Cosopt

Dorzolamid−hydrochlorid

Na rozdíl od perorálních inhibitorů karboanhydrázy umožňuje lokální aplikace
dorzolamid−hydrochloridu, aby léčivá látka vyvíjela svůj účinek přímo v oku při podstatně nižších
dávkách, a proto s menší systémovou expozicí. V klinických studiích to vedlo ke snížení nitroočního
tlaku bez poruch acidobazické rovnováhy nebo změn v koncentracích elektrolytů, které jsou
charakteristické pro perorální inhibitory karboanhydrázy.

Při lokální aplikaci se dorzolamid dostává do systémového oběhu. K vyhodnocení potenciálu
k systémové inhibici karboanhydrázy po místní aplikaci byly měřeny koncentrace léčivé látky
a metabolitů v červených krvinkách a v plazmě a inhibice karboanhydrázy v červených krvinkách.

Při dlouhodobé aplikaci se dorzolamid hromadí v červených krvinkách v důsledku selektivní vazby
na KA−II při současném zachování extrémně nízkých koncentrací léčivé látky. Mateřská léčivá látka
vytváří jediný metabolit, N−desethyl, který inhibuje KA−II méně účinně než mateřská léčivá látka, ale
inhibuje i méně aktivní izoenzym (KA−I). Metabolit se také hromadí v červených krvinkách, kde se
primárně váže na KA−I. Dorzolamid se váže se střední intenzitou na proteiny v plazmě (přibližně
z 33 %). Dorzolamid se primárně vylučuje v nezměněné podobě močí; metabolit se vylučuje močí
rovněž. Po ukončení dávkování se dorzolamid vymývá z červených krvinek nelineárním způsobem;
výsledkem je rychlý počáteční pokles koncentrace léčivé látky s následnou pomalejší fází vylučování
s poločasem přibližně čtyř měsíců.

Pokud byl dorzolamid podáván perorálně ve snaze napodobit maximální systémovou expozici
po dlouhodobé místní aplikaci do oka, bylo ustáleného stavu dosaženo do 13 týdnů. V ustáleném stavu
nebyla v plazmě prakticky žádná volná léčivá látka ani metabolit; inhibice KA v červených krvinkách
byla nižší, než se předpokládalo, že je nutná k farmakologickému účinku na funkci ledvin nebo
dýchání. Podobné farmakokinetické účinky byly pozorovány po chronické místní aplikaci
dorzolamid−hydrochloridu. Někteří starší pacienti s poruchou funkce ledvin (odhadnutá hodnota CrCl
30–60 ml/min) vykazovali vyšší koncentrace metabolitů v červených krvinkách, tomuto nálezu však
nebylo možno přiřadit žádné významné rozdíly v inhibici karboanhydrázy a z klinického hlediska
významné systémové nežádoucí účinky.

Timolol−maleinát

Ve studii plazmatických koncentrací léčivé látky u šesti jedinců byla systémová expozice timololu
stanovena po lokální aplikaci oftalmického roztoku timolol−maleinátu 0,5% dvakrát denně. Střední
hodnota maximální plazmatické koncentrace po ranní aplikaci byla 0,46 ng/ml a po odpolední aplikaci
činila 0,35 ng/ml.