Curosurf

Farmakologické vlastnosti
Endogenní plicní surfaktant snižuje povrchové napětí na přechodu vzduch/tekutina alveolu v
průběhu ventilace a stabilizuje alveoly proti kolapsu a v období nízkého transpulmonálního
tlaku. Nedostatek plicního surfaktantu u nezralých dětí má za následek syndrom dechové tísně
(RDS) charakterizovaný nedostatečnou plicní expanzí, neadekvátní výměnou plynů a
postupným kolapsem plic (atelaktáza). Curosurf kompenzuje deficit surfaktantu a obnovuje
povrchové napětí plic.
In vitro: Curosurf snižuje minimální povrchové napětí na ≤ 4mN/m měřeno systémem
Wilhelmy Balance. In vivo: v mnoha farmakodynamických studiích Curosurf zlepšuje plicní
compliance, výměnu plynů v plicích nebo přežití předčasně narozených králíků.
Farmakokinetické vlastnosti
Curosurf je podáván přímo do cílového orgánu (plic), účinky se objeví na povrchu alveolů. Po
jednorázovém endotracheálním podání se v prvních třech hodinách rychle odstraní přibližně
50 % podaného množství Curosurfu značeného uhlíkem 14C na DPPC (dipalmitoyl-
phosphatidyl-cholin), a to jak u dospělých králíků, tak u nově narozených králíků. Za období
24 hodin bylo z plic dospělých králíků odstraněno přibližně 45 % značeného DPPC oproti
přibližně 20 % u novorozeného králíka. U novorozeného králíka procházel značený Curosurf
z alveolárního prostoru do plicního parenchymu a pak byl vylučován zpět do alveolů, zatímco
u dospělých králíků většina DPPC nebyla recyklována. Poločas DPPC v plicích dospělého
králíka byl asi 25 hodin ve srovnání s poločasem 67 hodin u novorozených králíků.
U novorozených i dospělých králíků byla koncentrace značeného DPPC v alveolárních
makrofázích ≤ 2 % vzhledem k celkovému množství v plicích. Množství značeného DPPC
nalezené v séru, játrech, ledvinách a mozku novorozených králíků po 48 hodinách bylo v
rozmezí 0,33 % až 0,52 % z celkového množství této látky. O metabolické přeměně proteinů
obsažených v surfaktantu nemáme zatím žádné informace. Nebyly provedeny žádné studie
farmakokinetiky na lidech, které by charakterizovaly absorpci, biotransformaci nebo exkreci
Curosurfu. Pro hodnocení přítomnosti fosfolipidů obsažených v Curosurfu byly provedeny
studie na zvířatech. U nezralých králičích fétů podání Curosurfu způsobilo jasné zlepšení
rozvoje plic. U nezralých králíků ventilovaných 100% kyslíkem došlo po podání Curosurfu
tracheální kanylou ke zlepšení dechového objemu a plicní compliance v porovnání s kontrolní
skupinou zvířat. Léčba nezralých králíků Curosurfem zvýšila při standardizovaném
respiračním objemu asi 10 ml/kg tělesné hmotnosti plicní poddajnost na hodnoty srovnatelné
se zralými novorozenými zvířaty.
Akutní toxicita
Tracheální podání Curosurfu (200 mg/kg) zdravým (bez deficience surfaktantu) potkanům
morčatům, psům a králíkům způsobilo občasné respirační symptomy, způsobené
pravděpodobně zvýšeným objemem tekutiny aplikované do respiračního traktu.
Intraperitoneální podání Curosurfu do dávky 2000 mg/kg způsobilo naježení chlupů a
hypoaktivitu u myší a potkanů.
Toxicita po opakovaném podání
Subakutní (14 dnů) toxicita po aplikaci Curosurfu do trachey u psů, králíků a potkanů
neprokázala žádný klinický efekt, ani hematologické nebo makroskopické změny. Byly
pozorovány pouze respirační nálezy v souvislosti s velkým objemem tekutin podávaného do
plic. Po intraperitoneálním podání Curosurfu potkanům v dávce 600 mg/kg po dobu 4 týdnů
se objevila mírná až střední reverzibilní vakuolizace centrilobulárních hepatocytů a
vakuolární degenerace v játrech. Předpokládá se, že k takovým stavům dochází po vysokých
dávkách tuků podaných intraperitoneálně. V místě podání injekce v dávce 600 mg/kg vznikl
akutní zánět a fibróza. Po aplikaci dávek do 350 mg/kg nebyly zjištěny žádné lokální ani
systémové účinky.
Imunogenita
Studie na zvířatech prokázaly, že po opakované senzitizaci parenterální ani tracheální cestou
Curosurf neindukuje žádnou akutní anafylaktickou reakci a po senzitizaci subkutánní cestou
nestimuluje specifické protilátky. Výsledky animálních studií jsou v souladu s výsledky v
klinických studiích, ve kterých Curosurf neindukoval protilátky, ani nestimuloval vznik
imunokomplexů, když byl srovnáván s konvenční terapií u dětí (fingované léčení, tj. odpojení
od respirátoru a manuální ventilace po dobu 2 minut).
Karcinogenní účinky
Studie na zjištění karcinogenity nebyly provedeny.
Mutagenita
Mutagenní testy zahrnující Amesův test, vyšetření mutací v genu na V79 buňkách čínského
křečka, test chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínského křečka, neplánovaná
syntéza DNA na buňkách HELA S3 a in vivo mikronukleární test byly negativní.
Zhoršení fertility
Curosurf nebyl testován na reprodukční toxicitu.