COTELLIC -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cotellic 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg kobimetinibu ve formě kobimetinib-fumarátu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 36 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé, kulaté potahované tablety o průměru přibližně 6,6 mm, s vyraženým “COB” na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cotellic je v kombinaci s vemurafenibem indikován k léčbě dospělých pacientů
s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF 4.4 a 5.1

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Cotellic v kombinaci s vemurafenibem má zahajovat a dohlížet na ni pouze
kvalifikovaný lékař se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých přípravků.

Před zahájením léčby musí být u pacientů validovaným testem potvrzena pozitivní mutace V600 genu
BRAF
Dávkování

Doporučená dávka přípravku Cotellic je 60 mg
Přípravek Cotellic se užívá ve 28denním cyklu. Jedna dávka se skládá ze tří 20mg tablet se užívat jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dní 7denní přestávkou v léčbě Cotellic má začít po uplynutí 7denní přestávky v léčbě.

Další informace o dávkování vemurafenibu naleznete v příslušném SmPC pro tento přípravek.

Délka léčby

V léčbě přípravkem Cotellic se má pokračovat až do doby, kdy pacientovi léčba již nepřináší žádný
prospěch nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity
Vynechané dávky

Pokud dojde k vynechání dávky, je možné ji užít nejpozději 12 hodin před další dávkou, aby bylo
dodrženo dávkovací schéma jednou denně.

Zvracení

V případě zvracení po podání přípravku Cotellic nemá pacient užít další dávku ve stejný den a léčba
má pokračovat následující den, jak je předepsáno.

Obecné úpravy dávkování

Rozhodnutí, zda snížit dávku pro jeden nebo oba léčivé přípravky závisí na posouzení lékaře
v závislosti na bezpečnosti nebo snášenlivosti u konkrétního pacienta. Úprava dávky přípravku
Cotellic je nezávislá na úpravách dávky vemurafenibu.

Pokud jsou dávky z důvodu toxicity vynechány, nemají být tyto dávky nahrazeny. Poté, co byla dávka
snížena, nemá být později zvýšena.

Tabulka 1 níže popisuje obecné pokyny týkající se úprav dávkování přípravku Cotellic.

Tabulka 1 Doporučené úpravy dávkování přípravku Cotellic

Stupeň Stupeň 1 nebo stupeň 2 搀捥Stupeň 2 stupeň
1. výskyt Přerušení léčby až do dosažení stupněznovuzahájení léčby dávkou 40 mg jednou denně 2. výskyt Přerušení léčby až do dosažení stupněznovuzahájení léčby dávkou 20 mg jednou denně 3. výskyt Zvážení trvalého ukončení léčby 
⨠Criteria for Adverse Events
Doporučení pro úpravu dávkování při krvácení

Příhody stupně 4 nebo mozkové krvácení: Léčba přípravkem Cotellic má být přerušena. Léčba
přípravkem Cotellic má být trvale ukončena z důvodu hemoragických příhod spojovaných
s přípravkem Cotellic.

Příhody stupně 3: Léčba přípravkem Cotellic má být přerušena v průběhu posuzování onemocnění,
aby se zabránilo jakýmkoli případným příhodám. Neexistují žádné údaje o účinnosti úpravy dávkování
přípravku Cotellic z důvodu hemoragických příhod. Zvážení znovuzahájení léčby přípravkem Cotellic
má být klinicky posouzeno. V případě, že je léčba přípravkem Cotellic přerušena, může být v léčbě
vemurafenibem pokračováno, pokud je tak klinicky indikováno.

Doporučení pro úpravu dávkování při dysfunkci levé komory

Je třeba zvážit trvalé přerušení léčby přípravkem Cotellic, pokud jsou kardiální příznaky přisuzovány
přípravku Cotellic a nezlepšují se po dočasném přerušení léčby.

Tabulka 2 Doporučené úpravy dávkování přípravku Cotellic u pacientů s poklesem ejekční
frakce levé komory
Pacient LVEF hodnota
Doporučená
切瀀přípravku
Cotellic
LVEF hodnota po
přestávce v léčbě
Doporučená denní
dávka přípravku
Cotellic
Asymptomatic-
ký
≥ 50% 
⠀㐰počáteční
hodnoty3RNUDþRYiQtVRXþDVQp< 40%
40-49% a
≥ 10%
absolutní
pokles od
počáteční
hodnotyPřerušení léčby na
týdny
< 10% absolutní
pokles od počáteční
hodnoty
1. výskyt: 40 mg
2. výskyt: 20 mg
3. výskyt:
trvalé ukončení⠀absolutní pokles od
počáteční hodnotyTrvalé ukončení léčby
Symptomatický N/A Přerušení léčby na 4 týdny
Asymptomatické a
< 10% absolutní
pokles od počáteční
hodnoty
1. výskyt: 40 mg
2. výskyt: 20 mg
3. výskyt:
trvalé ukončení⠀absolutní pokles od
počáteční hodnotyTrvalé ukončení léčby
Symptomatické bez
ohledu na LVEF Trvalé ukončení léčby
N/A = Neuplatňuje se

V případě, že je léčba přípravkem Cotellic upravena, může být v léčbě vemurafenibem pokračováno,
pokud je tak klinicky stanoveno.

Rady pro úpravu dávkování pří rabdomyolýze a vzestupu hladiny kreatinfosfokinázy
Rabdomyolýza nebo symptomatický vzestup hladiny CPK

Léčba přípravkem Cotellic má být přerušena. Pokud se rabdomyolýza nebo symptomatický vzestup
hladiny CPK nezlepší v průběhu 4 týdnů, má být léčba přípravkem Cotellic trvale ukončena. Pokud se
závažnost zlepší alespoň o jeden stupeň v průběhu 4 týdnů, podávání přípravku Cotellic může být
znovu zahájeno v dávce snížené o 20 mg, pokud je tak klinicky indikováno. Pacienti se mají důkladně
monitorovat. V případě, že je léčba přípravkem Cotellic upravena, může se v dávkování vemurafenibu
pokračovat.

Asymptomatický vzestup hladiny CPK

Stupeň 4: Léčba přípravkem Cotellic má být přerušena. Pokud se vzestup hladiny CPK nezlepší na
stupeň ≤ 3 v průběhu 4 týdnů následně po přerušení dávkování, léčba přípravkem Cotellic má být
trvale ukončena. Pokud se hladiny CPK zlepší na stupeň ≤ 3 v průběhu 4 týdnů, podávání přípravku
Cotellic může být znovu zahájeno v dávce snížené o 20 mg, pokud je tak klinicky indikováno a
pacienti se mají důkladně monitorovat. V případě, že je léčba přípravkem Cotellic upravena, může se
v dávkování vemurafenibu pokračovat.

Stupeň ≤ 3: Po vyloučení rabdomyolýzy není třeba úprava dávky přípravku Cotellic.

Rady pro úpravu dávkování přípravku Cotellic při užívání s vemurafenibem

Abnormality laboratorních jaterních testů

Při abnormalitách laboratorních jaterních testů stupně 1 a 2 se má pokračovat v podávání předepsané
dávky přípravku Cotellic a vemurafenibu.

Stupeň 3: V podávání přípravku Cotellic se má dále pokračovat dle předepsané dávky. Dávku
vemurafenibu je možné snížit, pokud je to klinicky vhodné. Viz SmPC vemurafenibu.

Stupeň 4: Léčba přípravkem Cotellic a léčba vemurafenibem má být přerušena. Pokud se abnormality
laboratorních jaterních tesů zlepší na stupeň ≤ 1 v průběhu 4 týdnů, podávání přípravku Cotellic má
být znovu zahájeno v dávce snížené o 20 mg a vemurafenib v klinicky vhodné dávce, jak je uvedeno v
příslušném SmPC.

Léčba přípravkem Cotellic a léčba vemurafenibem má být ukončena, pokud se abnormality
laboratorních jaterních testů nezlepší na stupeň ≤ 1 v průběhu 4 týdnů nebo pokud se stupeň abnormálních laboratorních testů znovu objeví po úvodním zlepšení.

Fotosenzitivita

Stupeň ≤ 2
Stupeň 2 vemurafenibem má být přerušena, dokud se nedosáhne stupně ≤ 1. Léčba může být znovu zahájena
bez úpravy dávky přípravku Cotellic. Dávkování vemurafenibu má být sníženo, pokud je to klinicky
vhodné, další informace naleznete v příslušném SmPC.

Vyrážka

Při léčbě přípravkem Cotellic nebo při léčbě vemurafenibem se mohou objevit případy vyrážky.
Dávka přípravku Cotellic a/nebo vemurafenibu může být buď dočasně přerušena a/nebo snížena,
pokud je to klinicky indikováno.
Dále:

Vyrážka stupně ≤ 2 může dále pokračovat bez úpravy dávkování.

Akneiformní vyrážka stupně 2 doporučení úpravy dávek uvedená v tabulce 1 přípravku Cotellic. V dávkování vemurafenibu se může
pokračovat při úpravě léčby přípravkem Cotellic
Jiná než akneiformní vyrážka nebo makulopapulózní vyrážka stupně 2 3: V dávkování přípravku Cotellic je možné pokračovat bez úprav dle klinické indikace. Dávkování
vemurafenibu je možné buď dočasně přerušit a/nebo snížit, další informace naleznete v příslušném
SmPC.

Prodloužení QT intervalu

Pokud v průběhu léčby QTc přesáhne 500 ms, přečtěte si SmPC vemurafenibu informacím o úpravě dávek vemurafenibu. Není vyžadována žádná úprava dávky přípravku Cotellic,
pokud je užíván v kombinaci s vemurafenibem.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná zvláštní úprava dávky.

Porucha funkce ledvin

Na základě populační farmakokinetické analýzy se u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin nedoporučuje žádná úprava dávky ledvin jsou k dispozici pouze omezené údaje pro přípravek Cotellic, proto jeho účinek nelze vyloučit.
Přípravek Cotellic je třeba užívat s opatrností u pacientů s těžkou poruchou ledvin.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater se žádná úprava dávkování nedoporučuje. Pacienti s těžkou
poruchou funkce jater mohou mít zvýšené plazmatické koncentrace volného kobimetinibu v porovnání
s pacienty s normální funkcí jater objevit abnormální laboratorní výsledky vyšetření jater, při podávání pacientům s poruchou funkce
jater jakéhokoli stupně je třeba zvýšené opatrnosti
Pacienti jiné než bílé
Bezpečnost a účinnost přípravku Cotellic u pacientů jiné než bílé rasy nebyla stanovena.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Cotellic u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. V
současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Cotellic se užívá perorálně. Tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou. Mohou být užívány
s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před užitím přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem musí být u pacientů validovaným testem
potvrzena pozitivní mutace V600 genu BRAF.

Přípravek Cotellic v kombinaci s vemurafenibem u pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění
po dobu léčby inhibitorem BRAF

K dispozici jsou omezené údaje o užívání kombinace přípravku Cotellic s vemurafenibem u pacientů,
u kterých došlo k progresi onemocnění při předchozí léčbě inhibitorem BRAF. Tyto údaje ukazují, že
u těchto pacientů bude účinnost kombinace nižší onemocnění po dobu léčby inhibitorem BRAF, se proto před touto léčbou mají zvážit další možnosti
léčby. Pořadí, ve kterém se léčby mají podávat po progresi onemocnění po dobu léčby inhibitorem
BRAF, nebylo stanoveno.

Přípravek Cotellic v kombinaci s vemurafenibem u pacientů s metastázami v mozku

Omezené údaje ukazují, že bezpečnost kombinace přípravku Cotellic a vemurafenibu u pacientů
s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF, který metastazoval do mozku, je konzistentní se
známým bezpečnostním profilem přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem. Účinnost
kombinace přípravku Cotellic a vemurafenibu nebyla u těchto pacientů hodnocena. Intrakraniální
aktivita přípravku Cotellic není známa
Krvácení

Mohou se objevit hemoragické příhody, včetně závažných
Opatrnosti je třeba u pacientů s dalšími rizikovými faktory krvácení, jako jsou metastázy v mozku,
a/nebo u pacientů, kteří současně užívají léčivé přípravky, které zvyšují riziko krvácení antiagregační nebo antikoagulační léčby
Serózní retinopatie

U pacientů léčených MEK-inhibitory, včetně přípravku Cotellic, byla pozorována serózní retinopatie
chorioretinopatie nebo odchlípení sítnice.

Střední doba do prvního výskytu případů serózní retinopatie byla 1 měsíc Většina příhod pozorovaných v klinických studiích odezněla, nebo se zmírnila na asymptomatický
stupeň 1 po přerušení podávání dávky nebo jejím snížení.

Pacienti mají být při každé návštěvě vyšetřeni, aby se zjistil vznik nových příznaků poruchy zraku
nebo jejich zhoršení. Pokud je zjištěn vznik nebo zhoršení příznaků poruchy zraku, doporučuje se
oftalmologické vyšetření. Pokud je serózní retinopatie diagnostikována, má být léčba přípravkem
Cotellic pozastavena, dokud se příznaky nezmírní na stupeň ≤ 1. Serózní retinopatii je možné upravit
přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby
Dysfunkce levé komory

U pacientů užívajících přípravek Cotellic byl hlášen pokles LVEF od výchozí hodnoty Střední doba do prvního výskytu této příhody byla 4 měsíce
LVEF má být vyšetřena před zahájením léčby, aby se stanovily výchozí hodnoty, potom po prvním
měsíci léčby a alespoň každé 3 měsíce nebo dle klinické indikace až do ukončení léčby. Pokles LVEF
od výchozí hodnoty je možné upravit přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby bod 4.2
Všem pacientům, kteří znovu zahajují léčbu se sníženou dávkou přípravku Cotellic, má být LVEF
vyšetřena po přibližně 2 týdnech, 4 týdnech, 10 týdnech a 16 týdnech a poté dle klinické indikace.

Pacienti s výchozí hodnotou LVEF buď pod stanovenou dolní hranicí referenčního rozpětí, nebo pod
50 %, nebyli zařazeni do studie.

Abnormální laboratorní výsledky vyšetření jater

Abnormální laboratorní výsledky vyšetření jater se mohou objevit, pokud se přípravek Cotellic
používá v kombinaci s vemurafenibem a při podávání vemurafenibu jako samotného léčiva příslušné SmPC
U pacientů léčených přípravkem Cotellic a vemurafenibem byly pozorovány abnormální laboratorní
výsledky vyšetření jater, zejména zvýšení alaninaminotransferázy
Abnormální jaterní hodnoty mají být monitorovány laboratorními vyšetřeními jater před zahájením
kombinované léčby a každý měsíc v průběhu léčby, nebo častěji, pokud je to klinicky indikováno bod 4.2
Abnormální laboratorní výsledky vyšetření jater stupně 3 lze upravit přerušením léčby vemurafenibem
nebo snížením jeho dávky. Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů stupně 4 lze upravit
přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby přípravkem Cotellic i vemurafenibem bod 4.2
Rabdomyolýza a vzestup hladin CPK

Rabdomyolýza byla hlášena u pacientů užívající přípravek Cotellic
Pokud je rabdomyolýza diagnostikována, léčba přípravkem Cotellic má být přerušena a hladiny CPK a
další symptomy mají být monitorovány, dokud nevymizí. Na základě závažnosti rabdomolýzy má být
zváženo snížení dávkování nebo přerušení léčby
Vzestup hladin CPK stupně 3 a 4, včetně asymptomatiykých zvýšení hladin od výchozích hodnot, se
také vyskytoval v klinických studiích u pacientů užívající přípravek Cotellic s vemurafenibem bod 4.811 dní až 10 měsíců
Hladiny CPK v séru a hladiny kreatininu mají být změřeny před zahájením léčby z důvodu stanovení
výchozích hodnot a následně mají být monitorovány každý měsíc v průběhu léčby nebo jak je klinicky
stanoveno. Pokud je hladina CPK v séru zvýšena, zkontrolujte známky a příznaky rabdomyolýzy nebo
další příčiny. Na základě závažnosti příznaků nebo vzestupu hladiny CPK může být vyžadováno
přerušení léčby, snížení dávky nebo ukončení léčby
Průjem

Byly hlášeny případy průjmu stupně ≥ 3 a téžkého průjmu u pacientů léčených přípravkem Cotellic.
Průjem lze upravit protiprůjmovými léky a podpůrnou léčbou. U průjmu stupně ≥ 3, který přetrvává i
přes podpůrnou léčbu, má být léčba přípravkem Cotellic a vemurafenibem přerušena, dokud se průjem
nezlepší na stupeň ≤ 1. Pokud se průjem stupně ≥ 3 opakuje, dávka přípravku Cotellic a vemurafenibu
má být snížena
Lékové interakce: CYP3A inhibitory

Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných CYP3A inhibitorů v průběhu léčby přípravkem
Cotellic. Opatrnosti je třeba v případě, že je středně silný CYP3A inhibitor podáván souběžně
s přípravkem Cotellic. Pokud se nelze vyhnout souběžnému užívání se silným CYP3A inhibitorem,
mají být pacienti z důvodu bezpečnosti a úprav podávaných dávek pečlivě sledováni, pokud je to
klinicky indikováno
Prodloužení QT intervalu

Pokud v průběhu léčby QTc přesáhne 500 ms, přečtěte si body 4.2 a 4.4 v SmPC vemurafenibu.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na kobimetinib

CYP3A inhibitory

Kobimetinib je metabolizován CYP3A a hodnota AUC kobimetinibu se u zdravých osob zvýšila
přibližně 7krát v přítomnosti silného CYP3A inhibitoru pacientů nižší.

Silné CYP3A inhibitory
Vyvarujte se souběžnému podávání se silnými inhibitory CYP3A v průběhu léčby kobimetinibem.
Mezi silné CYP3A inhibitory patří, ale není omezeno pouze na uvedené, ritonavir, kobicistat,
telaprevir, lopinavir, itrakonazol, vorikonazol, klarithromycin, telithromycin, posakonazol, nefazodon
a grapefruitový džus. Pokud se nelze vyhnout souběžnému užívání se silným CYP3A inhibitorem,
mají být pacienti z důvodu bezpečnosti pečlivě sledování. U silných CYP3A inhibitorů používaných
krátkodobě inhibitoru.

Středně silné CYP3A inhibitory
Opatrnosti je třeba v případě, že je kobimetinib podáván souběžně s středně silnými CYP3A inhibitory.
Mezi středně silné CYP3A inhibitory patří, ale není omezeno pouze na uvedené, amiodaron,
erythromycin, flukonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil, delavirdin, amprenavir, fosamprenavir,
imatinib. Při souběžném podávání kobimetinibu se středně silným CYP3A inhibitorem mají být
pacienti z důvodu bezpečnosti pečlivě sledováni.

Slabé CYP3A inhibitory

Kobimetinib může být souběžně podáván se slabými inhibitory CYP3A bez úpravy dávkování.

CYP3A induktory

Souběžné podávání kobimetinibu se silnými CYP3A induktory nebylo v klinické studii hodnoceno, je
však pravděpodobné snížení expozice kobimetinibu. Proto je třeba se vyhnout souběžnému užívání
středně silných a silných CYP3A induktorů tečkovanáminimální CYP3A indukci. Vzhledem k tomu, že koncentrace kobimetinibu jsou pravděpodobně
významně sníženy při současném podávání se středně silnými a silnými CYP3A induktory, může být
účinnost u pacienta ohrožena.

Inhibitory P-glykoproteinu

Kobimetinib je substrát P-glykoproteinu cyklosporin a verapamil, může zvýšit plazmatické koncentrace kobimetinibu.

Vliv kobimetinibu na jiné léčivé přípravky

CYP3A a CYP2D6 substráty

Klinická studie lékových interakcí u pacientů s karcinomem ukázala, že plazmatické koncentrace
midazolamu kobimetinibu nezměnily.

CYP1A2 substráty

In vitro je kobimetinib možný induktor CYP1A2 a může proto snížit expozici substrátů tohoto
enzymu, např. theofilinu. Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí k posouzení
klinického významu tohoto zjištění.

BCRP substráty

In vitro je kobimetinib středně silným inhibitorem BCRP zodpovědný za rezistenci při karcinomu prsuinterakcí hodnotící toto zjištění, není možné vyloučit klinicky významnou inhibici BCRP ve střevě.

Další protinádorové látky

Vemurafenib

U pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem neexistují žádné důkazy o
jakýchkoli klinicky významných lékových interakcích mezi kobimetinibem a vemurafenibem, a proto
nejsou doporučeny žádné úpravy dávek.

Vliv kobimetinibu na transportní systémy látek

In vitro studie ukazují, že kobimetinib není substrátem transportérů hepatálního vychytávání
OATP1B1, OATP1B3 a OCT1, tyto transportéry však slabě inhibuje. Klinický význam těchto zjištění
nebyl zkoumán.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce

Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Cotellic a po dobu alespoň 3 měsíců po
ukončení léčby používat dvě účinné antikoncepční metody, jako je kondom nebo jiná bariérová
metoda
Těhotenství

K dispozici nejsou žádné údaje týkající se použití přípravku Cotellic u těhotných žen. Studie na
zvířatech ukázaly embryoletalitu a malformace velkých cév a lebky plodu Cotellic se může používat v průběhu těhotenství pouze v nevyhnutelných případech a po pečlivém
zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod.

Kojení

Není známo, zda je kobimetinib vylučován do lidského mateřského mléka. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu
přípravkem Cotellic, je nutné vzít v úvahu prospěch z kojení pro dítě a prospěch z léčby pro matku.

Fertilita

K dispozici nejsou žádné údaje týkající se vlivu kobimetinibu na fertilitu u člověka. Nebyly provedeny
žádné studie fertility u zvířat, ale byly pozorovány nežádoucí účinky na reprodukční orgány

5.3

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Cotellic má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V průběhu klinických studií
byly u některých pacientů léčených kobimetinibem hlášeny poruchy zraku Pacienti mají být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, pokud se u nich vyskytnou
poruchy zraku nebo jakékoli jiné nežádoucí účinky, které mohou mít vliv na jejich schopnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem byla hodnocena u 247 pacientů
s pokročilým melanomem s mutací V600 genu BRAF ve studii GO28141.Střední doba do výskytu
prvních nežádoucích účinků stupně ≥ 3 byla 0,6 měsíce v ramenu s přípravkem Cotellic plus
vemurafenib v porovnání s 0,8 měsíce v ramenu s placebem plus vemurafenib.

Bezpečnost přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem byla také hodnocena u 129 pacientů
s pokročilým melanomem s mutací V600 genu BRAF ve studii NO25395. Bezpečnostní profil ve
studii NO25395 se shodoval s tím, který byl pozorován ve studii GO28141.

Nejčastějšími nežádoucími účinky vyrážka, nauzea, pyrexie, fotosenzitivní reakce, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení
aspartátaminotransferázy, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi a zvracení pozorované v ramenu
s přípravkem Cotellic plus vemurafenib. Nejčastějšími nežádoucími účinky výskytu pozorované v ramenu s placebem plus vemurafenib byly artralgie, alopecie a hyperkeratóza.
Únava byla pozorována se stejnou frekvencí výskytu v obou ramenech.

Přečtěte si SmPC vemurafenibu pro úplný přehled o všech nežádoucích účincích spojených s léčbou
vemurafenibem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou založeny na výsledcích získaných z multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem v porovnání se samotným vemurafenibem u dříve
neléčených pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým melanomem
Četnosti nežádoucích účinků jsou založeny na analýze bezpečnosti pacientů léčených kobimetinibem

plus vemurafenib se střední dobou sledování 11,2 měsíce
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s melanomem, jsou shrnuty níže podle MedDRA tříd
orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti. Ke stanovení četnosti byla použita následující
klasifikace četností:
Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až < Méně časté ≥ 1/1000 až < Vzácné ≥ 1/10000 až < Velmi vzácné <
V tabulce 3 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které jsou považovány za související s užíváním
přípravku Cotellic. V rámci jednotlivých skupin četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti a byly hlášeny v souladu s NCI-CTCAE v 4.0 hodnocení toxicity ve studii GO28141.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů léčených přípravkem Cotellic v kombinaci
s vemurafenibem ve studii GO28141^

Třídy orgánových
systémů
Velmi častéNovotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
Bazocelulární
karcinom,
spinocelulární
karcinom kůže**,
keratoakantom**

Poruchy krve a
lymfatického systému
Anémie
Poruchy metabolismu a
výživy
Dehydratace,
hypofosfatemie,
hyponatremie,
hyperglykemie


Poruchy oka Serózní retinopatiea,
rozmazané vidění

Poruchy zraku


Cévní poruchy Hypertenze, krvácení*


Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Pneumonitida


Gastrointestinální
poruchy
Průjem, nauzea, zvracení


Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Fotosenzitivitab,
vyrážka,
makulopapulózní
vyrážka, akneiformní
dermatitis,
hyperkeratóza**,
pruritusc, suchá kůžec


Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně 
Rabdomyolýza***
Třídy orgánových
systémů
Velmi častéCelkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Pyrexie, zimnice,
periferní edémc


Vyšetření驥歲癩 
Snížení ejekční frakce,
歲癩 
 
帀* Přečtěte si odstavec Krvácení v bodě „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
** Přečtěte si odstavec Spinocelulární karcinom kůže, keratoakantom a hyperkeratóza v bodě „Popis vybraných
nežádoucích účinků“.
*** Přečtěte si odstavec Rabdomyolýza v bodě „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
a Zahrnuje příhody, kterými jsou chorioretinopatie a odchlípení sítnice, poukazující na serózní retinopatii bod 4.4b Kombinovaný údaj zahrnující hlášení fotosenzitivních reakcí, spálenin od slunce, solární dermatitidy, aktinické
elastózy.
c Nežádoucí účinky identifikované ve studii s kobimetinibem v monoterapii tyto nežádoucí účinky byly také hlášeny u kombinace kobimetinib plus vemurafenib v klinických studiích
prováděných u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácení

Příhody krvácení byly hlášeny častěji v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib než v ramenu
s placebem plus vemurafenib doba doba do výskytu první příhody byla 6,1 měsíce v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib.

Většina příhod byla stupně 1 nebo 2 a nebyly vážné. Většina příhod byla vyřešena beze změny
v dávkování přípravku Cotellic. Nejčastější příhody krvácení gastrointestinálního krvácenízvyšovat při současném užívání antiagregační nebo antikoagulační léčby. Dojde-li k výskytu krvácení,
léčbu proveďte dle klinické indikace
Rabdomyolýza

Rabdomyolýza byla také hlášena v postmarketingovém sledování. Známky nebo příznaky
rabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické vyšetření a léčbu dle indikace spolu s úpravou dávky
přípravku Cotellic nebo přerušení léčby dle závažnosti nežádoucích účinků
Fotosenzitivita

Fotosenzitivita byla pozorována s vyšší četností výskytu v ramenu s přípravkem Cotellic plus
vemurafenib v porovnání s ramenem s placebem plus vemurafenib byla stupně 1 nebo 2, příhody stupně ≥ 3 se vyskytly u 4 % pacientů v ramenu s přípravkem Cotellic
plus vemurafenib v porovnání s 0 % v ramenu s placebem plus vemurafenib.

Nebyly zjištěny žádné zjevné trendy v době do výskytu příhod stupně ≥ 3. Příhody fotosenzitivity
stupně ≥ 3 v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib byly léčeny primárními topicky
podávanými léčivými přípravky, současně s přerušením dávek kobimetinibu i vemurafenibu 4.2
Při podávání přípravku Cotellic v monoterapii nebyly pozorovány žádné známky fotosenzitivity.

Spinocelulární karcinom kůže, keratoakantom and hyperkeratóza

Spinocelulární karcinom byl hlášen s nižší četností výskytu v ramenu s přípravkem Cotellic plus
vemurafenib v porovnání s ramenem s placebem plus vemurafenib Keratoakantom byl hlášen s nižší četností výskytu v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib
v porovnání s ramenem s placebem plus vemurafenib Hyperkeratóza byla hlášena s nižší četností výskytu v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib
v porovnání s ramenem s placebem plus vemurafenib
Serózní retinopatie

Byly hlášeny případy serózní retinopatie u pacientů léčených přípravkem Cotellic pacientů, kteří zaznamenali vznik nebo zhoršení poruch zraku, se doporučuje oftalmologické vyšetření.
Serózní retinopatii je možné upravit přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby tabulka 1 v bodě 4.2
Dysfunkce levé komory

U pacientů užívajících přípravek Cotellic byl hlášen pokles LVEF od výchozí hodnoty LVEF má být vyšetřena před zahájením léčby kvůli stanovení výchozích hodnot, poté po prvním
měsíci léčby a alespoň každé 3 měsíce nebo dle klinické indikace až do ukončení léčby. Pokles LVEF
od výchozí hodnoty je možné upravit přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby bod 4.2
Abnormality laboratorních výsledků

Abnormality laboratorních výsledků vyšetření jater

U pacientů léčených přípravkem Cotellic v kombinaci s vemurafenibem byly pozorovány abnormality
laboratorních výsledků vyšetření jater, zejména ALT, AST a ALP jater je třeba provést před zahájením kombinované léčby a každý měsíc v průběhu léčby, nebo častěji,
pokud je to klinicky indikováno
Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi

Ve studii GO28141 s vyšší četností v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib v porovnání s ramenem s placebem
plus vemurafenib. V každém léčebném ramenu studie byl pozorován jeden případ rabdomyolýzy se
současným zvýšením CPK v krvi.

V tabulce 4 je uvedena četnost výskytu naměřených abnormálních laboratorních výsledků vyšetření
jater a zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy všech stupňů a stupňů 3-4.

Tabulka 4 Testy funkce jater a další laboratorní testy pozorované ve fázi III studie GO
Změny v údajích
hlášených z laboratorních
vyšetření
kobimetinib plus
vemurafenib
placebo plus vemurafenib
Všechny
stupně
Stupně 3-4 Všechny
stupně
Stupně 3-Funkční jaterní testy 
Další laboratorní abnormality
Zvýšení CPK v krvi 70 12 14 <
Zvláštní populace

Starší pacienti

Ve studii fáze III s přípravkem Cotellic v kombinaci s vemurafenibem u pacientů s neresekovatelným
nebo metastazujícím melanomem Podíl pacientů, kteří zaznamenali nežádoucí příhody, byl podobný u pacientů ve věku < 65 let jako u
pacientů ≥ 65 let. U pacientů ≥ 65 let byla větší pravděpodobnost výskytu závažných nežádoucích
příhod a výskyt nežádoucích příhod vedl u těchto pacientů k ukončení léčby kobimetinibem spíše než
u u pacientů < 65.

Pediatrická populace

Bezpečnost přípravku Cotellic u dětí a dospívajících nebyla dosud zcela stanovena. Bezpečnost
přípravku Cotellic byla hodnocena v multicentrické, otevřené studii s eskalací dávky u
55 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 17 let se solidními nádory. Bezpečnostní profil přípravku
Cotellic u těchto pacientů byl v souladu s profilem u dospělé populace
Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se na základě výsledků populační farmakokinetické
analýzy nedoporučuje žádná úprava dávky. K dispozici je minimální množství údajů o použití
přípravku Cotellic u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Přípravek Cotellic je třeba užívat
s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater se žádná úprava dávkování nedoporučuje
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s předávkováním pacientů v klinických studiích. V případě
předpokládaného předávkování má být podávání kobimetinibu přerušeno a zahájena podpůrná léčba.
Není známo žádné specifické antidotum při předávkování kobimetinibem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EE
Mechanismus účinku

Kobimetinib je reverzibilní, selektivní, alosterický, perorální inhibitor, který blokuje dráhu mitogenem
aktivované proteinkinázy mitogenem aktivované proteinkinázy regulované extracelulárním signálem extracellular signal regulated kinaseregulovanou extracelulárním signálem důvodu kobimetinib blokuje proliferaci buněk indukovanou dráhou MAPK prostřednictvím inhibice
signalizačního uzlu MEK1/2.
V preklinických modelech se ukázalo, že kombinace kobimetinibu s vemurafenibem simultánně cíleně
působí na proteinovou mutaci V600 genu BRAF a na proteiny MEK v buňkách melanomu, čímž
kombinace těchto dvou léků inhibuje reaktivaci dráhy MAPK prostřednictvím MEK1/2, což vede
k silnější inhibici intracelulární signalizace a ke snížení proliferace nádorových buněk.

Klinická účinnost a bezpečnost

K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti a žádné údaje o účinnosti přípravku Cotellic
v kombinaci s vemurafenibem u pacientů s metastázami v centrálním nervovém systému. U pacientů
s nekožním maligním melanomem nejsou k dispozici žádné údaje.

Studie GO28141
Studie GO28141 je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, studie
fáze III k hodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem ve
srovnání s vemurafenibem plus placebo, u dříve neléčených pacientů s neresekovatelným lokálně
pokročilým BRAF.

Do studie GO28141 byli zařazeni pouze pacienti s výkonnostním stavem dle ECOG 0 a 1. Pacienti
s výkonnostním stavem dle ECOG 2 nebo vyšším byli ze studie vyloučeni.

Po potvrzení mutace V600 genu BRAF pomocí testu na zjištění přítomnost mutace V600 genu BRAF
použitím přístroje cobas® 4800 bylo 495 dříve neléčených pacientů s neresekovatelným lokálně
pokročilým nebo metastazujícím melanomem randomizováno podáním buď:
• Placebo jednou denně ve dnech 1-21 každého 28denního léčebného cyklu a 960 mg
vemurafenibu dvakrát denně ve dnech 1-28, nebo
• Přípravek Cotellic 60 mg jednou denně ve dnech 1-21 každého 28denního léčebného cyklu a
960 mg vemurafenibu dvakrát denně ve dnech 1-
Primárním cílovým parametrem bylo zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití hodnocené trvání odpovědi
Klíčové vstupní charakteristiky zahrnovaly: 58 % pacientů byli muži, medián věku byl 55 let od 23 do 88 let46,3 % v rameni kobimetinib plus vemurafenib a 43,0 % v rameni placebo plus vemurafenib.

Ve studii GO28141 bylo 89 pacientů
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti ze studie GO28141 Cotellic + vemurafenib n = 247 Placebo + vemurafenib n = Primární cílový parametra, f
Přežití bez progrese Medián 12,7,Poměr rizik spolehlivosti0,58
Klíčové sekundární cílové parametrya, f
Celkové přežití Medián ⠀⠀ᄃⰀ㐀 
⠀Poměr rizik 〬㜰⡰Četnost objektivních
odpovědí četnost objektivních odpovědí刀odpovědí %
19,6 Nejlepší celková odpověď 
Úplná odpověď 39 Částečná odpověď 133 Stabilizace nemoci 44 Trvání odpovědi 䴀敤⠀ᆪ 
⠀⠀㜬㔻一䔀‽c Za použití Clopper-Pearsonovy metody
d Za použití Hauck-Andersonovy metody
e P-hodnota OS f Ukončení sběru dat této aktualizované analýzy PFS a sekundárních cílových parametrů ORR, BOR a DoR
k datu 16. ledna 2015. Medián doby sledování byl 14,2 měsíce.
g Ukončení sběru dat konečné analýzy OS k datu 28. sprna 2015 a medíán doby sledování byl 18,5 měsíce.

Primární analýza studie GO28141 byla provedena k 9. květnu 2014. Výrazné zlepšení primárního
cílového parametru, zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese, bylo pozorováno u pacientů
přiřazených do ramene s přípravkem Cotellic plus vemurafenib v porovnání s ramenem s placebem
plus vemurafenib Střední odhad zkoušejícím hodnoceného přežití bez progrese byl 9,9 měsíce v ramenu s přípravkem
Cotellic plus vemurafenib versus 6,2 měsíce v ramenu s placebem plus vemurafenib. Střední odhad
nezávislého hodnocení přežití bez progrese byl 11,3 měsíce v ramenu s přípravkem Cotellic plus
vemurafenib versus 6,0 měsíců v ramenu s placebem plus vemurafenib p-hodnota = 0,0003vemurafenib byla 67,6 % versus 44,8 % v ramenu s placebem plus vemurafenib. Rozdíl v četnosti
objektivní odpovědi byl 22,9 %
Konečná analýza celkového přežití ve studii GO28141 byla provedena k 28. srpnu 2015. Výrazné
zlepšení celkového přežití bylo pozorováno u pacientů přiřazených do ramene s přípravkem Cotellic
plus vemurafenib, v porovnání s ramenem s placebem plus vemurafenib vyšší
Obrázek 1 Kaplan-Meierovy křivky doby konečného celkového přežití – populace všech
randomizovaných pacientů


Obrázek 2: Stromový graf na základě analýz podskupiny – populace všech randomizovaných pacientů Population


Celkový zdravotní stav/kvalita života související se zdravím udávané pacienty byly hodnoceny
pomocí dotazníku kvality života EORTC Cancer výchozí hodnoty byla mezi oběma léčebnými skupinami podobná a nebyla prokázána klinicky
významná změna
Studie NO25395
Účinnost přípravku Cotellic byla hodnocena ve studii fáze Ib, NO25395, která byla zaměřena tak, aby
hodnotila bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a účinnost přípravku Cotellic při jeho přidání
k vemurafenibu k léčbě pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivitou
mutace V600 genu BRAF provedeného na přístroji Cobas® 4800V této studii bylo léčeno 129 pacientů přípravkem Cotellic a vemurafenibem: 63 pacientů předtím
nepodstoupilo léčbu inhibitorem BRAF předcházející léčby vemurafenibem. Dvacet pacientů z uvedených 63 pacientů nepředléčených BRAFi
podstoupilo předcházející systémovou léčbu pokročilého melanomu, ve většině případů o imunoterapii.

Výsledky týkající se populace pacientů nepředléčených BRAFi ze studie NO25395 se celkově
shodovaly s výsledky ze studie GO28141. U pacientů nepředléčených BRAFi objektivní odpovědi na léčbu 87 %, včetně kompletní remise dosažené u 16 % pacientů. Střední doba
trvání odpovědi na léčbu byla 14,3 měsíce. U pacientů nepředléčených BRAFi byla střední doba
přežití bez progrese
U pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění na vemurafenibu odpovědi na léčbu 15 %. Střední doba trvání odpovědi na léčbu byla 6,8 měsíce. U pacientů, u kterých
došlo k progresi nemoci v průběhu léčby vemurafenibem, byla střední doba přežití bez progrese 2,8 měsíce a střední doba sledování byla 8,1 měsíce.

U pacientů, kteří nepodstoupili předchozí léčbu inhibitorem BRAF, byla střední doba celkového
přežití 28,5 měsíce onemocnění po dobu léčby inhibitorem BRAF, byla střední doba celkového přežití 8,4 měsíce interval spolehlivosti: 6,7-11,1

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů s eskalací dávky za účelem zhodnocení bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky přípravku Cotellic.
Studie zahrnovala pediatrické pacienty se solidními nádory se známou nebo potenciální aktivací dráhy
RAS/RAF/MEK/ERK, u nichž se standardní léčba ukázala jako neúčinná nebo netolerovaná nebo u
nichž neexistují žádné kurativní možnosti standardní léčby. Pacienti byli léčeni až 60 mg přípravku
Cotellic perorálně jednou denně ve dnech 1-21 každého 28denního cyklu. Celková odpověď na léčbu
byla nízká s pouze 2 částečnými odpověďmi

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání dávky 60 mg pacientům s nádorovým onemocněním vykazoval kobimetinib
střední rychlost absorpce s mediánem Tmax 2,4 hodiny. Průměrná hodnota Cmax v rovnovážném stavu
byla 273 ng/ml a průměrná hodnota AUC0-24 v rovnovážném stavu byla 4340 ng.h/ml. Průměrný
poměr akumulace v rovnovážném stavu byl přibližně 2,4násobný.
Kobimetinib má lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek ~3,5 mg až 100 mg.

U zdravých osob byla absolutní biologická dostupnost kobimetinibu 45,9 % Studie hmotnostní rovnováhy byla provedena u zdravých osob a ukázala, že kobimetinib se intenzivně
metabolizuje a vylučuje stolicí. Absorbovaná frakce byla ~88 %, což naznačuje vysokou absorpci a
metabolismus při prvním průchodu játry.

Farmakokinetika kobimetinibu se u zdravých osob nemění, pokud se podává spolu s jídlem s vysokým obsahem tukufarmakokinetiku kobimetinibu, může být kobimetinib podáván s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

In vitro je vazba kobimetinibu na lidské plazmatické bílkoviny 94,8 %. Nebyly pozorovány žádné
preferenční vazby na lidské erytrocyty
U zdravých osob, kterým byla intravenózně podána dávka 2mg, byl distribuční objem 1050 l. Na
základě populační farmakokinetické analýzy byl u pacientů s nádorovým onemocněním zdánlivý
distribuční objem 806 l.

V podmínkách in vitro je kobimetinib substrátem P-gp. Přechod hematoencefalickou bariérou není
znám.

Biotransformace

Oxidace prostřednictvím CYP3A a glukuronidace prostřednictvím UGT2B7 se jeví jako hlavní
metabolické dráhy kobimetinibu. Kobimetinib je převládající složkou v plazmě. V plazmě se nezjistily
žádné oxidační metabolity ve větším množství než 10 % z celkové cirkulující izotopem označené látky
nebo metabolitů specifických pro člověka. Nezměněný léčivý přípravek představoval 6,6 % z podané
dávky ve stolici a 1,6 % z podané dávky v moči, což svědčí o tom, že kobimetinib je primárně
metabolizován s minimální renální eliminací. In vitro údaje ukazují, že kobimetinib není inhibitorem
OAT1, OAT3 nebo OCT2.

Eliminace

Kobimetinib a jeho metabolity byly charakterizované ve studii hmotnostní rovnováhy provedené u
zdravých osob. V průměru 94 % dávky bylo vyloučeno během 17 dní. Kobimetinib se intenzivně
metabolizoval a vylučoval stolicí.

Po intravenózním podání 2mg dávky kobimetinibu byla průměrná plazmatická clearance 10,7 l/h. Průměrná zdánlivá CL po perorálním podání 60 mg u pacientů s karcinomem byla 13,8 l/h.
Průměrný eliminační poločas po perorálním podání kobimetinibu byl 43,6 hodin 69,6 hodinysystémové cirkulace.

Zvláštní populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy se zjistilo, že pohlaví, rasa, etnický původ, výchozí
hodnota výkonnostního stavu dle ECOG, lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemají žádný
vliv na farmakokinetiku kobimetinibu. Věk a tělesná hmotnost na začátku studie byli identifikované
jako statisticky významné kovarianty ovlivňující clearance a distribuční objem kobimetinibu,
v uvedeném pořadí. Analýzy citlivosti však ukazují na to, že ani jedna z těchto kovariant nemá
významný vliv na expozici v rovnovážném stavu.

Pohlaví

Na základě populační farmakokinetické analýzy zahrnující 210 žen a 277 mužů bylo zjištěno, že
pohlaví nemá žádný vliv na expozici kobimetinibu.

Starší lidé

Na základě populační farmakokinetické analýzy zahrnující 133 pacientů ve věku ≥ 65 let bylo zjištěno,
že věk nemá žádný vliv na expozici kobimetinibu.

Porucha funkce ledvin

Na základě preklinických údajů a studie hmotnostní rovnováhy je kobimetinib hlavně metabolizován
s minimální renální eliminací. Nebyla provedena žádná formální studie farmakokinetiky u pacientů
s poruchou funkce ledvin.

Populační farmakokinetická analýza využívající údaje získané od 151 pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin těžkou poruchou funkce ledvin funkcí ledvin na expozici kobimetinibu. Na základě populační farmakokinetické analýzy bylo zjištěno, že lehká až
středně těžká porucha funkce ledvin nemá vliv na expozici kobimetinibu. K dispozici je minimální
množství údajů o použití přípravku Cotellic u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika kobimetinibu byla hodnocena u 6 pacientů s lehkou poruchou funkce jater Pugh Aporuchou funkce jater kobimetinibu po jedné dávce byly podobné u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce
jater, v porovnání se zdravými dobrovolníky, zatímco pacienti s těžkou poruchou funkce jater měli
nižší celkovou expozici kobimetinibu dobrovolníkypodobné u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání s pacienty s normální
funkcí jater, zatímco expozice u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla přibližně 2krát vyšší bod 4.2

Pediatrická populace

Maximální tolerovaná dávka lékové formy byla deklarována na 0,8 mg/kg/den resp. 1,0 mg/kg/den. Geometrický průměr expozice v ustáleném stavu u pediatrických pacientů při deklarované MTD 1,0 mg/kg/den formaméně než u dospělých při dávce 60 mg jednou denně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie kancerogenity s kobimetinibem nebyly provedeny. Standardní studie genotoxicity
s kobimetinibem byly negativní.

Nebyly provedeny žádné studie s kobimetinibem na zvířatech specificky zaměřené na fertilitu. Ve
studiích toxicity byly pozorovány degenerativní změny v reprodukčních tkáních včetně zvýšené
apoptózy/nekrózy žlutého tělíska a epitelových buněk semenných váčků, nadvarlat a pochvy u
potkanů a epitelových buněk nadvarlat u psů. Klinický význam těchto jevů není znám.

Při podání kobimetinibu březím samicím potkanů došlo k embryoletalitě a malformaci velkých cév a
lebky plodu při systémových expozicích podobných expozici dosahované u člověka při podávání
doporučené dávky.

Kardiovaskulární bezpečnost kobimetinibu v kombinaci s vemurafenibem nebyla hodnocena in vivo.
In vitro kobimetinib způsobil středně silnou inhibici hERG iontového kanálu [266 ng/ml]při dávce 60 mg, která má být registrována
Ve studiích toxicity na potkanech a psech byly zjištěny zpravidla reverzibilní degenerativní změny
v kostní dřeni, gastrointestinálním traktu, kůži, thymu, nadledvinách, játrech, slezině, lymfatických
uzlinách, ledvinách, srdci, ovariích a pochvě při expozicích v plazmě nižších, než jsou klinicky účinné
hladiny. Toxické účinky omezující velikost dávku zahrnují kožní ulcerace, povrchové exsudáty a
akantózu u potkanů a chronický aktivní zánět a degeneraci jícnu související s různými stupni
gastroenteropatie u psů.

Ve studii toxicity po opakovaném podávání mláďatům potkanů byla systémová expozice kobimetinibu
v 10. postnatálním dni 2krát až 11krát vyšší než v postnatálním dni 38, kdy expozice byla podobná
expozici u dospělých potkanů. U mláďat potkanů vedlo podávání kobimetinibu k podobným změnám,
které byly pozorovány v pivotních studiích toxicity u dospělých potkanů, včetně reverzibilních
degenerativních změn v thymu a játrech, snížení hmotnosti sleziny a štítné žlázy/příštítných tělísek,
zvýšeného fosforu, bilirubinu a množství erytrocytů a sníženého množství triglyceridů. Mortalita se u
mláďat zvířat vyskytovala při dávce

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát
Potahová vrstva
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Makrogol Mastek
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC/PVDC blistr obsahující 21 tablet. Jedno balení obsahuje 63 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 25. června

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cotellic 20 mg potahované tablety
kobimetinib


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg kobimetinibu ve formě kobimetinib-fumarátu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tablety obsahují také laktosu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

63 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1048/001


13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

cotellic


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Cotellic 20 mg potahované tablety
kobimetinib


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Cotellic 20 mg potahované tablety
kobimetinib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Cotellic a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cotellic užívat
3. Jak se přípravek Cotellic užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Cotellic uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Cotellic a k čemu se používá


Co je přípravek Cotellic
Přípravek Cotellic je protinádorový léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku kobimetinib.

K čemu se přípravek Cotellic používá
Přípravek Cotellic se používá k léčbě dospělých pacientů s určitým typem nádoru kůže nazývaným
melanom, který se rozšířil do dalších částí těla nebo který nelze odstranit chirurgicky.
• Používá se v kombinaci s dalším protinádorovým léčivým přípravkem nazývaným vemurafenib.
• Lze ho použít pouze u pacientů, jejichž zhoubný nádor má změnu „BRAF”. Lékař Vám provede test ke zjištění této mutace před zahájením léčby. Tato změna
mohla vést k rozvoji melanomu.

Jak přípravek Cotellic působí
Přípravek Cotellic cíleně působí na bílkovinu nazývanou „MEK”, která je důležitá při regulaci růstu
nádorových buněk. Při použití přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem na změnu bílkoviny „BRAF”

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cotellic užívat

Neužívejte přípravek Cotellic:
• jestliže jste alergickýPokud si nejste jistýpřípravku Cotellic.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Cotellic se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,
jestliže máte:

• Krvácení
Přípravek Cotellic může způsobit těžké krvácení, zejména v mozku nebo žaludku krvácení“ v bodě 4kterýkoli z těchto příznaků: bolest hlavy, závratě, pocit slabosti, krev ve stolici nebo černá stolice a
zvracení krve.

• Problémy s očima
Přípravek Cotellic může způsobit problémy s očima 4zkreslené vidění, částečná ztráta zraku nebo jiné změny zraku v průběhu léčby. Lékař Vám provede
oční vyšetření, pokud se u Vás v průběhu užívání přípravku Cotellic vyskytnou nové nebo zhoršující
se problémy se zrakem.

• Problémy se srdcem
Přípravek Cotellic může snížit množství krve čerpané srdcem 4jak dobře je srdce schopno čerpat krev. Sdělte ihned svému lékaři, pokud máte pocit bušení srdce,
zrychleného nebo nepravidelného tlukotu srdce nebo pokud zaznamenáte závrať, točení hlavy, dušnost,
únavu nebo otoky nohou.

• Problémy s játry
Přípravek Cotellic může zvýšit hodnoty některých jaterních enzymů v krvi v průběhu léčby. Lékař
Vám provede krevní testy ke zjištění hladin těchto enzymů a bude sledovat správnou funkci jater.

• Svalové problémy
Přípravek Cotellic může způsobit zvýšení hladin kreatinfosfokinázy; enzymu, který se vyskytuje
zejména ve svalech, srdci a mozku. To může být známkou svalového poškození také „Svalové problémy“ v bodě 4Informujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z těchto příznaků: bolest svalů, svalové
křeče, slabost nebo tmavě či červeně zbarvenou moč.

• Průjem
Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne průjem. Těžký průjem může způsobit ztrátu
tělních tekutin prevenci nebo léčbu průjmu.

Děti a dospívající
Přípravek Cotellic se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím. Bezpečnost a účinnost přípravku
Cotellic u osob do 18 let nebyly stanoveny.

Další léčivé přípravky a přípravek Cotellic
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalněkterých dalších léčivých přípravků. Zároveň některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit účinek
přípravku Cotellic.

Informujte před zahájením léčby přípravkem Cotellic svého lékaře, pokud užíváte:

Léčivý přípravek Účel léčivého přípravku
itrakonazol, klarithromycin, erythromycin,
telithromycin, vorikonazol, rifampicin,
posakonazol, flukonazol, mikonazol
k léčbě určitých plísňových慭瀀k léčbě搀業deprese. Je dostupný bez lékařského
předpisu.

Přípravek Cotellic s jídlem a pitím
Vyhněte se užívání přípravku Cotellic s grapefruitovým džusem. Je to z důvodu, že by mohlo dojít ke
zvýšení množství přípravku Cotellic v krvi.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
• Přípravek Cotellic se nedoporučuje užívat během těhotenství – ačkoliv účinky přípravku
Cotellic nebyly u těhotných žen studovány, přípravek může způsobit trvalé poškození nebo
vrozené vady nenarozeného dítěte.
• Pokud otěhotníte během léčby přípravkem Cotellic nebo do 3 měsíců od užití Vaší poslední
dávky, informujte ihned svého lékaře.
• Není známo, zda je přípravek Cotellic vylučován do mateřského mléka. Pokud kojíte, lékař Vás
bude informovat o prospěchu a rizicích užívání přípravku Cotellic.

Antikoncepce
Ženy, které mohou otěhotnět, mají během léčby přípravkem Cotellic a po dobu alespoň 3 měsíců po
ukončení léčby používat dvě účinné antikoncepční metody, jako je kondom nebo jiná bariérová
metoda nejvhodnější.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Cotellic může ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vyhněte se řízení nebo
obsluze strojů, pokud máte problémy se zrakem nebo další problémy, které mohou ovlivnit Vaše
schopnosti, např. pokud máte závrať nebo jste unavenlékařem.

Přípravek Cotellic obsahuje laktosu a sodík
Tablety obsahují laktosu poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Cotellic užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Kolik tablet je třeba užívat
Doporučená dávka jsou 3 tablety • Užívejte tablety každý den po dobu 21 dnů • Po 21 dnech neužívejte žádné tablety přípravku Cotellic po dobu 7 dnů. Během této
7denní přestávky v léčbě přípravkem Cotellic je třeba, abyste pokračovalvemurafenibu podle pokynů svého lékaře.
• Další 21denní období léčby s přípravkem Cotellic začněte po uvedené 7denní přestávce.
• Pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky, lékař může rozhodnout o snížení dávky, dočasném
přerušení nebo trvalém ukončení léčby. Vždy užívejte přípravek Cotellic přesně podle pokynů
svého lékaře nebo lékárníka.

Užívání tablet
• Tablety spolkněte celé a zapijte vodou.
• Přípravek Cotellic se může užívat s jídlem, nebo bez jídla.

Pokud je Vám špatně
Pokud je Vám špatně Cotellic v ten samý den. Pokračujte s užíváním přípravku Cotellic jako obvykle, následující den.

Jestliže jste užilJestliže jste užilvezměte balení tohoto léčivého přípravku a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomněl• Jestliže do další dávky zbývá více než 12 hodin, užijte vynechanou dávku, jakmile si
vzpomenete.
• Jestliže do další dávky zbývá méně než 12 hodin, zapomenutou dávku vynechejte. Poté užijte
následující dávku v obvyklý čas.
• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalJe důležité pokračovat v léčbě přípravkem Cotellic tak dlouho, jak Vám jej předepsal Váš lékař.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky, lékař může rozhodnout o snížení
dávky, dočasném přerušení nebo trvalém ukončení léčby.

Přečtěte si také příbalovou informaci pro léčivý přípravek obsahující vemurafenib, který se užívá
v kombinaci s přípravkem Cotellic.

Závažné nežádoucí účinky
Informujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoli z nežádoucích účinků uvedených níže
nebo pokud se tyto příznaky zhorší v průběhu léčby.

Těžké krvácení Přípravek Cotellic může způsobit těžké krvácení, zejména v mozku nebo žaludku. V závislosti
na místě krvácení mohou příznaky zahrnovat:
• bolest hlavy, závratě nebo slabost
• zvracení krve
• bolest břicha
• červeně nebo černě zbarvená stolice.

Problémy s očima Přípravek Cotellic může způsobit problémy s očima. Některé z těchto problémů se zrakem
mohou být důsledkem onemocnění zvaného „serózní retinopatie” sítnicí v oku• rozmazané vidění
• zkreslené vidění
• částečná ztráta zraku
• jakékoli jiné změny zraku.

Problémy se srdcem Přípravek Cotellic může snížit množství krve čerpané srdcem. Mezi příznaky patří:
• pocit závratě
• pocit točení hlavy
• pocit dušnosti
• pocit únavy
• pocit bušení srdce, zrychleného nebo nepravidelného tlukotu srdce
• otoky nohou.

Svalové problémy Přípravek Cotellic může způsobit rozpad svalových vláken zahrnovat:
• bolest svalů
• svalové křeče a slabost
• tmavě nebo červeně zbarvená moč.

Průjem Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás průjem vyskytne, a postupujte podle instrukcí
lékaře, který Vám poradí, co dělat pro prevenci nebo léčbu průjmu.

Další nežádoucí účinky
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže zaznamenáte kterýkoli
z následujících nežádoucích účinků:
Velmi časté • zvýšená citlivost kůže na sluneční záření
• kožní vyrážka
• nevolnost • horečka
• zimnice
• zvýšené hladiny jaterních enzymů • abnormální výsledky krevních testů vztahující se ke kreatinfosfokináze, což je enzym
vyskytující se zejména v srdci, mozku a kosterním svalstvu
• zvracení
• kožní vyrážka s plochými skvrnami na kůži se změněnou barvou nebo zvýšené hrbolky na
kůži připomínající akné
• vysoký krevní tlak
• anémie • krvácení
• abnormální zesílení vrstvy kůže
• otoky obvykle dolních končetin • svědivá nebo suchá kůže.

Časté • některé typy kožních nádorů, jako jsou bazocelulární karcinom, spinocelulární karcinom kůže
a keratoakantom
• dehydratace, kdy v těle není dostatečné množství tekutin
• snížená hladina fosfátu nebo sodíku v krvi • zvýšená hladina cukru v krvi • zvýšená hladina jaterního barviva zežloutnutí kůže nebo očí
• zápal plic, který může způsobit dýchací potíže a může být život ohrožující „pneumonitida“
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Cotellic uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru za „EXP“ nebo
na krabičce za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného
měsíce.
• Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Cotellic obsahuje
• Léčivou látkou je kobimetinib. Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg kobimetinibu ve formě
kobimetinib-fumarátu.
• Dalšími složkami jsou • monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy a magnesium-stearát
v jádru tablety; a
• polyvinylalkohol, oxid titaničitý, makrogol a mastek v potahové vrstvě.

Jak přípravek Cotellic vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Cotellic jsou bílé, kulaté potahované tablety s vyraženým „COB” na jedné straně. Dostupná
velikost balení: 63 tablet
Držitel rozhodnutí o registraci
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Výrobce
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44 Luxembourg/Luxemburg
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 Magyarország
Roche Tel: +36 - 1 279 Danmark
Roche Pharmaceuticals A/S
Tlf: +45 - 36 39 99 Malta
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177 Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 Ελλάδα
Roche Τηλ: +30 210 61 66 Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 France
Roche
Tél: +33 Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel: +385 1 4722 România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 Ireland
Roche Products Tel: +353 Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 Ísland
Roche Pharmaceuticals A/S
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 Sverige
Roche AB
Tel: +46 Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 United Kingdom Roche Products Tel: +44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.