Deferasirox mylan

Farmakoterapeutická skupina: Látky tvořící cheláty se železem, ATC kód: V03AC
Mechanismus účinku

Deferasirox je perorálně účinná chelatační látka, která je vysoce selektivní pro trojmocné železo. Je to
trojvazné chelatační činidlo, které váže železo s vysokou afinitou v poměru 2 : 1. Deferasirox
podporuje vylučování železa, a to převážně do stolice. Deferasirox má nízkou afinitu k zinku a mědi,
a nepůsobí proto trvale nízké hladiny těchto kovů v séru.

Farmakodynamické účinky

V bilanční metabolické studii železa provedené u dospělých pacientů trpících thalesemií s nadměrnou
zátěží organismu železem indukoval deferasirox dávkách 10, 20 a 40 mg/kg v průměru čisté vyloučení železa 0,119; 0,329 resp. 0,445 mg Fe/kg tělesné
hmotnosti a den.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie klinické účinnosti byly provedeny u deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet.
V porovnání s lékovou formou deferasirox dispergovatelné tablety je dávka deferasirox potahované
tablety o 30% nižší než deferasirox dispergovatelné tablety, zaokrouhlená na nejbližší celou tabletu

Deferasirox byl studován u 411 dospělých do < 16 letZ pediatrických pacientů bylo 52 ve věku od 2 do 5 let. Mezi základní onemocnění, která vyžadovala
transfuze, patřila beta-talasemie, srpkovitá anémie a jiné kongenitální a získané anémie
anémie
Denní léčba deferasiroxem dispergovatelné tablety dávkami 20 a 30 mg/kg po dobu jednoho roku
dospělým a pediatrickým pacientům s beta-talasemií, kteří dostávali často transfuze, měla za následek
snížení indikátorů celkového železa v organismu; koncentrace železa v játrech byla v průměru snížena
o 0,4 resp. 8,9 mg/g jater přibližně o 36 resp. 926 mikrogramů/l. Při těchto stejných dávkách byly poměry vyloučeného železa:
příjmu železa 1,02 železaterapeutické odpovědi. Denní dávky 10 mg/kg roku by mohly udržovat hladinu železa v játrech a sérového feritinu a indukovat vyrovnanou bilanci
železa u pacientů dostávajících transfuze jen vzácně nebo těch, kteří dostávají výměnné transfuze.
Sledování jednou měsíčně stanovených hodnot sérového feritinu odráží změny koncentrace železa
v játrech a ukazuje, že trendy sérového feritinu mohou být použity k monitorování léčebné odpovědi.
Omezené klinické údaje naznačují, že při léčbě deferasiroxem v dávkách 10 až 30 mg/kg/den tabletybylo zvýšeno z 18,3 na 23,0 milisekundy
Hlavní analýza pivotní srovnávací studie u 586 pacientů s beta-talasemií a přetížením železem
způsobeným transfuzí neprokázala non-inferioritu deferasiroxu dispergovatelné tablety oproti
deferoxaminu v analýze celkové populace pacientů. V post-hoc analýze této studie u podskupiny
pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g dw léčených deferasiroxem dispergovatelné
tablety U pacientů s koncentrací železa v játrech < 7 mg Fe/g dw léčených deferasiroxem dispergovatelné
tablety vzhledem k nerovnováze v dávkování obou chelatačních látek. Tato nerovnováha vznikla, protože
pacientům léčeným deferoxaminem bylo dovoleno setrvat na původní podávané dávce, i když ta byla
vyšší než dávka stanovená protokolem. Této pivotní studie se účastnilo 56 pacientů ve věku pod 6 let,
z nichž 28 dostávalo deferasirox dispergovatelné tablety.

Z předklinických i klinických studií se zdá, že deferasirox dispergovatelné tablety je stejně účinný jako
deferoxamin, pokud je používán v poměru dávek 2 : 1 je aritmetickou polovinou dávky deferoxaminu: 1 Toto doporučené dávkování však nebylo v klinickém hodnocení prospektivně vyhodnoceno.

Dále, u pacientů s koncentrací železa v játrech ≥ 7 mg Fe/g dw s různými vzácnými anémiemi nebo
srpkovitou anémií, deferasirox dispergovatelné tablety v dávce do 20 a 30 mg/kg způsobil pokles
koncentrace železa v jaterní tkáni a sérového feritinu srovnatelný s poklesem u pacientů s beta-
talasemií.

U 225 pacientů s MDS provedena placebem kontrolovaná randomizovaná studie. Výsledky této studie naznačují pozitivní vliv
deferasiroxu na přežití bez příhody příhodypacientů s MDS.

V 5leté observační studii, které se účastnilo 267 dětí ve věku 2 až < 6 let podmíněnou hemosiderózou léčených deferasiroxem nebyly zaznamenány žádné klinicky významné
rozdíly v bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Deferasirox Mylan u pediatrických pacientů ve věku až < 6 let oproti celkové dospělé či starší pediatrické populaci, včetně zvýšení hladiny sérového
kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranicí normálního rozmezí
normálních hodnot zvýšených hodnot ALT u 20,0 % pacientů a aspartát aminotransferázy u 8,3 % pacientů.

V klinické studii týkající se bezpečnosti deferasiroxu potahované a dispergovatelné tablety bylo léčeno
po dobu 24 týdnů 173 dospělých a pediatrických pacientů se syndromem talasemie závislé na
podávání krevních transfuzí nebo s myelodysplastickým syndromem. Byl pozorován srovnatelný
bezpečnostní profil pro potahované i pro dispergovatelné tablety.

Otevřená randomizovaná studie 1:1 proběhla u celkem 224 pediatrických pacientů ve věku 2 až <18 let
s anemií závislou na transfuzi a přetížení železem, aby se vyhodnotila kompliance léčby, účinnost a
bezpečnost deferasiroxu ve formě granulí ve srovnání s lékovou formou dispergovatelné tablety.
Většina pacientů dosud neužívalo chelatační terapii k odstranění železa z nichž 68,1 % dříve užívalo deferasirox. V primární analýze provedené u pacientů dosud neléčených
ICT po 24 týdnech léčby byla míra kompliance 84,26 % a 86,84 % v rameni s deferasiroxem
dispergovatelnými tabletami a v rameni s deferasiroxem granule v uvedeném pořadí, bez statisticky
významného rozdílu. Podobně nebyl žádný statisticky významný rozdíl v průměrných změnách hodnot
sérového feritinu 517,40; 174,36] pro dispergovatelné tablety [DT] a 4,84 μg/l [95% CI:-333,58; 343,27] pro lékovou
formu granule, přičemž rozdíl v hodnotách je značen jako [granule – DT] 176,36 μg/l [95% CI: -
129,00; 481,72], oboustranná p-hodnota = 0,25v různých časových bodech dispergovatelnými tabletami deferasiroxu nelišily. Bezpečnostní profil byl celkově srovnatelný u obou
lékových forem granulí a dispergovatelných tablet.

U pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením železem
byla léčba deferasiroxem dispergovatelné tablety hodnocena v 1leté, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie porovnávala účinnost dvou různých režimů
deferasiroxu dispergovatelné tablety a srovnávací skupiny s placebem a 21 pediatrických pacientů. Primárním parametrem účinnosti byla změna koncentrace železa v játrech
změna sérového feritinu mezi výchozím stavem a čtvrtým čtvrtletím. Při počáteční dávce
10 mg/kg/denně vedlo podávání deferasiroxu dispergovatelné tablety ke snížení parametrů celkové
hladiny železa v těle. V průměru došlo ke snížení koncentrace železa v játrech o 3,80 mg Fe/g suché
hmotnosti u pacientů léčených deferasiroxem dispergovatelné tablety 10 mg/kg/denSérový feritin v průměru poklesl o 222,0 μg/l u pacientů léčených deferasiroxem dispergovatelné
tablety