Dengvaxia

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, virové vakcíny, ATC kód: J07BX
Mechanismus účinku

Přípravek Dengvaxia obsahuje živé, atenuované viry. Po podání se viry lokálně replikují a vyvolávají
tvorbu neutralizačních protilátek a buněčně zprostředkovanou imunitní odpověď proti 4 sérotypům
viru dengue .

Klinická účinnost

Klinická účinnost přípravku Dengvaxia byla hodnocena ve 3 studiích: jedna podpůrná studie účinnosti
fáze IIb Malajsie, Filipíny, Thajsko, VietnamMexiko, Portoriko
Ve studii fáze IIb bylo randomizováno celkem 4002 subjektů ve věku od 4 do 11 let, kteří dostávali
buď přípravek Dengvaxia nebo kontrolu, bez ohledu na předchozí dengue infekci. Z nich bylo 3285 ve
věku od 6 do 11 let
Ve dvou pivotních studiích III fáze ve věku od 2 do 16 let, kteří dostávali přípravek Dengvaxia nebo placebo, bez ohledu na předchozí
dengue infekci. Z nich bylo 19107 subjektů, kteří dostávali přípravek Dengvaxia v CYD14 a 13 914 v CYD15
Na počátku studií CYD14 a CYD15 se séroprevalence dengue u celkové populace v místech studie
pohybovala v rozmezí 52,8 % - 81,1 % v CYD14
Účinnost byla hodnocena během aktivní fáze v trvání 25 měsíců, přičemž sledování bylo navrženo tak,
aby maximalizovalo detekci všech symptomatických virologicky potvrzených případů horečky dengue
první injekce a trvala do uplynutí 13 měsíců po třetí injekci.

Primárním cílem studie byl výskyt symptomatických VCD případů během 12měsíčního období od dnů po třetí injekci u očkovaných ve srovnání s kontrolní skupinou.

Průzkumné analýzy účinnosti vakcíny podle výchozího dengue sérostatusu měřeného plak-redukčním
neutralizačním testem imunogenity u 2000 subjektů v každé studii CYD14 a v CYD15 a u 300 subjektů v CYD23. Z subjektů ve věku od 6 do 16 let v této podskupině séropozitivní, byla podána vakcína 1729 subjektům
Údaje o klinické účinnosti u subjektů ve věku 6 až 16 let v endemických oblastech s jakýmkoli
výchozím sérostatusem

Výsledky účinnosti vakcíny subjektů ve věku 6 až 16 let CYD14, CYD15 a CYD23.

Tabulka 2: VE proti symptomatickým případům VCD, způsobeným některým ze 4 sérotypů, po
dobu 25 měsíců od první dávky u subjektů ve věku 6 až 16 let sérostatusem

CYD

CYD

CYD

Sdružené
CYD14+CYD

Sdružené *
CYD14+CYD15+
CYD

Skupina
s vakcín
ou
Kontrol
ní
skupina
Skupina s
vakcínou
Kontroln
í
skupina
Skupina
s
vakcínou
Kontro
lní
skupin
a
Skupina s
vakcínou
Kontroln
í
skupina
Skupina s
vakcínou
Kontroln
í
skupina
Případy/
osoboroky


4 3 VE %
63,64,7
32,64,2
62, n: počet subjektů ve studii
Případy: počet subjektů s alespoň jednou symptomatickou, virologicky potvrzenou epizodou horečky dengue v uvažovaném
období.
Osoboroky: součet doby rizika CI: interval spolehlivosti.
*Sdružené výsledky studií CYD14, 15 a 23 je třeba interpretovat opatrně kvůli rozdílům v potvrzujícím testu horečky dengue
a definici akutního febrilního onemocnění mezi studiemi CYD14/15 a CYD23.

U subjektů ve věku 6 až 16 let byla ve všech třech studiích, CYD14, CYD15 a CYD23, potvrzena
účinnost přípravku Dengvaxia proti symptomatickým, virologicky potvrzeným dengue způsobeným některým ze 4 sérotypů
Údaje o klinické účinnosti u subjektů ve věku 6 až 16 let v endemických oblastech, s výchozí
séropozitivitou proti dengue

VE proti symptomatickým případům VCD u subjektů ve věku 6 až 16 let
Výsledky účinnosti vakcíny vyskytly během 25měsíčního období po podání první dávky u subjektů ve věku 6 až 16 let s výchozí
séropozitivitou, jsou uvedeny v Tabulce 3 pro podskupinu imunogenity ze studií CYD14, CYD15 a
CYD23.

Tabulka 3: VE proti symptomatickým případům VCD, způsobeným některým ze 4 sérotypů,
během 25měsíčního období po podání první dávky u subjektů ve věku 6 až 16 let séropozitivních na začátku studie

CYD

CYD

CYD

Sdružené
CYD14+CYD

Sdružené *
CYD14+CYD15+
CYD

Skupina
s vakcíno
u
Kontrolní
skupina
Skupina s
vakcínou
Kontrolní
skupina
Skupina s
vakcínou
Kontrolní
skupina
Skupina s
vakcínou
Kontrolní
skupina
Skupina s
vakcínou
Kontrolní
skupina
Případy/
osoboroky 12/1320 25/671 8/2116 23/994 2/248 5/114 20/3436 48/1665 22/3684 VE %
75,6 83,7 79,9
n: počet subjektů ve studii
Případy: počet subjektů s alespoň jednou symptomatickou, virologicky potvrzenou epizodou horečky dengue v uvažovaném
období.
Osoboroky: součet doby rizika CI: interval spolehlivosti.
*Sdružené výsledky studií CYD14, 15 a 23 je třeba interpretovat opatrně kvůli rozdílům v potvrzujícím testu horečky dengue
a definici akutního febrilního onemocnění mezi studiemi CYD14/15 a CYD23.

K celkové účinnosti vakcíny imunostatus byl původně shromážděn u omezené podskupiny subjektů. VE proti symptomatickému
VCD způsobenému sérotypem 1 [76,8 k horším výsledkům ve srovnání se sérotypem 3 [89,6 během 25měsíčního období po první dávce u subjektů ve věku 6 až 16 let, kteří byli při vstupu do
studie séropozitivní
U dětí ve věku 6-8 let je tendence k mírně nižší účinnosti ve srovnání s dětmi ve věku 9-16 let.

VE proti hospitalizaci vyžadujícím a těžkým případům VCD u subjektů ve věku 6 až 16 let

U subjektů ve věku 6 až 16 let na počátku studie horečky dengue séropozitivních imunogenitystudii CYD15, během 25měsíčního období po první injekci v kontrolní skupině versus žádný případ ve
skupině s vakcínou. Osm hospitalizovaných případů VCD v CYD14 bylo hlášeno v kontrolní skupině
versus jeden případ ve skupině s vakcínou a dva hospitalizované případy VCD v CYD15 byly hlášeny
v kontrolní skupině versus žádný případ ve skupině s vakcínou. Tyto údaje nejsou přesvědčivé
vzhledem malému počtu případů ve skupině imunogenity.

Účinnost byla hodnocena ve středně-vysoce endemických oblastech. Míru ochrany nelze extrapolovat
na jiné epidemiologické situace.

Údaje o klinické účinnosti u subjektů ve věku od 17 do 45 let v endemických oblastech

Nebyla provedena žádná studie klinické účinnosti u subjektů ve věku od 17 do 45 let z endemických
oblastí. Klinická účinnost vakcíny je založená na překlenovacích údajích o imunogenitě Údaje o imunogenitě u subjektů ve věku 18 až 45 let v endemických oblastech
Dlouhodobá ochrana

Omezené údaje naznačují trend ke snižování účinnosti v čase. V průběhu posledních 2 let sledování
imunogenity, sdružená data studií CYD14+CYD15až 16 let s předchozí infekcí dengue. Trvání účinnosti se může lišit v závislosti na epidemiologické
situaci.

Imunogenita

Nebyl stanoven žádný imunitní korelát ochrany. Během klinického vývoje byly údaje o imunogenitě
shromážděny u celkem 7 262 subjektů ve věku od 9 měsíců do 60 let, kteří dostali alespoň jednu
injekci této vakcíny.

Z těchto subjektů bylo celkově 3 498 subjektů ve věku od 6 do 45 let z endemických oblastí a
imunních proti dengue, kteří dostali alespoň jednu injekci přípravku Dengvaxia. Většina subjektů byla
ve věku 6-17 let
Během klinického vývoje byly titry neutralizačních protilátek pro každý sérotyp měřeny plak-
redukčním neutralizačním testem
V následujících tabulkách byl dengue sérostatus naměřený testem PRNT50 při výchozím stavu první injekcí
• Dengue séropozitivita, pokud je titr PRTN50 ≥ 10 [1/ředění] proti alespoň jednomu sérotypu.
• Dengue séronegativita, pokud je titr PRTN50
Údaje o imunogenitě u subjektů ve věku 6 až 8 let v endemických oblastech

GMT při vstupu do studie a 28 dní po podání třetí dávky u subjektů ve věku 6 až 8 let ve studii
CYD14 jsou uvedeny v Tabulce 4.

Tabulka 4: Imunogenita u dengue séropozitivních subjektů ve věku 6 až 8 let ve studii CYDz endemických oblastí

Sérotyp 1 Sérotyp 2 Sérotyp 3 Sérotyp Studie n
GMT před
1.injekcí
GMT po 3.
injekci CIGMT před
1.injekcí
GMT po 3.
injekci CIGMT před
1.injekcí
GMT po 3.
injekci CIGMT před
1.injekcí
GMT po 3.
injekci CICYD14 168 80,8 48.63,0n: počet subjektů s dostupným titrem protilátek pro příslušný cílový parametr
Dengue séropozitivními subjekty jsou subjekty s výchozím titrem vyšším nebo rovným LLOQ proti alespoň jednomu
sérotypu viru dengue.
CI: Interval spolehlivosti
CYD14: Indonésie, Malajsie, Filipíny, Thajsko, Vietnam

Údaje o imunogenitě u subjektů ve věku 9 až 17 let v endemických oblastech

GMT při vstupu do studie a 28 dní po podání třetí dávky u subjektů ve věku 9 až 16 let ve studiích
CYD14 a CYD15 jsou uvedeny v Tabulce 5.

Tabulka 5: Imunogenita u dengue séropozitivních subjektů ve věku 9 až 16 let ve studiích
CYD14 a CYD15 z endemických oblastí

Sérotyp 1 Sérotyp 2 Sérotyp 3 Sérotyp Studie n
GMT před
1.injekcí
GMT po 3.
injekci CIGMT před
1.injekcí
GMT po 3.
injekci CIGMT před
1.injekcí
GMT po 3.
injekci CIGMT před
1.injekcí
GMT po 3.
injekci CICYD14 485 167 CYD15 1048 278 n: počet subjektů s dostupným titrem protilátek pro příslušný cíl
Dengue séropozitivními subjekty jsou subjekty s výchozím titrem vyšším nebo rovným LLOQ proti alespoň jednomu
sérotypu viru dengue.
CI: Interval spolehlivosti
CYD14: Indonésie, Malajsie, Filipíny, Thajsko, Vietnam
CYD15: Brazílie, Kolumbie, Honduras, Mexiko, Portoriko

Údaje o imunogenitě u subjektů ve věku od 18 do 45 let v endemických oblastech

Imunogenita finálního složení CYD vakcíny u dospělých ve věku 18 až 45 let v endemických
oblastech byla hodnocena ve 3 studiích prováděných v Asii a Tichomoří CYD28 v Singapuru a CYD47 v IndiiGMT při vstupu do studie a 28 dní po podání třetí dávky u subjektů ve věku 18 až 45 let jsou uvedeny
v Tabulce 6.


Tabulka 6: Imunogenita u dengue séropozitivních subjektů ve věku 18 až 45 let z endemických
oblastí

Sérotyp 1 Sérotyp 2 Sérotyp 3 Sérotyp Studie n
GMT před
1.injekcí
GMT po 3.
injekci CIGMT před
1.injekcí
GMT po 3.
injekci CIGMT před
1.injekcí
GMT po 3.
injekci CIGMT před
1.injekcí
GMT po 3.
injekci CICYD22 19 408 CYD28 66 59,8 CYD47 109 324 n: počet subjektů s dostupným titrem protilátek pro příslušný cílový parametr
Dengue séropozitivními subjekty jsou subjekty s výchozím titrem vyšším nebo rovným LLOQ proti alespoň jednomu
sérotypu viru dengue.
CI: Interval spolehlivosti
CYD 28: Země s nízkou endemicitou
CYD12: Vietnam; CYD 28: Singapur; CYD 47: Indie;

Překlenutí účinnosti je založeno na výše uvedených dostupných údajích a celkových výsledcích. Údaje
o imunogenitě dostupné ze studií CYD 14 a CYD 15 u dospělých ve věku 18 až 45 let v endemických
oblastech ukazují, že GMT po 3. injekci proti každému sérotypu je celkově vyšší u dospělých než u
dětí a dospívajících. Proto je ochrana očekávaná u dospělých v endemických oblastech, ačkoli
skutečná míra účinnosti ve srovnání s hodnotou pozorovanou u dětí a dospívajících není známa.

Dlouhodobá perzistence protilátek

GMT po podání 3. dávky přetrvával ve studiích CYD14 a CYD15 u subjektů ve věku od 6 let až po
dobu 5 let. Po 5. roce od podání třetí injekce byly hodnoty GMT stále vyšší než před vakcinací i přes
snížení GMT proti všem 4 sérotypům ve srovnání s GMT po 3. dávce. GMT hladiny závisí na věku a
původním dengue sérostatusu.

U subjektů ve věku 9-50 let žijících v endemických oblastech byl hodnocen účinek posilující dávky
podané po 3dávkovém schématu pozorováno žádné nebo jen mírné přechodné zvýšení titrů neutralizujících protilátek. Účinek posilující
dávky se lišil napříč sérotypy i studiemi. Důvod absence/omezeného posilovacího účinku u přípravku
Dengvaxia zůstává neobjasněn z hlediska mechanismu i klinických důsledků.