Dasatinib vivanta generics

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.

Absorpce
Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy
za 0,5–3 hodiny. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice (AUCτ) přibližně přímo úměrné
zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální poločas
dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.

Údaje získané od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po
jídle s vysokým obsahem tuků ukázaly 14% zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo s
nízkým obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21% zvýšení průměrné
hodnoty AUC dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice.
Variabilita expozice dasatinibu je vyšší za podmínek nalačno (47 % CV) ve srovnání s nízkotučným
jídlem (39 % CV) a jídlem vysokým obsahem tuku (32 % CV).

Na základě farmakokinetické analýzy pacientské populace byla za variabilitu expozice dasatinibu
zodpovědná hlavně variabilita biologické dostupnosti v čase (44 % CV) a v menší míře rovněž
individuální variabilita v biologické dostupnosti a clearance (30 % resp. 32 % CV). Neočekává se,
že by náhodná variabilita expozice v čase ovlivňovala kumulativní expozici, účinnost nebo
bezpečnost.

Distribuce
U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem (2 505 l) variační koeficient (CV% 93 %),
což ukazuje, že tento léčivý přípravek je extenzivně distribuován do extravaskulárního prostoru. Při
klinicky relevantních koncentracích byla vazba dasatinibu na plazmatické proteiny podle
experimentů in vitro přibližně 96 %.

Biotransformace
Dasatinib se u člověka extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů.
U zdravých subjektů, jimž bylo podáno 100 mg [14C]-značeného dasatinibu, představoval nezměněný
dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená aktivita in vitro
ukazují, že metabolity dasatinibu zřejmě nehrají větší roli ve sledované farmakologii přípravku.
Hlavním enzymem odpovědným za metabolizmus dasatinibu je CYP3A4.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná zdánlivá perorální clearance je
363,8 l/h (CV% 81,3 %).

Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce
[14C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity
se objevila v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,% dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater a ledvin
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s těžkou
poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých
dobrovolníků, kteří dostávali dávku dasatinibu 70 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC dasatinibu
korigovaná na dávku 70 mg, byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o %, resp. o 8 % oproti pacientům s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater
byla průměrná hodnota Cmax a AUC korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti
pacientům s normální funkcí jater (viz body 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.

Pediatrická populace
Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 104 pediatrických pacientů s leukemií nebo solidními
tumory (72 dostávalo tablety a 32 prášek pro perorální suspenzi).

Farmakokinetika tablet dasatinibu byla hodnocena u 72 pediatrických pacientů s recidivující nebo
refrakterní leukemií nebo solidními tumory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 do 120 mg/mjednou denně a od 50 do 110 mg/m2 dvakrát denně. Údaje byly shrnuty ve dvou studiích a ukázaly,
že dasatinib byl rychle absorbován. Průměrná hodnota Tmax byla pozorována v rozmezí 0,5 až 6 hodin
a průměrný poločas byl v rozmezí od 2 do 5 hodin ve všech hladinách dávek a ve všech věkových
skupinách. Farmakokinetika dasatinibu ukázala proporcionalitu dávky k dávce související se
zvýšením expozice pozorované u pediatrických pacientů. Mezi dětmi a dospívajícími nebyl žádný
významný rozdíl PK dasatinibu. Geometrické průměry Cmax, AUC (0-T) a AUC (INF) po podání
normalizované dávky dasatinibu se zdály být podobné mezi dětmi a dospívajícími v různých
dávkových hladinách. Modelová simulace populační farmakokinetiky předpokládala, že doporučené
dávkování závislé na tělesné hmotnosti popsané pro tablety v bodu 4.2 předpokládá podobnou
expozici jako u tablety v dávce 60 mg/m2. Tyto údaje se mají vzít v úvahu, pokud mají pacienti přejít
z tablet na prášek pro perorální suspenzi nebo naopak.