Dasatinib krka

Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává

perorálně jednou denně ve formě potahovaných tablet nebo prášku pro perorální suspenzi (nutno použít
přípravek jiného držitele rozhodnutí o registraci). Dávku je třeba přepočítat každé 3 měsíce nebo
i častěji, pokud je třeba, podle změn tělesné hmotnosti. Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientů se má podávat prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či
snížení dávky je doporučeno na základě individuální odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti.
S léčbou přípravkem Dasatinib Krka u dětí do 1 roku nejsou zkušenosti.

Dasatinib ve formě potahovaných tablet a dasatinib ve formě prášku pro perorální suspenzi nejsou
bioekvivalentní. Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z lékové formy prášku
pro perorální suspenzi na formu tablet nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří chtějí
přejít z tablet na perorální suspenzi, mohou tak učinit za předpokladu, že budou dodržena doporučení
pro správné dávkování.

Doporučená zahajovací denní dávka přípravku Dasatinib Krka tablety u pediatrických pacientů je
uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1: Dávkování tablet přípravku Dasatinib Krka u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
a Ph+ ALL
Tělesná hmotnost (kg)a Denní dávka (mg)
10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat
prášek pro perorální suspenzi.

Délka léčby
V klinických studiích léčba dasatinibem u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP, v akcelerované,
myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi (pokročilé fázi) CML, nebo s Ph+ ALL a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP trvala do doby progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient přestal tolerovat.
Vliv ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické nebo molekulární
odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi (MMR)
a MR4.5] nebyl zkoumán.

V klinických studiích se léčba dasatinibem podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL kontinuálně,
přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou let. U pacientů,
kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze dasatinib podávat ještě rok po
transplantaci.

Aby se dosáhlo doporučené dávky, je přípravek Dasatinib Krka dostupný jako potahované tablety o síle
20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg a 140 mg. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě
odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti.

Zvyšování dávky
V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na 140 mg
jednou denně (u chronické fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (v případě pokročilého stadia CML
nebo u Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická odpověď
při podávání doporučené počáteční dávky.

Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CMLCP,
kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární
odpovědi v doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.

Tabulka 2: Zvyšování dávky pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP
Dávka (maximální denní dávka)
Zahajovací dávka Zvyšování

Tablety 40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg

Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se
dasatinib podává v kombinaci s chemoterapií.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích
Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo ukončením
zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů s rezistentní
myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických pacientů
s Ph+ CML-CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci
s chemoterapií jsou v samostatném odstavci níže pod tabulkami.

Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých
Dospělí s chronickou fází CML
(zahajovací dávka 100 mg
jednou denně)
ANC < 0,5 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 × 109/l
Přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 × 109/l
a trombocyty ≥ 50 × 109/l.

Obnovte léčbu původní zahajovací dávkou.

Jestliže je počet trombocytů < 25 × 109/l
a/nebo se opět objeví ANC < 0,5 × 109/l po
dobu > 7 dnů, zopakujte krok 1 a obnovte
léčbu sníženou dávkou 80 mg jednou
denně v druhé epizodě. Ve třetí epizodě
dále snižte dávku na 50 mg jednou denně
(u nově diagnostikovaných pacientů) nebo
ji přerušte (u pacientů s rezistencí či
intolerancí k předchozí léčbě, včetně
imatinibu).
Dospělí s akcelerovanou a
blastickou fází CML
a Ph+ ALL (zahajovací dávka
140 mg jednou denně)
ANC < 0,5 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 × 109/l
Zkontrolujte, zda cytopenie souvisí
s leukemií (aspirace nebo biopsie kostní
dřeně).

Jestliže cytopenie nesouvisí s leukemií,
přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 × 109/l
a trombocyty ≥ 20 × 109/l, a poté obnovte
léčbu původní zahajovací dávkou.

Jestliže se opět objeví cytopenie, zopakujte
krok 1 a obnovte léčbu sníženou dávkou
100 mg jednou denně (druhá epizoda) nebo
80 mg jednou denně (třetí epizoda).

Pokud cytopenie souvisí s leukemií, zvažte
zvýšení dávky na 180 mg jednou denně.
ANC: absolutní počet neutrofilů

Tabulka 4: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů s Ph+
CML-CP
Dávka (maximální denní dávka)

1. Jestliže cytopenie trvá více než 3 týdny,
zkontrolujte, zda cytopenie souvisí
s leukemií (aspirace kostní dřeně nebo
biopsie).

2. Jestliže cytopenie nesouvisí s leukemií,
přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 × 109/l
a trombocyty ≥ 75 × 109/l, a poté obnovte
léčbu původní zahajovací či sníženou
dávkou.

3. Jestliže se opět objeví cytopenie,
zopakujte aspiraci/biopsii a obnovte léčbu
sníženou dávkou.
Původní
zahajovací
dávka
Snížení dávky
o jednu
úroveň
Snížení dávky
o dvě úrovně
Tablety 40 mg 20 mg *
60 mg 40 mg 20 mg
70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg
ANC: absolutní počet neutrofilů
* nižší dávka tablet není dostupná

Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi
(CHR) neutropenie nebo trombocytopenie stupně ≥ 3, léčba přípravkem Dasatinib Krka se má přerušit,
a poté může být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního stupně
a odpovědi na léčbu se má provést podle potřeby.

U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba přípravkem Dasatinib Krka přerušit, a jakmile
začíná další cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo
trombocytopenie přetrvává a následující léčebný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést
vyšetření kostní dřeně, aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně
< 10 %, léčba přípravkem Dasatinib Krka se má přerušit, dokud není ANC > 500/μl (0,5 × 109/l), poté
může být léčba obnovena v plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně > 10 %, lze zvážit pokračování
léčby přípravkem Dasatinib Krka.

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2,
má se do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt,
má se pokračovat ve stejné dávce, pokud jde o opakující se nežádoucí účinky, má se dávka snížit. Jestliže
se při podávání dasatinibu vyvinou těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4, musí být
do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být podle potřeby obnovena sníženou dávkou v závislosti
na závažnosti původního nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází CML, kteří dostávali
100 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně, dále pokud je to nutné,
snížení z 80 mg na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL, kteří
dostávali dávku 140 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 100 mg jednou denně, dále pokud
je to nutné, snížení ze 100 mg na 50 mg jednou denně. U pediatrických pacientů CML-CP
s nehematologickými nežádoucími účinky; je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše
popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických pacientů Ph+ ALL s nehematologickými
nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena jedna úroveň snížení dávky podle doporučení pro
snížení výskytu hematologických nežádoucích účinků popsaných výše.

Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient
vyšetřen, nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se
epizoda nezlepší přibližně během jednoho týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik,
kortikosteroidů nebo obou skupin souběžně (viz body 4.4 a 4.8). Po vyřešení první příhody se má
pokračovat v podávání stejné dávky dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat
v podávání dávky snížené o jeden stupeň. Po vyřešení závažné příhody (stupeň 3 nebo 4) může být léčba
obnovena ve snížené dávce odpovídající závažnosti nežádoucího účinku.

Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3A
Je třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu
s přípravkem Dasatinib Krka (viz bod 4.5). Pokud je to možné, má se zvolit alternativní souběžná
medikace bez nebo s minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek Dasatinib Krka
musí podávat se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
• 40 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety Dasatinib Krka 140 mg denně.
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety Dasatinib Krka 100 mg denně.
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety Dasatinib Krka 70 mg denně.

U pacientů, kteří užívají přípravek Dasatinib Krka 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit přerušení
dávky přípravku Dasatinib Krka, dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo pokud nebyl pacient
převeden na nižší dávku při podávání lékové formy prášek pro perorální suspenzi. Před opětovným
zahájením léčby přípravkem Dasatinib Krka je nutná washout perioda (vymývací období bez léčby)
v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

U těchto snížených dávek dasatinibu se předpokládá, že plocha pod křivkou (AUC) se upraví na rozmezí
pozorované bez inhibitoru CYP3A4; avšak klinické údaje u těchto úprav dávek u pacientů, kteří
dostávali silné inhibitory CYP3A4, nejsou dostupné. Není-li dasatinib po snížení dávky tolerován, je
třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání dasatinibu, dokud není
inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky dasatinibu je nutná washout perioda v délce přibližně 1 týdne
poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.

Zvláštní populace
Starší pacienti
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti na
věku. U starších pacientů není třeba doporučovat zvláštní snížení dávky.

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou
zahajovací dávku. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater je třeba přípravek Dasatinib Krka
používat s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin (ze studie
u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byli vyloučeni pacienti se sérovou
koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy a z klinických studií u pacientů
s chronickou fází CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli vyloučeni
pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normy). Jelikož renální
clearance dasatinibu a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální insuficiencí pokles
celkové tělesné clearance.

Způsob podání
Přípravek Dasatinib Krka se musí podávat perorálně.
Potahované tablety se nesmí drtit, krájet nebo žvýkat, aby se zachovala konzistence dávkování
a minimalizovalo riziko dermální expozice; tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se nemají
dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch, kteří
polykají celou tabletu. Pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP a Ph+ ALL a pro dospělé pacienty
s CML-CP, kteří nemohou polykat tablety je také k dispozici dasatinib ve formě prášku pro perorální
suspenzi.
Přípravek Dasatinib Krka se může užívat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď ráno,
nebo večer (viz bod 5.2). Přípravek Dasatinib Krka se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým
džusem (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití


Klinicky relevantní interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP)3A4. Proto existuje možnost interakce s jinými
souběžně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3A4 nebo jeho
účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A4 (např.
ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus),
může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné
podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum
perforatum neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a potenciálně zvýšit
riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při souběžném podávání
alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává souběžně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy
(ergotamin, dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové
pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici
dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání
dasatinibu (viz bod 4.5).

Zvláštní populace
Dle zjištění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku (viz bod 5.2). Kvůli
omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater doporučuje
opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky
Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anémií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi
CML. Po dobu prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz (KO)
u dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapii, a poté
jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každé
měsíce nebo je-li to klinicky indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem
v kombinaci s chemoterapií se má KO provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle
klinické indikace. Během konsolidačních cyklů chemoterapie se má KO provést každé 2 dny až do
normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8). Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle odezní po
dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky.

Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML (n = 548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %)
léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou dasatinibu (n = 304), se těžké krvácení do centrální nervové soustavy (CNS)
vyskytlo u 1 % pacientů. Jeden případ skončil fatálně a byl spojen s trombocytopenií stupně 4 dle kritérií
CTC (Common Toxicity Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 %
pacientů s pokročilou fází CML a obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy krvácení
stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých nežádoucích
účinků byla u těchto pacientů typicky spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc

in vitro a in vivo testy trombocytů naznačují, že léčba dasatinibem reverzibilně ovlivňuje jejich aktivaci.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů (5 %) ve skupině léčené dasatinibem a u 2 pacientů (1 %)
ve skupině s imatinibem (viz bod 4.8). U všech pacientů s chronickou fází CML léčených dasatinibem
se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %), kteří byli léčeni doporučenou dávkou dasatinibu
(n = 548). V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem
v doporučené dávce (n = 304) byla retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně
pleurálního a perikardiálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 % pacientů.
U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém stupně 3 nebo 4 a plicní hypertenze u 1 % pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může vyžadovat
torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými léčebnými
opatřeními včetně diuretik a krátkodobého podávání steroidů (viz body 4.2 a 4.8). U pacientů ve věku
65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku, dyspnoe, kašle, perikardiálního
výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto mají být pečlivě sledováni.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu (viz bod 4.8).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) byla hlášena
v souvislosti s léčbou dasatinibem (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby
dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými symptomy srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby a její provedení má být zváženo u pacientů s rizikovými
faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava po zahájení
léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anémii nebo plicní
infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků (viz bod 4.2)
může být dávka dasatinibu snížena nebo může být léčba v průběhu tohoto hodnocení přerušena. Pokud
se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo přerušení léčby, má se
zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s doporučenými postupy. Pokud se PAH
potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo
u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval QT)
(viz bod 5.3). V klinické studii fáze III s minimálně 60měsíčním sledováním měl z 258 pacientů s nově
diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dasatinibem a 258 pacientů léčených imatinibem
v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený QTc interval hlášený jako nežádoucí účinek. Ve skupině
pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě 3,0 msec
ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna 8,2 msec. V každé skupině
měl jeden pacient (< 1 %) QTcF > 500 msec. V klinických studiích fáze II u 865 pacientů s leukemií
léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí hodnotě podle Fridericiovy
metody (QTcF) 4–6 msec; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro všechny průměrné změny
oproti výchozí hodnotě byla < 7 msec (viz bod 4.8).
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem
v klinických studiích bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení QTc jako nežádoucí reakce.
U 21 těchto pacientů (1 %) bylo QTcF > 500 msec.


Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QTc. Jsou to
zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem dlouhého
QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a pacienti
s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba před
zahájením podávání dasatinibu upravit.

Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML
v chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů
užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční
dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu
(včetně fatálního). Kardiální nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pacientů s rizikovými faktory nebo
se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např. hypertenze, hyperlipidemie,
diabetes) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po perkutánní koronární intervenci,
s prokázanou koronární arteriární chorobou) mají být pečlivě sledováni kvůli klinickým známkám
a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová nedostatečnost
a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických známek nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží má před
znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán
v původní dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) nebo ve snížené dávce
po těžkých nežádoucích účincích (≥ stupně 3) (viz bod 4.2). Pacienti, kteří pokračují v léčbě, mají být
pravidelně monitorováni.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do klinických
studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním dasatinibu, jsou spojovány
s výskytem trombotické mikroangiopatíe (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá
dasatinib, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba dasatinibem přerušit
a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti-
ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou
ADAMTS13, nemá být léčba dasatinibem obnovena.

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní
hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Dasatinib Krka mají být pacienti vyšetřeni na přítomnost infekce
HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním
onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se
obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu
přípravkem Dasatinib Krka, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě
sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
hlášeny po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem
kostí u 6 (4,6 %) pacientů, jeden z nich byl těžké intenzity (retardace růstu stupně 3). Těchto 6 případů
zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, růstové retardace a gynekomastie (viz
bod 5.1). Tyto výsledky je obtížné interpretovat v souvislosti s chronickými onemocněními jako je CML
a vyžadují dlouhodobé sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u nově diagnostikovaných

pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou související nežádoucí
účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta (0,6 %). V tomto případě šlo o osteopenii 1. stupně.

V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených dasatinibem pozorováno zpomalení růstu
(viz bod 4.8). U pediatrických pacientů se doporučuje sledovat růst a vývoj kostí.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý
přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.