reakce očních víček.

Během klinických studií nebo po uvedení dorzolamidu na trh byly hlášeny následující nežádoucí
účinky:
[velmi časté: (≥1/10), časté: (≥1/100 až <1/10), méně časté: (≥1/1 000 až <1/100), vzácné: (≥1/10 až <1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit.)]

Poruchy nervového systému:
Časté: bolest hlavy.
Vzácné: závrať, parestezie.

Poruchy oka:
Velmi časté: pálení a bodání.
Časté: keratitis punctata superficialis, slzení, konjunktivitida, blefaritida, svědění oka, podráždění
očního víčka, rozmazané vidění.
Méně časté: iridocyklitida.
Vzácné: podráždění včetně zarudnutí, bolest, krusty na očním víčku, přechodná myopie (která
vymizela po ukončení léčby), edém rohovky, oční hypotonie, odchlípení cévnatky po filtrační operaci.
Není známo: pocit cizího tělesa v oku.

Srdeční poruchy:
Není známo: palpitace, tachykardie.

Cévní poruchy:
Není známo: hypertenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Vzácné: epistaxe.
Není známo: dyspnoe.

Gastrointestinální poruchy:
Časté: nauzea, hořká chuť v ústech.
Vzácné: podráždění hrdla, sucho v ústech.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Vzácné: kontaktní dermatitida, Stevensův−Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza.

Poruchy ledvin a močových cest:
Vzácné: urolitiáza.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Časté: astenie/únava.
Vzácné: hypersenzitivita: známky a příznaky lokálních reakcí (palpebrální reakce) a systémové
alergické reakce včetně angioedému, kopřivky a svědění, vyrážky, dušnosti, vzácně bronchospasmus.

Vyšetření:
Podávání dorzolamidu nebylo spojeno s klinicky významnou poruchou elektrolytů.

Pediatrická populace
Viz bod 5.1.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování u člověka náhodným nebo
záměrným požitím dorzolamid hydrochloridu.

Symptomy
Následující reakce byly popsány po perorálním užití: somnolence; po lokální aplikaci: nauzea, závrať,
bolest hlavy, únava, abnormální sny a dysfagie.

Léčba
Léčba má být symptomatická a podpůrná. Může dojít k elektrolytové dysbalanci, k rozvoji acidózy a
mohou se projevit účinky na centrální nervový systém. Mají být monitorovány hladiny sérových
elektrolytů (zvláště draslíku) a pH krve.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiglaukomatika a miotika, inhibitory karboanhydrázy, dorzolamid,
ATC kód: S01EC
Mechanismus účinku

Karboanhydráza (KA) je enzym vyskytující se v mnoha tkáních těla včetně oka. U lidí se
karboanhydráza vyskytuje ve formě mnoha izoenzymů, z nichž nejaktivnějším je karboanhydráza II
(KA-II), která se vyskytuje hlavně v erytrocytech, ale i v ostatních tkáních. Inhibice karboanhydrázy
ve výběžcích řasnatého tělíska oka snižuje sekreci komorové vody. Výsledkem je snížení nitroočního
tlaku (IOP, intraocular pressure).

Přípravek Dorzolamide Polpharma obsahuje dorzolamid-hydrochlorid, účinný inhibitor lidské
karboanhydrázy II. Po lokální aplikaci do oka dorzolamid snižuje zvýšený nitrooční tlak, ať je nebo
není ve spojitosti s glaukomem. Zvýšený nitrooční tlak je hlavním rizikovým faktorem v patogenezi
postižení očního nervu a ztráty zorného pole. Dorzolamid nevyvolává pupilární konstrikci a snižuje
nitrooční tlak bez nežádoucích účinků, jako jsou šeroslepost, akomodační spasmus. Dorzolamid
ovlivňuje velmi málo nebo neovlivňuje vůbec tepovou frekvenci nebo krevní tlak.

Beta-adrenergní blokátory podávané lokálně rovněž snižují nitrooční tlak snižováním sekrece
komorové vody, ale jiným mechanismem účinku. Studie prokázaly, že je-li dorzolamid přidáván k
lokálně podávanému beta-blokátoru, lze pozorovat další snížení nitroočního tlaku; tento nález je v
souladu s hlášenými aditivními účinky beta-blokátorů a perorálně podávaných inhibitorů
karboanhydrázy.

Klinické účinky a bezpečnost

Dospělí pacienti
U pacientů s glaukomem nebo oční hypertenzí byla prokázána účinnost dorzolamidu obsáhlými
klinickými studiemi trvajícími až jeden rok při podávání 3x denně v monoterapii (výchozí hodnoty
nitroočního tlaku ≥ 23 mmHg) nebo 2 x denně jako adjuvantní léčba při podávání očních beta-
blokátorů (výchozí hodnoty nitroočního tlaku ≥ 22 mmHg). Účinek dorzolamidu na snížení
nitroočního tlaku v monoterapii a v adjuvantní terapii byl prokázán během celého dne a tento účinek
se udržoval i během dlouhodobého podávání. Účinnost během dlouhodobého podávání v monoterapii
byla podobná účinnosti betaxololu a o něco nižší než účinnost timololu.
Když byl dorzolamid podáván v adjuvantní terapii k očním beta-blokátorům, prokazoval dodatečné
snížení nitroočního tlaku podobné podávání 2% roztoku pilokarpinu 4 x denně.

Ve dvojitě maskované studii s paralelní kontrolní skupinou s aktivní léčbou (vícedávkovou formou
dorzolamidu s konzervační látkou) a s dvojitě zkříženým uspořádáním u 152 pacientů se zvýšeným
výchozím nitroočním tlakem (výchozí hodnota nitroočního tlaku ≥ 22 mmHg) v jednom nebo obou
očích vykazoval dorzolamid bez konzervačních látek podobný vliv na snížení IOP jako dorzolamid s
konzervační látkou. Bezpečnostní profil dorzolamidu bez konzervační látky byl podobný jako u
dorzolamidu s konzervační látkou.

Pediatrická populace
Se 184 pediatrickými pacienty (122 bylo léčeno dorzolamidem) ve věku od 1 týdne do méně než 6 let
s glaukomem nebo zvýšeným nitroočním tlakem (výchozí hodnoty IOP ≥ 22 mmHg) byla provedena
3měsíční, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná multicentrická studie k
vyhodnocení bezpečnosti dorzolamidu (s konzervační látkou) při topickém podávání třikrát denně.
Přibližně polovina pacientů v obou léčených skupinách měla diagnózu kongenitálního glaukomu;
ostatními společnými etiologiemi byly Sturge-Weberův syndrom, iridokorneální mezenchymální
dysgeneze, pacienti s afakií. Distribuce podle věku a způsobu léčby v monoterapeutické fázi byla
následující:
Dorzolamid 2% Timolol
Věková kohorta < 2 roky n=Věkové rozmezí: 1 až 23 měsíců
Timolol GS* 0.25% n=Věkové rozmezí: 0,25 až měsíců
Věková kohorta ≥ 2– < 6 let n=Věkové rozmezí: 2 až 6 let
Timolol 0.5% n=Věkové rozmezí: 2 až 6 let
(*GS – gelový roztok)

V obou věkových kohortách bylo přibližně 70 pacientů léčeno po dobu alespoň 61 dní a přibližně
50 pacientů bylo léčeno 81 až 100 dní.

Pokud byl nitrooční tlak dorzolamidem nebo gel tvořícím roztokem timololu v monoterapii
nedostatečně zvládán, byla provedena změna na nezaslepenou (open-label) léčbu podle následujícího
schématu: 30 pacientů ve věku < 2 roky bylo převedeno na současnou léčbu gel tvořícím 0,25%
roztokem timololu denně a 2% roztokem dorzolamidu třikrát denně; 30 pacientů ve věku ≥ 2 roky
bylo převedeno na fixní kombinaci 2% dorzolamid/0,5% timolol dvakrát denně.

Celkově tato studie neodhalila u pediatrických pacientů žádná dodatečná bezpečnostní rizika: u
přibližně 26 % (20 % ve skupině léčené dorzolamidem v monoterapii) pediatrických pacientů byly
pozorovány nežádoucí účinky související s léčivem, většina z nich byla lokálními, nezávažnými
očními účinky, jako jsou pálení a bodání v oku, injekce oka a bolest. U malého procenta (< 4 %) byl
pozorován edém nebo zákal rohovky. Lokální reakce byly, pokud jde o frekvenci, podobné jako u
komparátoru. Ve studiích provedených po uvedení přípravku na trh byla hlášena metabolická acidóza
u velmi mladých pacientů, zejména u pacientů s nevyzrálými ledvinami nebo s poruchou funkce
ledvin.

Výsledky studií účinnosti u pediatrických pacientů naznačují, že průměrná hodnota poklesu
nitroočního tlaku zjištěná ve skupině léčené dorzolamidem byla srovnatelná s průměrnou hodnotou
poklesu nitroočního tlaku zjištěnou ve skupině léčené timololem, dokonce i když byla zjištěna mírná
číselná výhoda u timololu.

Dlouhodobé studie účinnosti (> 12 týdnů) nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Na rozdíl od perorálních inhibitorů karboanhydrázy, lokální aplikace dorzolamid-hydrochloridu
umožní, aby lék účinkoval přímo v oku v podstatně nižších dávkách, a proto s menší systémovou
expozicí. Při klinických studiích s dorzolamidem to mělo za následek snížení nitroočního tlaku, aniž
by se porušila acidobazická rovnováha nebo nastaly změny elektrolytů charakteristické pro léčbu
perorálně podávanými inhibitory karboanhydrázy.

Při lokální aplikaci proniká dorzolamid do systémové cirkulace. Aby se určila schopnost systémové
inhibice karboanhydrázy po lokální aplikaci, byla měřena koncentrace léčivé látky a metabolitu v
erytrocytech a v plazmě a také inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. Dorzolamid se hromadí v
erytrocytech během dlouhodobého podávání v důsledku selektivní vazby na KA-II, zatímco
koncentrace volného léku v plazmě se udržují extrémně nízké. Z mateřské látky vzniká jediný N-
desethyl metabolit, který inhibuje KA-II méně účinně než mateřská látka, ale také inhibuje méně
aktivní izoenzym (KA-I). Metabolit se rovněž hromadí v erytrocytech, kde se váže hlavně na KA-I.
Dorzolamid se mírně váže na plazmatické proteiny (přibližně 33 %). Dorzolamid se vylučuje
především v moči v nezměněné formě, jeho metabolit se rovněž vylučuje močí. Po skončení podávání
se dorzolamid vyplavuje z erytrocytů nelineárně, což má za následek rychlé počáteční snížení
koncentrace, následované pomalejší eliminační fází s poločasem asi 4 měsíce.

Když se dorzolamid podával perorálně tak, aby byla simulována maximální systémová expozice po
dlouhodobé lokální aplikaci do oka, dosáhlo se ustáleného stavu během 13 týdnů. V ustáleném stavu
nebyla prakticky žádná volná léčivá látka ani její metabolit v plazmě; inhibice KA v erytrocytech byla
menší než ta inhibice, u které se očekává, že je nezbytná pro farmakologický účinek na funkci ledvin a
dýchání. Podobné farmakokinetické výsledky byly pozorovány po dlouhodobé lokální aplikaci
dorzolamidu. Někteří starší lidé s poruchou funkce ledvin (odhadovaná CrCl 30–60 ml/min) měli vyšší
koncentraci metabolitu v erytrocytech, ale žádné významné rozdíly v inhibici karboanhydrázy a žádné
klinicky významné systémové nežádoucí účinky nebylo možno tomuto zjištění přímo přisuzovat.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Hlavní nálezy ve studiích na zvířatech s dorzolamid-hydrochloridem podávaným perorálně se týkaly
farmakologických účinků systémové inhibice karboanhydrázy. Některé z těchto nálezů byly druhově
specifické a/nebo byly výsledkem metabolické acidózy. U králíků, kteří dostávali maternotoxické
dávky dorzolamidu spojené s metabolickou acidózou, byly pozorovány malformace těl obratlů.
U laktujících samic potkanů dostávajících dorzolamid byly pozorovány menší přírůstky tělesné
hmotnosti mláďat. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu u samců a samic potkanů,
kterým byl podáván dorzolamid před a během páření.

V klinických studiích se u pacientů neobjevily žádné známky metabolické acidózy nebo změny
sérových elektrolytů, jež by ukazovaly na systémovou inhibici KA. Nelze proto očekávat, že účinky
zjištěné ve studiích na zvířatech by byly pozorovány u pacientů používajících dorzolamid v léčebných
dávkách.