Deferasirox zentiva

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty s železem, ATC kód: V03AC03

Mechanismus účinku
Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je
to trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2 : 1. Deferasirox
podporuje vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má malou afinitu k zinku a mědi,
a nepůsobí proto trvalý pokles hladin těchto kovů v séru.


Farmakodynamické účinky
V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů trpících talasemií s
nadměrnou zátěží železa indukoval deferasirox (dispergovatelné tablety) v denních dávkách 10, a 40 mg/kg v průměru čisté vyloučení železa 0,119; 0,329 a 0,445 mg Fe/kg tělesné hmotnosti a
den.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu (dispergovatelné tablety).
Deferasirox byl studován u 411 dospělých (ve věku ≥ 16 let) a 292 pediatrických pacientů (ve věku od
do < 16 let) s chronickým přetížením organismu železem v důsledku krevních transfuzí. Z
pediatrických pacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala
transfuze, patřila beta-talasemie, srpkovitá anemie a jiné kongenitální a získané anemie
(myelodysplastický syndrom [MDS], Diamond-Blackfanův syndrom, aplastická anemie a jiné velmi
vzácné anemie).

Denní léčba deferasiroxem (dispergovatelné tablety) dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu jednoho roku
dospělým, kteří dostávali opakovaně transfuze, a pediatrickým pacientům s beta-talasemií měla za
následek snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v
průměru snížena o 0,4 a 8,9 mg/g jater (suchá hmotnost biopticky získané tkáně), sérová hladina
feritinu poklesla v průměru přibližně o 36 a 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly
poměry vyloučeného železa : příjmu železa 1,02 (udávající netto bilanci železa) a 1,67 (udávající
hodnotu netto odstraněného železa). U pacientů s nadměrnou zátěží železem s jinými anemiemi
vyvolal deferasirox podobné terapeutické odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg (dispergovatelné
tablety) po dobu jednoho roku by mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu a
indukovat vyrovnanou bilanci železa u pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří
dostávají výměnné transfuze. Sledování stanovených hodnot sérového feritinu jednou měsíčně
odráží změny koncentrace železa v játrech a ukazuje, že trendy sérového feritinu mohou být použity
k monitorování léčebné odpovědi. Omezené klinické údaje (29 pacientů s normální srdeční funkcí
na počátku) získané při použití MRI naznačují, že při léčbě deferasiroxem ve formě
dispergovatelných tablet v dávkách 10 až 30 mg/kg/den po dobu jednoho roku může také dojít ke
snížení hladiny železa v srdci (v průměru MRI T2* bylo zvýšeno z 18,3 na 23,0 milisekundy).

Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem
způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet
oproti deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u
podskupiny pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny léčených deferasiroxem ve
formě dispergovatelnýh tablet (20 a 30 mg/kg) nebo deferoxaminem (35 až ≥ 50 mg/kg) byla non-
inferiorní kritéria dosažena. U pacientů s koncentrací železa v játrech < 7 mg Fe/g sušiny léčených
deferasiroxem (dispergovatelné tablety) (5 a 10 mg/kg) nebo deferoxaminem (20 až 35 mg/kg) však
non-inferiorita nebyla prokázána vzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek.
Tato nerovnováha vznikla, protože pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na
původní podávané dávce, i když ta byla vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie
se účastnilo 56 pacientů ve věku pod 6 let, z nichž 28 dostávalo deferasirox ve formě
dispergovatelných tablet.

Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox ve formě dispergovatelných tablet je
stejně účinný jako deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 (tj. dávka deferasiroxu ve
formě dispergovatelných tablet je numericky polovinou dávky deferoxaminu). Pro deferasirox ve

formě potahovaných tablet platí poměr dávek 3:1 (tj. dávka deferasiroxu ve formě potahovaných
tablet je numericky jednou třetinou dávky deferoxaminu). Toto doporučené dávkování však nebylo
v klinickém hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

Dále, u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g sušiny s různými vzácnými anemiemi
nebo srpkovitou anemií, deferasirox ve formě dispergovatelných tablet v dávce do 20 a 30 mg/kg
způsobil pokles koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u
pacientů s betatalasemií.

U 225 pacientů s MDS (nízce/středně riziková skupina 1) a potransfuzním přetížením železem
byla provedena placebem kontrolovaná randomizovaná studie. Výsledky této studie naznačují
pozitivní vliv deferasiroxu na přežití bez příhody (EFS, kombinovaný cíl složený z nefatální
srdeční nebo jaterní příhody) a sérové koncentrace feritinu. Bezpečností profil odpovídal
předchozím studiím u dospělých pacientů s MDS.

V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až < 6 let (v době zařazení do
studie) s transfuzemi podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem, nebyly zaznamenány
žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti deferasiroxu u pediatrických
pacientů ve věku 2 až < 6 let oproti celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení
hladiny sérového kreatininu o > 33 % a nad horní hranicí normální hodnoty při ≥ 2 po sobě
jdoucích měřeních (3,1 %) a zvýšení hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) více než 5násobně
převyšující horní hranici normálních hodnot (4,3 %). U 145 pacientů, kteří dokončili studii, byly
hlášeny zvýšené hodnoty ALT o 20,0 % a aspartát aminotransferázy o 8,3 %.

V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu potahované a dispergovatelné tablety bylo
léčeno po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem talasemie závislé na
podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl pozorován srovnatelný
bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.

U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem
byla léčba deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet hodnocena v 1leté, randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů
deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet (počáteční dávky 5 a 10 mg/kg/den, 55 pacientů v
každém rameni) a srovnávacího ramene s placebem (56 pacientů). Do studie bylo zařazeno dospělých a 21 pediatrických pacientů. Primárním parametrem účinnosti byla změna koncentrace
železa v játrech (LIC) od výchozího stavu po 12 měsících léčby. Jedním ze sekundárních parametrů
účinnosti byla změna sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční
dávce 10 mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet ke snížení
parametrů celkové hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o
3,80 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet
(s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a zvýšení o 0,38 mg Fe/g suché hmotnosti u pacientů léčených
placebem (p < 0,001). Sérová hladina feritinu v průměru poklesla o 222,0 μg/l u pacientů léčených
deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (s počáteční dávkou 10 mg/kg/den) a vzrostl o μg/l u pacientů léčených placebem (p < 0,001).