Cotellic

Absorpce

Po perorálním podání dávky 60 mg pacientům s nádorovým onemocněním vykazoval kobimetinib
střední rychlost absorpce s mediánem Tmax 2,4 hodiny. Průměrná hodnota Cmax v rovnovážném stavu
byla 273 ng/ml a průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu byla 4340 ng.h/ml. Průměrný
poměr akumulace v rovnovážném stavu byl přibližně 2,4násobný.
Kobimetinib má lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek ~3,5 mg až 100 mg.

U zdravých osob byla absolutní biologická dostupnost kobimetinibu 45,9 % Studie hmotnostní rovnováhy byla provedena u zdravých osob a ukázala, že kobimetinib se intenzivně
metabolizuje a vylučuje stolicí. Absorbovaná frakce byla ~88 %, což naznačuje vysokou absorpci a
metabolismus při prvním průchodu játry.

Farmakokinetika kobimetinibu se u zdravých osob nemění, pokud se podává spolu s jídlem s vysokým obsahem tukufarmakokinetiku kobimetinibu, může být kobimetinib podáván s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

In vitro je vazba kobimetinibu na lidské plazmatické bílkoviny 94,8 %. Nebyly pozorovány žádné
preferenční vazby na lidské erytrocyty
U zdravých osob, kterým byla intravenózně podána dávka 2mg, byl distribuční objem 1050 l. Na
základě populační farmakokinetické analýzy byl u pacientů s nádorovým onemocněním zdánlivý
distribuční objem 806 l.

V podmínkách in vitro je kobimetinib substrátem P-gp. Přechod hematoencefalickou bariérou není
znám.

Biotransformace

Oxidace prostřednictvím CYP3A a glukuronidace prostřednictvím UGT2B7 se jeví jako hlavní
metabolické dráhy kobimetinibu. Kobimetinib je převládající složkou v plazmě. V plazmě se nezjistily
žádné oxidační metabolity ve větším množství než 10 % z celkové cirkulující izotopem označené látky
nebo metabolitů specifických pro člověka. Nezměněný léčivý přípravek představoval 6,6 % z podané
dávky ve stolici a 1,6 % z podané dávky v moči, což svědčí o tom, že kobimetinib je primárně
metabolizován s minimální renální eliminací. In vitro údaje ukazují, že kobimetinib není inhibitorem
OAT1, OAT3 nebo OCT2.

Eliminace

Kobimetinib a jeho metabolity byly charakterizované ve studii hmotnostní rovnováhy provedené u
zdravých osob. V průměru 94 % dávky bylo vyloučeno během 17 dní. Kobimetinib se intenzivně
metabolizoval a vylučoval stolicí.

Po intravenózním podání 2mg dávky kobimetinibu byla průměrná plazmatická clearance 10,7 l/h. Průměrná zdánlivá CL po perorálním podání 60 mg u pacientů s karcinomem byla 13,8 l/h.
Průměrný eliminační poločas po perorálním podání kobimetinibu byl 43,6 hodin 69,6 hodinysystémové cirkulace.

Zvláštní populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy se zjistilo, že pohlaví, rasa, etnický původ, výchozí
hodnota výkonnostního stavu dle ECOG, lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemají žádný
vliv na farmakokinetiku kobimetinibu. Věk a tělesná hmotnost na začátku studie byli identifikované
jako statisticky významné kovarianty ovlivňující clearance a distribuční objem kobimetinibu,
v uvedeném pořadí. Analýzy citlivosti však ukazují na to, že ani jedna z těchto kovariant nemá
významný vliv na expozici v rovnovážném stavu.

Pohlaví

Na základě populační farmakokinetické analýzy zahrnující 210 žen a 277 mužů bylo zjištěno, že
pohlaví nemá žádný vliv na expozici kobimetinibu.

Starší lidé

Na základě populační farmakokinetické analýzy zahrnující 133 pacientů ve věku ≥ 65 let bylo zjištěno,
že věk nemá žádný vliv na expozici kobimetinibu.

Porucha funkce ledvin

Na základě preklinických údajů a studie hmotnostní rovnováhy je kobimetinib hlavně metabolizován
s minimální renální eliminací. Nebyla provedena žádná formální studie farmakokinetiky u pacientů
s poruchou funkce ledvin.

Populační farmakokinetická analýza využívající údaje získané od 151 pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin těžkou poruchou funkce ledvin funkcí ledvin na expozici kobimetinibu. Na základě populační farmakokinetické analýzy bylo zjištěno, že lehká až
středně těžká porucha funkce ledvin nemá vliv na expozici kobimetinibu. K dispozici je minimální
množství údajů o použití přípravku Cotellic u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika kobimetinibu byla hodnocena u 6 pacientů s lehkou poruchou funkce jater Pugh Aporuchou funkce jater kobimetinibu po jedné dávce byly podobné u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce
jater, v porovnání se zdravými dobrovolníky, zatímco pacienti s těžkou poruchou funkce jater měli
nižší celkovou expozici kobimetinibu dobrovolníkypodobné u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání s pacienty s normální
funkcí jater, zatímco expozice u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla přibližně 2krát vyšší bod 4.2
Pediatrická populace

Maximální tolerovaná dávka lékové formy byla deklarována na 0,8 mg/kg/den resp. 1,0 mg/kg/den. Geometrický průměr expozice v ustáleném stavu u pediatrických pacientů při deklarované MTD 1,0 mg/kg/den formaméně než u dospělých při dávce 60 mg jednou denně.