Dasatinib krka

Souhrn bezpečnostního profilu
Níže uvedené údaje odrážejí expozici dasatinibu v monoterapii ve všech dávkách hodnocených
v klinických studiích (n = 2 900), včetně 324 dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou
fází CML, 2 388 dospělých pacientů s rezistencí nebo intolerancí na imatinib v chronické nebo pokročilé
fázi CML nebo Ph+ ALL a 188 pediatrických pacientů. U 2 712 dospělých pacientů s chronickou fází
CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 19,2 měsíců (rozsah 0 až 93,2 měsíců).

V randomizované studii u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby
přibližně 60 měsíců. U 1 618 dospělých pacientů s chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců
(rozsah 0 až 92,9 měsíců). U 1 094 dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl

medián léčby 6,2 měsíců (rozsah 0 až 93,2 měsíců). U 188 pacientů v pediatrických studiích byl medián
léčby 26,3 měsíců (rozsah 0 až 99,6 měsíců). V podskupině 130 pediatrických pacientů v chronické fázi
CML léčených dasatinibem byl medián léčby 42,3 měsíců (rozsah 0,1 až 99,6 měsíců).

U většiny pacientů léčených dasatinibem se po určité době objevily nežádoucí účinky. V celkové
populaci 2 712 dospělých pacientů léčených dasatinibem byla léčba kvůli nežádoucím účinkům
ukončena u 520 pacientů (19 %).

Celkový bezpečnostní profil dasatinibu u pediatrické populace s Ph+ CML-CP byl podobný profilu
dospělé populace bez ohledu na lékovou formu s výjimkou, že nebyl hlášen výskyt perikardiálního
výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze u pediatrické populace.
Ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem byly u 2 (1,5 %) zaznamenány
nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V klinických studiích a postmarketingových zkušenostech s dasatinibem užívaným v monoterapii byly
u pacientů hlášeny následující nežádoucí účinky, kromě laboratorních abnormalit (tabulka 5). Tyto
nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu. Frekvence
výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných postmarketingových údajů nelze
určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté infekce (včetně bakteriální, virové, mykotické, nespecifikované)
Časté pneumonie (včetně bakteriálních, virových a mykotických), infekce/zánět horních cest
dýchacích, infekce herpetickými viry (včetně cytomegaloviru - CMV), infekční enterokolitida,
sepse (včetně méně častých případů s fatálními následky)
Není známo reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté myelosuprese (včetně anémie, neutropenie, trombocytopenie)
Časté febrilní neutropenie
Méně časté lymfadenopatie, lymfopenie
Vzácné aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita (včetně erythema nodosum)
Vzácné anafylaktický šok
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Vzácné hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie
Méně časté syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypalbuminemie, hypercholesterolemie
Vzácné diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie
Méně časté úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté neuropatie (včetně periferní neuropatie), závrať, dysgeusie, somnolence
Méně časté krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická neuritida, paralýza VII.
hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka

Časté poruchy vidění (zahrnující porušené vidění, rozmazané vidění a sníženou ostrost vidění), suché
oči
Méně časté postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšené slzení
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Méně časté ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkce*c, perikardiální výpotek*, arytmie (včetně
tachykardie), palpitace
Méně časté infarkt myokardu (včetně fatálních následků)*, prodloužený QT na elektrokardiogramu*,
perikarditida, ventrikulární arytmie (včetně ventrikulární tachykardie), angina pectoris,
kardiomegalie, abnormální T vlna na elektrokardiogramu, zvýšený troponin
Vzácné cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava, prodloužení PR
intervalu na elektrokardiogramu, ischemická choroba srdeční, pleuroperikarditida
Není známo fibrilace síní/síňový flutter
Cévní poruchy
Velmi časté krvácení*d
Časté hypertenze, návaly horka
Méně časté hypotenze, tromboflebitida, trombóza
Vzácné hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis
Není známo trombotická mikroangiopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel
Méně časté plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma, chylotorax*
Vzácné plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté gastrointestinální krvácení*, kolitida (včetně neutropenní kolitidy), gastritida, zánět sliznic
(včetně mukozitidy/stomatitidy), dyspepsie, abdominální distenze, zácpa, onemocnění měkkých
tkání v dutině ústní
Méně časté pankreatitida (včetně akutní pankreatitidy), vřed v horním gastrointestinálním traktu,
ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroezofageální refluxní choroba
Vzácné gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté kožní vyrážkae
Časté alopecie, dermatitida (včetně ekzému), pruritus, akné, suchá kůže, urtika, hyperhidróza
Méně časté neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní vřed, bulózní
stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, porucha ochlupení
Vzácné leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo Stevensův-Johnsonův syndromf
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální bolestg
Časté artralgie, myalgie, svalová slabost, svalová ztuhlost, svalová křeč
Méně časté rabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Vzácné opožděný uzávěr epifýzh, růstová retardaceh
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté renální poškození (včetně renálního selhání), časté močení, proteinurie
Není známo nefrotický syndrom
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné potrat

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté periferní edémi, únava, pyrexie, edém obličejej
Časté astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnice
Méně časté malátnost, jiný superficiální edéml
Vzácné porucha chůze
Vyšetření
Časté snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté kontuze
a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, časný pocit sytosti, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální
hematom, intrakraniální krvácení, hemoragickou cévní mozkovou příhodu, subarachnoidální krvácení,
subdurální hematom a subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární
dysfunkci, pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční
selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci,
sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné
ventrikulární selhání a ventrikulární hypokinezu.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v třídě
gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku,
generalizovaný erytém, genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu,
vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku,
makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku,
exfoliaci kůže, iritaci kůže, toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a vaskulitickou vyrážku.
f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevensova-Johnsonova syndromu.
Nedalo se určit, zdali tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s dasatinibem nebo
s konkomitantním léčivým přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená během nebo po přerušení léčby.
h Četnost hlášená v pediatrických studiích jako častá.
i Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulózní
edém, edém úst, orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní edém, edém,
edém způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok
varlete, vulvovaginální otok.
* Další podrobnosti, viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Myelosuprese
Léčba přípravkem Dasatinib Krka se spojuje s anémií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt
nastává dříve a je častější u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL než u pacientů v chronické
fázi CML (viz bod 4.4).

Krvácení
S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální
krvácení nebo krvácení do CNS stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů užívajících dasatinib (viz bod
4.4).

Retence tekutin
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo
bez superficiálního edému, mohou být společně označeny jako „retence tekutin“. Ve studii nově
diagnostikované chronické fáze CML byl po minimálním 60měsíčním sledování hlášen nežádoucí

účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku (28 %), superficiálního
edému (14 %), plicní hypertenze (5 %), generalizovaného edému (4 %) a perikardiálního výpotku (4 %).
Výskyt městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce a plicního edému byl hlášen u < 2 % pacientů.
Celkový výskyt pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s léčbou dasatinibem byl v průběhu
času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28 %
v 60 měsících. Opakující se pleurální výpotek související s léčbou dasatinibem mělo celkem
46 pacientů. Sedmnáct pacientů mělo 2 izolované nežádoucí účinky, 6 mělo 3 nežádoucí účinky,
18 mělo 4 až 8 nežádoucích účinků a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku.
Medián do objevení se pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byl 114 týdnů (rozmezí: 4 až 299 týdnů).
Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo těžké pleurální výpotky (stupně 3 nebo 4)
související s léčbou dasatinibem. Medián do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně
≥ 3 souvisejícího s léčbou dasatinibem byl 175 týdnů (rozmezí: 114 až 274 týdnů). Medián trvání
pleurálního výpotku (všech stupňů) byl 283 dnů (~ 40 týdnů).
Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a byl zvládnut přerušením podávání přípravku Dasatinib
Krka a použitím diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby (viz body
4.2 a 4.4). Mezi pacienty s pleurálním výpotkem (n = 73), kteří byli léčeni dasatinibem, jich mělo
45 (62 %) přerušenou léčbu a 30 (41 %) pacientům byla snížena dávka. Navíc 34 (47 %) pacientům byla
podávána diuretika, 23 (32 %) kortikosteroidy a 20 (27 %) pacientům byly podávány jak kortikosteroidy,
tak diuretika. Devět (12 %) pacientů podstoupilo odstranění tekutiny z pohrudniční dutiny
(thorakotomie).
Šest % pacientů léčených dasatinibem ukončilo léčbu z důvodu výskytu pleurálního výpotku
souvisejícího s léčbou. Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil u pacientů schopnost dosahovat odpovědi.
Mezi pacienty s pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR, 82 % dosáhlo MMR
a 50 % dosáhlo MR4.5 navzdory ukončení dávkování nebo upravení dávky.
Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz bod
4.4.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylotoraxu. Některé případy chylotoraxu
vymizely po vysazení dasatinibu, přerušení léčby nebo snížení dávky, ale většina případů vyžadovala
také přídatnou léčbu.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
V souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze
potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby
dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během
léčby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo měli, kromě základní malignity,
další onemocnění. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem pozorováno zlepšení
hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Ve fázi III studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimálním
12měsíčním sledování 1 pacient (< 1 %) léčený dasatinibem QTcF > 500 msec (viz bod 4.4). Po
minimálním 60měsíčním sledování nebyli hlášení další pacienti, kteří by měli QTcF > 500 msec.
V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem bylo
před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových intervalech.
Výsledky 865 pacientů užívajících dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně byly hodnoceny centrálně.
Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy metody. Ve všech časových
intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí hodnotě intervalu QTcF 6 msec při související horní mezi 95% intervalu spolehlivosti < 7 msec. Z 2 182 pacientů s rezistencí či
intolerancí k předchozí léčbě imatinibem, kteří byli v klinických studiích léčeni dasatinibem, bylo u (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí účinek. U 21 pacientů (1 %) se prodloužil QTcF
na > 500 msec (viz bod 4.4).

Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají být pečlivě
monitorovány známky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny (viz bod 4.4).

Reaktivace hepatitidy B

V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Ve studii optimalizace dávkování fáze III u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo intolerancí
na předchozí léčbu imatinibem (medián trvání léčby 30 měsíců) byla incidence výskytu pleurálního
výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených dasatinibem
v dávce 100 mg jednou denně, než u pacientů léčených dasatinibem v dávce 70 mg dvakrát denně.
Také myelosuprese byla méně často hlášena v léčebné skupině při dávce 100 mg jednou denně (viz
Abnormality laboratorních hodnot níže). Medián trvání léčby ve skupině 100 mg jednou denně byl
37 měsíců (rozmezí 1–91 měsíců). Celkový výskyt vybraných nežádoucích účinků, které byly hlášeny
při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně, je uveden v tabulce 6a.

Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii optimalizace dávkování fáze
(chronická fáze CML s intolerancí nebo rezistencí na imatinib)a
Minimální 2leté sledování Minimální 5leté sledování Minimální 7leté
sledování
Všechny
stupně
Stupně 3/4 Všechny
stupně
Stupně 3/4 Všechny
stupně
Stupně Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem
Retence tekutin
Superficiální edém
Pleurální výpotek
Generalizovaný edém
Perikardiální výpotek
Plicní hypertenze
Krvácení
Gastrointestinální krvácení
a Výsledky studie optimalizace dávkování fáze 3 hlášené u populace (n = 165) při doporučené zahajovací
dávce 100 mg jednou denně.

Ve studii fáze III optimalizace dávkování u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byl medián
trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze CML, 4 měsíce
u lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které byly hlášeny
při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně jsou uvedeny v tabulce 6b. Rovněž byl studován
léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim 140 mg jednou denně prokázal srovnatelný profil účinku
s režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem příznivější bezpečnostní profil.

Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze III:
Pokročilá fáze CML a Ph+ ALLa
140 mg jednou denně n = Všechny stupně Stupně Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem
Retence tekutin
Superficiální edém
Pleurální výpotek
Generalizovaný edém
Městnavé srdeční
selhání/srdeční dysfunkceb
Perikardiální výpotek
Plicní edém
Krvácení

<

Gastroinstestinální krvácení 8 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 u populace (n = 304) při doporučené zahajovací
dávce 140 mg jednou denně ve 2letém sledování po skončení studie.
b Zahrnuje ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou
kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.

Dále byly provedeny dvě studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se dasatinib
podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických pacientů podáván
dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. V podpůrné studii
z 55 pediatrických pacientů 35 užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v přerušovaném
dávkovacím režimu (dva týdny léčby následované jedno až dvoutýdenním přerušením) a 20 pacientů
užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. Ve skupině
126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v režimu kontinuálního dávkování byl
medián trvání léčby 23,6 měsíce (rozmezí 1,4 až 33 měsíců).

Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním dávkovacím režimu zaznamenali 2 pacienti
(1,6 %) nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. Nežádoucí účinky hlášené v těchto dvou
pediatrických studiích s frekvencí > 10 % u pacientů s kontinuálním dávkovacím režimem jsou uvedeny
v tabulce 7. Poznámka: pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů (5,6 %) v této skupině, a proto není
zahrnutý do tabulky.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
dasatinibem v kontinuálním dávkovacím režimu v kombinaci s chemoterapií
(n = 126)a
Procento (%) pacientů
Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupně Febrilní neutropenie 27,0 26,Nauzea 20,6 5,Zvracení 20,6 4,Bolest břicha 14,3 3,Průjem 12,7 4,Horečka 12,7 5,Bolest hlavy 11,1 4,Snížená chuť k jídlu 10,3 4,Únava 10,3 a V pivotní studii bylo celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi,
z nichž 8 dostalo výhradně prášek pro perorální suspenzi.

Abnormality laboratorních hodnot
Hematologie
Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimálně 12měsíčním
sledování u pacientů užívajících dasatinib hlášeny laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4: neutropenie
(21 %), trombocytopenie (19 %) a anémie (10 %). Celkový výskyt po minimálně 60měsíčním sledování
byl 29 % u neutropenie, 22 % u trombocytopenie a 13 % u anémie

U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML užívajících dasatinib, u kterých se objevila
myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimálně 12měsíčním sledování zpravidla zlepšil po krátkém
přerušení a/nebo po snížení dávky léku a permanentní přerušení léčby nastalo u 1,6 % pacientů.
Po minimálně 60měsíčním sledování činil celkový výskyt trvalého přerušení z důvodu myelosuprese
stupně 3 nebo 4 2,3 %.

U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu imatinibem byly cytopenie
(trombocytopenie, neutropenie a anémie) pravidelným nálezem. Výskyt cytopenií však zcela zřejmě
závisel také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena
v tabulce 8.


Tabulka 8: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle CTC v klinických studiích
u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibema

Chronická fáze
(n = 165)b
Akcelerovaná
fáze
(n = 157)c
Myeloidní
blastická fáze
(n = 74)c
Lymfoidní
blastická fáze
a Ph+ ALL
(n = 168)c
Procento (%) pacientů
Hematologické parametry
Neutropenie 36 58 77 Trombocytopenie 23 63 78 Anémie 13 47 74 a Výsledky hlášené ze studie optimalizace dávkování fáze 3 ve 2letém sledování.
b Výsledky studie CA180-034 při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
c Výsledky studie CA180-035 při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně.
Stupně dle CTC: neutropenie (stupeň 3 ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, stupeň 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie
(stupeň 3 ≥ 25 – < 50 × 109/l, stupeň 4 < 25 × 109/l); anémie (hemoglobin stupeň 3 ≥ 65 – < 80 g/l, stupeň
< 65 g/l).

Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou
denně byly podobné po 2 a 5 letech včetně: neutropenie (35 % vs. 36 %), trombocytopenie (23 % vs.
24 %) a anémie (13 % vs. 13 %).
U pacientů, které postihla myelosuprese stupně 3 nebo 4, obvykle došlo po krátkém vysazení léku a/nebo
snížení dávky ke zlepšení, přičemž k trvalému ukončení léčby bylo nutné přistoupit u 5 % pacientů.
Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.

Biochemie
Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 12měsíčním sledování
u 4 % pacientů užívajících dasatinib hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, u ≤ 1 % pacientů bylo
hlášeno zvýšení aminotransferáz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt po minimálně
60měsíčním sledování byl 7 % u hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, 1 % zvýšení kreatininu a bilirubinu
stupně 3 nebo 4 a zvýšení aminotransferáz stupně 3 nebo 4 zůstalo na 1 %. Kvůli těmto biochemickým
laboratorním parametrům nedošlo k žádnému přerušení léčby dasatinibem.

Dvouleté sledování
Zvýšení aminotransferáz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi
CML (s rezistencí či intolerancí na imatinib), přičemž zvýšení těchto hodnot bylo hlášeno s vyšší
četností 1 až 7 % u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením dávky
nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u chronické fáze CML bylo zvýšení
aminotransferáz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou incidencí
ve čtyřech léčebných skupinách. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u pokročilé fáze CML
a Ph+ ALL bylo zvýšení aminotransferáz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 % pacientů
napříč léčebnými skupinami.

U přibližně 5 % pacientů léčených dasatinibem, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo v určitém
okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn žádný
vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula
hypokalcemie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia.
Hypokalcemie, hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech fázích
CML, avšak se zvyšující se četností byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní blastickou fází
CML a Ph+ ALL. Zvýšení hladiny kreatininu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u < 1 % pacientů v chronické
fázi CML a častěji bylo hlášeno u 1 až 4 % pacientů v pokročilé fázi CML.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného jako monoterapie u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP

byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného
v kombinaci s chemoterapií u pediatrických pacientů s Ph+ ALL byl shodný se známým bezpečnostním
profilem dasatinibu u dospělých a s očekávanými nežádoucími účinky chemoterapie, s výjimkou nižšího
výskytu pleurálního výpotku u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.

V pediatrických studiích CML byl výskyt laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých.

V pediatrických studiích s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem
laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který dostával základní
chemoterapeutický režim.

Zvláštní populace
I když byl bezpečnostní profil dasatinibu u starších pacientů obdobný tomu v populaci mladší, u pacientů
ve věku ≥ 65 let byly více hlášeny časté nežádoucí účinky jako únava, pleurální výpotek, dyspnoe, kašel,
krvácení v dolní části zažívacího traktu a porucha chuti k jídlu a méně často hlášené nežádoucí účinky
jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé srdeční selhání a snížení tělesné hmotnosti,
a proto mají být monitorováni pozorněji (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.