Chenodeoxycholic acid sigma-tau

Farmakoterapeutická skupina: Léčba onemocnění žlučníku a jater, žlučové kyseliny a jejich deriváty,
ATC kód: A05AA
Mechanismus účinku

Exogenní chenodeoxycholová kyselina se používá jako substituční léčba k obnově inhibice zpětné
vazby způsobené deficitem/absencí endogenní chenodeoxycholové kyseliny. U CTX má porucha
v genu CYP27A1 za následek deficitní mitochondriální enzym sterol 27-hydroxylázu. Tento deficit
blokuje syntézu primárních žlučových kyselin skrze klasické cesty. Nicméně cholová kyselina se stále tvoří skrze alternativní mikrosomální cesty. Čistým
výsledkem je celkové nahromadění žlučových kyselin, kterému chybí chenodeoxycholová kyselina,
ale je relativně bohaté na cholovou kyselinu.

U CTX způsobuje deficit chenodeoxycholové kyseliny nedostatek zpětné vazby cholesterol
7α-hydroxylázy žlučových kyselin, žlučových alkoholů a cholestanolu, a to vede k patologickému stavu. Exogenní
substituce chenodeoxycholovou kyselinou inhibuje CYP7A1 CoA reduktázu, čím se obnovuje inhibice zpětné vazby.

Primární farmakodynamické účinky chenodeoxycholové kyseliny jsou:
1. Snížená tvorba cholesterolu: snižuje hladinu cholestanolu v séru reduktázu2. Snížená tvorba cholestanolu: snižuje hladinu cholestanolu v séru reduktázu a CYP7A13. Snížená tvorba atypických žlučových alkoholů a žlučových kyselin: skrze obnovu inhibice
zpětné vazby primární syntézy žlučové kyseliny
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost byla studována ve dvou retrospektivních studiích ve dvou evropských centrech.
Střední věkový průměr pacientů v pivotní studii byl nižší se také odrazilo v úrovni nezpůsobilosti prezentované ve dvou kohortách před začátkem léčby, kde
podpůrná studie vykazovala v základu vyšší skóre nezpůsobilosti.

V pivotní studii CDCA-STUK-15-001 byla léčba pacientů s CTX pomocí chenodeoxycholové
kyseliny při dávkách 750–1 000 mg/den u dospělých nebo 5–15 mg/kg/den u kojenců a dětí spojena se
statisticky signifikantními poklesy průměrné hladiny sérového cholestanolu od výchozí hodnoty
k post-výchozí hodnotě u celkového vzorku populace a ve dvou podskupinách pacientů ve věku
< 21 let nebo ≥ 21 let při první léčbě. Hladiny žlučových alkoholů v moči poklesly. Skóre
neurologické nezpůsobilosti u 84,6, respektive 76,9 procent pacientů. Střední Rankinovo skóre a EDSS ukázaly velmi malý nárůst
Tento nárůst nebyl statisticky signifikantní. U věkové podskupiny do 21 let došlo ke statisticky
signifikantnímu
Během studie došlo k vyřešení, zlepšení nebo stabilizaci příznaků a symptomů nemoci u většiny
pacientů. Průjem zmizel u 100 % pacientů tento symptom. U pacientů s kognitivními poruchami došlo k vyřešení, zlepšení nebo stabilizaci
v 88,9 % stabilizována nebo zlepšena u 100 % pacientů stabilizovala v 60 % vyřešila, zlepšila nebo stabilizovala v 85,7 % nemoci, vzácné nemoci projevující se během studie pouze u dvou pacientů, nereagovaly.

V podpůrné studii CDCA-STRCH-CR-14-001 byla léčba pacientů s CTX pomocí chenodeoxycholové
kyseliny při dávce 750 mg/den podávané po střední dobu 5,75 roku spojena se statisticky
signifikantním poklesem středních hodnot hladiny sérového cholestanolu od začátku léčby do
jakékoliv návštěvy následující po zahájení léčby. Střední hladiny 7α-hydroxy-4-cholesten-3-onu
zásadně poklesly od výchozího stavu do návštěv 1 a 2 následujících po zahájení léčby. Hladiny
vitamínu D a PTH klesly z výchozích hodnot do návštěvy po léčbě a střední hladiny pyruvátu také
klesly z výchozích hodnot do návštěvy po léčbě. Rankinovo skóre a EDSS zůstaly stabilní u 61,5 %,
respektive 50 % pacientů, nicméně došlo k celkovému zhoršení středního skóre oproti výchozímu
stavu. Zvýšení minerální hustoty kostí návštěvách po zahájení léčby a u totální náhrady kyčelního kloubu při návštěvě 2 po zahájení léčby.
Příznaky a symptomy nemoci zůstaly stabilní u většiny pacientů. Průjem se zlepšil nebo zmizel
u 64,3 % pacientů, kteří měli na počátku studie tento symptom.

Žádný z pacientů neměl nežádoucí účinky spojené s léčbou a chenodeoxycholová kyselina projevovala
uspokojivý bezpečnostní profil ve vztahu k rutinním bezpečnostním laboratorním parametrům