Conbriza

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavníhormony a modulátory genitálního systému, selektivní
modulátor estrogenových receptorů, ATC kód: G03XC02.
Mechanismus účinku
Bazedoxifen patří do skupiny látek, známých jako selektivní modulátory estrogenových receptorů
(SERM). Bazedoxifen působí současně jako agonista a/neboantagonista estrogenového receptoru,
vzávislosti na typu buňky a tkáně a cílových genů. Bazedoxifen snižuje resorpci kosti a snižuje tím
hladiny biochemických markerů kostního obratu na premenopauzální hodnoty. Tyto účinky na
remodelaci kosti vedou knárůstu hustoty kostního minerálu (BMD), což vzápětí přispívá k nižšímu
riziku fraktur. Bazedoxifen působí primárně jako antagonista estrogenového receptoru vděloze
a vetkáni prsu.
Klinická účinnost
Účinnost bazedoxifenu byla stanovena ve dvou multicentrických, dvojitě zaslepených,
randomizovaných, placebem a léčivou látkou kontrolovaných klinickýchstudiích fáze III: 3letá studie
léčbyosteoporózy a 2letá studie prevence osteoporózy.
Studieléčby osteoporózy
Ve studii léčby osteoporózy dostávalo 7492 postmenopauzálních žen (střední věk 66 let; rozmezí až 85 let a střední doba po menopauze 19,5 let) bazedoxifen (20 nebo 40 mg denně),raloxifen (60 mg
denně) nebo placebo khodnocení incidence nových vertebrálních frakturpo dobu 3 let (3letázákladní
studie). Tříletá základní studiebyla dvakrát prodloužena dvěma 2letými dvojitě zaslepenými placebem
kontrolovanými prodlouženími základní studie, a protocelková dobaléčby bylaaž 7 let(7letástudie).
Celkem 3146 subjektů pokračovalo vprvním2letémprodloužení (bazedoxifen 20mg: n=1047,
bazedoxifen40/20mg: n=1041, placebo: n=1058). 40 mg dávka bazedoxifenu byla snížena na 20 mg
dávkupřibližně po 4 letech. Raloxifenová skupina byla zrušenaběhem prvního 2letého prodloužení.
Celkem 1732 subjektů pokračovalo ve druhém 2letém prodloužení (bazedoxifen 20mg: n=560,
bazedoxifen40/20mg: n=582 a placebo: n=590). Všechny pacientky dostávalydenně 1200 mg kalcia
a 400 IU vitaminu D.
Do této studie bylyzahrnutypředevším pacientkyzbělošské populace (87,3%) sosteoporózou, které
při vstupu do studie nemělyvertebrální zlomeninu(BMD T-skóre vlumbální páteři [LS] nebo vkrčku
femuru [FN] mezi-2,5 a-4,0) nebo pacientky sosteoporózou, které mělypři vstupu do studie nejméně
lehkou vertebrální zlomeninu. Průměrné výchozí T-skóre LS bylo -2,4 a FN bylo -1,Po 3 letechléčení bazedoxifenem 20 mg(42%), bazedoxifenem 40 mg (37%)a raloxifenem 60 mg
(42%) bylo dosaženo signifikantního snížení incidence nových vertebrálních zlomenin vporovnání s
placebem. Snížení incidence vertebrálních zlomenin bylo podobné ve skupinách léčených
bazedoxifenem a raloxifenem. Terapeutický účinek byl podobný u pacientekspreexistující vertebrální
zlomeninou ibez ní (Tabulka 1).
Tabulka 1: Účinek bazedoxifenu na riziko vertebrálních zlomenin po 3 letechléčby
Počet pacientekSnížení
absolutního
rizika
Snížení
relativního
rizika
(95% CI)
Bazedoxifen
20mg
Placebo
Celkový počet pacientekn=1724n=Počet (%)apacienteksnovou
vertebrální zlomeninou
35 (2,34%)59 (4,07%)1,73%42%b
(11%, 62%)
Pacientkybez výchozí
zlomeniny
n=757n=Počet (%)apacienteks≥novou vertebrální zlomeninou
13 (1,98%)20 (3,13%)1,15%35%c
Pacientky s≥1 výchozí
zlomeninou
n=967n=Počet (%)apacienteks≥novou vertebrální zlomeninou
22 (2,63%)39 (4,80%)2,17%45%d
(6%, 68%)
aKaplan-Meierovyhodnoty
bp-hodnota=0,c p-hodnota=0,d p-hodnota=0,Po 5 letech léčby zůstala incidence nových vertebrálních zlomenin nižší ve skupiněléčené20 mg
bazedoxifenu20 mg (4,49%) ve srovnání splacebem (6,82%) sesnížením relativního rizika o 36%
(p=0,014).
Po7 letech léčby zůstala incidence nových vertebrálních zlomenin nižší ve skupině léčené 20 mg
bazedoxifenu (7,64%) ve srovnání splacebem (9,90%) sesnížením relativního rizika o 30%
(p=0,022).
Incidence nevertebrálních zlomenin spojených sosteoporózoubyla podobná ve skupinách léčených
bazedoxifenem 20 mg(5,68%), raloxifenem 60 mg (5,87%) a placebem (6,26%).Post-hoc analýzou
byla stanovena 10letá pravděpodobnost zlomeniny jako index výchozího rizika zlomeniny. Střední
hodnota10letépravděpodobnostizávažnéosteoporotické zlomeniny pro celkovou populaci studie byla
11%. U pacientekléčených bazedoxifenem závisela incidence zlomenin na výchozím riziku
zlomeniny: čím vyšší bylo riziko zlomeniny, tím vyšší bylaprospěšnost léčbybazedoxifenem.
Bazedoxifen byl spojen se signifikantním sníženímrizika všech klinických zlomenin u pacientek
s10letou pravděpodobností zlomeniny 16% a více.
Vpost-hoc analýze se relativní riziko nevertebrálních zlomenin ve skupině pacientekléčených
bazedoxifenem snižovalo sezvyšující se pravděpodobností zlomeniny. Upacientek
spravděpodobností zlomeniny 20% a více (n=618)) bylo riziko nevertebrálních zlomenin ve skupině
léčené bazedoxifenem snížené o 55% (95% CI:18-76) ve srovnání spacientkamiléčenými placebem.
ZvýšeníBMD vLS u bazedoxifenu 20 mg a u raloxifenu 60 mg vporovnání splacebem bylo
signifikantní v6. měsíci studie(1,02% a 1,29%) a přetrvávalopo dobu 3 let(1,32% a 2,08%). Účinek
bazedoxifenu na BMD na jiných místech kostry byl podobný.ZvýšeníBMD vporovnánísplacebem
zůstalo statisticky signifikantní navšech místech skeletuvprůběhu celých 5 letléčby bazedoxifenem.
Po 7 letech léčby bazedoxifenem zůstalo zvýšení BMD vporovnání splacebem statisticky
signifikantní u krčku femuru, trochanteru a kyčlecelkově. Zvýšení hodnoty BMD ve srovnánís
výchozímihodnotamiu bederní páteře ve skupině léčené 20 mg bazedoxifenu nebylo statisticky vyšší
než u skupiny léčené placebem po 7 letechléčby.
Pacientky byly ze studie vyřazeny vpřípadě, že se u nich vyskytlanadměrnáztrátakostní hmoty nebo
náhodnávertebrální zlomenina. K takovémuvyřazení došlo statisticky významně častějivplacebo
skupině (4,0%) než ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg (2,8%) nebo raloxifenem 60 mg (2,%).
Studie prevence osteoporózy
Ve studii prevence (1583 pacientek;střední věk58let; střední počet let po menopauze 11) byly
porovnávány účinky bazedoxifenu (10, 20 nebo 40 mg denně), raloxifenu (60 mg denně) a placeba na
BMD. Všechny pacientky dostávalydenně kalcium jako doplněk stravy; většina dostávala 600 mg
kalcia denně (např. Caltrate), některévšak dostávalyaž 1200 mg denně. Do této studie bylyzahrnuty
pacientkyshodnotami BMD T-skóre pro LS a FN ne méně než -2,5. MediánT-skórebyl vrozsahu
od -0,6 do -1,4 podlemísta nakostře.
BMD byla zachována ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg a raloxifenem60 mg, zatímco
u pacientekléčených placebem byl pozorován signifikantní pokles BMD. Nárůst BMD vLS
po podávání bazedoxifenu 20 mg a raloxifenu 60 mg ve srovnání splacebem byl signifikantní
v6.měsíci studie(1,14%a 1,26%) a přetrvával po dobu 2 let(1,41% a 1,49%). Účinek bazedoxifenu
na BMD na jiných místech kostry byl podobný.
Klinická bezpečnost
Hodnocení kostní histomorfometrie a kostního obratu
Ve studii léčbyosteoporózy na 7492 postmenopauzálních ženách (střední věk = 66 let), bylo po
podání přípravku značeného fluorochromemprovedeno 121 kostních biopsií hřebene kosti kyčelní
u pacientekléčených bazedoxifenem,raloxifenem a placebem (bazedoxifen 20 mg=28; bazedoxifen
40 mg= 29; raloxifen 60 mg =32; placebo=32) přibližně po 2 nebo 3 letechléčby. Histologická
analýza kostních biopsií ze všech léčebných skupin prokázala tvorbu normální lamelární kosti u všech
léčených pacientek. Vžádném vzorku kostní biopsiežádné zléčebných skupin nebyl nalezen důkaz
osteomalacie, peritrabekulární nebo dřeňové fibrózy, buněčné toxicity ani vláknité kosti.
Histomorfometrická analýza prokázala normální mineralizaci na základě normální tloušťky osteoidu,
normálního času opoždění mineralizace a normální rychlosti apozice minerálů.
Ve studii léčby osteoporózy vedla léčba bazedoxifenem 20 mg a raloxifenem 60 mg ksignifikantnímu
poklesu sérových markerů kostní resorpce (C-telopeptid)a tvorby kosti (osteokalcin) vporovnání
splacebem, což nasvědčuje sníženému kostnímu obratu. Medián snížení C-telopeptidu a osteokalcinu
ve srovnání svýchozími hodnotami byl při léčbě bazedoxifenem více než 25%. Podobná snížení
rychlosti kostního obratu byla pozorována ve studii prevence osteoporózy.
Účinky na metabolizmus lipidůakardiovaskulární systém
Ve studii léčby osteoporózy po 3 letechléčby bylo ve skupině sbazedoxifenem20 mg a raloxifenem
60 mg prokázáno signifikantní snížení hladiny celkového cholesterolu vséru, LDL cholesterolu a
signifikantní zvýšení HDL cholesterolu ve srovnání splacebem. Ve skupině s bazedoxifenem 20 mg
byly mediány procentuálníchzměn hladinve srovnání svýchozími hodnotami tyto:u celkového
cholesterolu -3,75%, uLDL cholesterolu -5,36%a u HDL cholesterolu 5,10%, a byly podobné
hladinám, pozorovaným při podávání raloxifenu 60 mg. Účinek na triglyceridy byl při podávání
bazedoxifenu 20 mg a raloxifenu 60 mg podobný jako u placeba. Tento profil lipidů byl udržován
vprůběhu celých 7letléčby. Klinickývýznam těchto změn nebyl hodnocen. Účinek léčby na lipidy
byl podobný ve studii prevence osteoporózy.Klinický význam těchto změn nebyl stanoven.
Ve studii léčby osteoporózyu 7492 subjektů (průměrný věk=66 let) mělyženy léčené bazedoxifenem
zvýšené riziko VTE (trombózy hlubokých žil, plicní embolie, nebo trombózy žil sítnice) (viz bod 4.8).
Nejvyšší výskytVTE na 1000 pacientoroků následného sledování byl pozorován během prvního roku:
4,64 ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg a 1,73 veskupině splacebem (relativní riziko 2,69).
Výskytna 1000 pacientoroků za 3 rokybyl 2,86 ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mga 1,76 ve
skupině splacebem (relativní riziko 1,63).Výskytna 1000 pacientoroků za 5 let byl 2,34 ve skupině
léčené bazedoxifenem 20 mga 1,56ve skupině splacebem (relativní riziko 1,50).Po 7 letech byla
četnost na 1000 pacientoroků2,06 ve skupině léčené 20 mg bazedoxifenu a 1,36 ve skupině léčené
placebem (relativní riziko 1,51).
Cerebrovaskulární účinky
V 3leté základní studii byl výskytischemickécévní mozkové příhodyna 1000 pacientorokůpodobný
mezi skupinami léčenými bazedoxifenem20 mg (1,98) a placebem(2,2) a vyšší u skupiny léčené
bazedoxifenem40 mg (2,27). Výskyttranzitorní ischemické ataky(TIA)na 1000 pacientoroků byl
podobnýmezi skupinami léčenými bazedoxifenem20 mg (1,1) aplacebem(0,88) a vyšší u skupiny
léčené bazedoxifenem40 mg (1,59).
Po 5 letech léčby byl výskytischemické cévní mozkové příhody na 1000 pacientoroků podobnýmezi
skupinami léčenými bazedoxifenem20 mg (1,87) a placebem(2,02). Výskyttranzitorní ischemické
ataky (TIA) na 1000 pacientoroků byl vyšší u skupiny léčené bazedoxifenem 20 mg (0,94)
vporovnání s placebem (0,62).
Po 7 letech léčby byl výskyt ischemické cévní mozkové příhody na 1000 pacientoroků stejný mezi
skupinami léčenými bazedoxifenem 20 mg (1,78) a placebem (1,78). Výskyt tranzitorní ischemické
ataky (TIA) na 1000 pacientoroků byl vyšší u skupiny léčené bazedoxifenem 20 mg (0,96)
vporovnání splacebem (0,55).
Účinky na dělohu
Ve studii léčby osteoporózy ukázala transvaginální ultrasonografie (TVU) po 2letechléčby minimální
změny vtloušťce endometria u skupiny léčené placebem (-0,08 mm, n=131), bazedoxifenem 20 mg(-
0,07 mm, n=129) a raloxifenem 60 mg (0,16 mm, n=110). Po 3 letechse neobjevil žádný případ
karcinomu endometria a 1 případ (0,1%) hyperplazie endometria ve skupině pacientekléčených
bazedoxifenem 20 mg. Ve skupině léčené raloxifenem 60 mg se objevil 1 případ (0,1%) karcinomu
endometria, 1 případ (0,1%) sarkomu a1případ(0,1%) hyperplazie endometria. Ve skupině léčené
placebem byly 3 případy (0,2%) karcinomu endometria a 1 případ (0,1%) hyperplazie endometria.
Polypy endometria byly během 36 měsíců studie diagnostikovány u10 pacientekléčených
bazedoxifenem 20mg, u 17 pacientekléčených raloxifenem 60mg a u 11 pacientekléčených
placebem.
Po 5 letech léčbyve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg se tloušťka endometria nezměnila
a zůstala srovnatelná se skupinou léčenouplacebem; žádné případy karcinomu endometria nebyly
hlášeny ve skupině léčené bazedoxifenem 20mg ve srovnání se 6 případy ve skupině léčené placebem
(p<0,05).
Po 7letech léčby ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg se tloušťka endometria nezměnila
a zůstala srovnatelná se skupinou léčenou placebem;žádné případy karcinomu endometria nebyly
hlášeny ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg ve srovnání se7 případy ve skupině léčené placebem
(p<0,008).
Ve studii prevence osteoporózy prokázala TVU po 2 letechminimální změny oproti výchozímu stavu
vtloušťce endometria ve skupině léčené placebem (-0,24mm, n=154), bazedoxifenem 20 mg (-0,mm, n=158) a raloxifenem 60 mg (0,01 mm, n=154). U pacientekléčených bazedoxifenem nebo
raloxifenem nebyl identifikován žádný případ hyperplazie ani malignityendometria.
Účinky na prsy
Ve studii léčby osteoporózy byla po 3 letechléčby incidence nežádoucích účinků na prsyve skupině
léčené bazedoxifenem podobná jako ve skupině léčené placebem. Objevilo se 5 případů karcinomu
prsu na 4591 pacientoroků ve skupiněléčenébazedoxifenem 20 mg (1,09 na 1000),7 případů
karcinomu prsu na 4526 pacientorokůve skupině léčené raloxifenem 60 mg (1,55 na 1000) a 8 případů
karcinomu prsu na 4604 pacientorokůve skupině léčené placebem (1,74 na 1000).Po 5 letech léčby
bylohlášeno 9 případů karcinomu prsu ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg (1,40 na pacientoroků) a 10 případůve skupině léčené placebem (1,56 na1000 pacientoroků). Po 7 letech léčby
bylo hlášeno13 případůkarcinomu prsu ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg (1,78 na pacientoroků) a 11 případů ve skupině léčené placebem (1,50 na 1000 pacientoroků).
Ve studii prevence osteoporózy byla incidence nežádoucích účinků na prsy(citlivost prsu, bolestivost,
karcinom prsu, benigní nádor prsu) ve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg a raloxifenem 60 mg
podobná jako ve skupině léčené placebem.
Ve studii denzitytkáněmléčné žlázy, doplňkovéstudiike klinickému hodnocení léčby osteoporózy,
bylo hodnoceno 444postmenopauzálních žen(průměrný věk=59 let) sosteoporózou ze všech léčebných skupinsohledem na změnymamografické denzity tkáněmléčné žlázyza 24 měsíců.
Průměrné změny mamografické denzity tkáněmléčné žlázyve skupině léčené bazedoxifenem 20 mg
byly významněsníženy zvýchozí hodnoty (-1,45 procentních bodůp<0,05), zatímcove skupině
léčené placebem nebyly pozoroványžádné změny (-0,15 procentníchbodů).
Účinky na štítnou žlázu a na maligní onemocnění ovaria
Ve studii léčby osteoporózy u 7492 postmenopauzálníchžen (průměrný věk = 66 let)bylomezisubjektyléčenýmibazedoxifenem (20mg) hlášeno5 případů karcinomu štítné žlázy (0,69 na pacientoroků) a mezi 1885 subjekty léčenými placebembyl hlášen1 případ karcinomu štítné žlázy
(0,14 na 1000 pacientoroků) po 7 letech léčby. Nebyl hlášenžádnýpřípad karcinomu štítné žlázy ve
skupině léčené 40 mg po dobu až 5 let.
Ve studii léčby osteoporózy u 7492 postmenopauzálních žen (průměrný věk = 66 let)bylomezi subjekty léčenými bazedoxifenem (20 mg) hlášeno5 případů karcinomu ovaria(0,69 napacientoroků) a mezi 1885 subjekty léčenými placebem nebyl hlášenžádný případ karcinomu ovaria
po 7 letech léčby. Byl hlášen jeden případ karcinomu ovaria ve skupině léčené 40 mg po dobu až 5 let.