Capecitabine teva

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BC06

Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný
prekurzor cytotoxické látky 5-fluoruracilu enzymatických kroků fosforyláza nenádorových. V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v
kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” thymidin
fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridilové kyseliny na
kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou
nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit thymidinu vyvolává nevyvážený
růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují
a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s
karcinomem tlustého střeva III. stádia adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva 1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnůnebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po
dobu 24 týdnůbez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV,
pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 CI 0,77 – 1,01; p=0,068pacientů byl v době analýzy 6,9 roku. V předem plánované multivariační Coxově analýze byla
prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy
byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do
randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé
randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez
nemoci přežití
Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Údaje z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem
tlustého střeva stádia III studii bylo 944 nemocných randomizováno ke 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních
cyklech s oxaliplatinou 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby
přežití bez nemoci v celé populaci nemocných 5-FU/leukovorin tříletého přežití bez nemoci byla 71% při léčbě režimem XELOX versus 67% při léčbě
5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, při poměru rizik 0,78 interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74% pro 5-FU/leukovorin. Údaje o
účinnosti byly získány při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití
bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v
kombinované terapii všech zařazených nemocných
Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s
identickým designem léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k
léčbě kapecitabinem podáváno ve 3týdenních cyklech. Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a
leukovorinem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dnírandomizované populaci Mayosoučasné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při
kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a kolorektálního
karcinomu
Údaje z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem
v první linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a karcinomu kolorekta. Studie měla dvě
části: iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 pacientů do dvou různých
léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se
schématem 2x2 faktoriál bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících
léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus
bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 Lék Úvodní dávka Režim
FOLFOXFOLFOX-4 +
bevacizumab
Oxaliplatina 
 
 
Leucovorin


5-fluoruracil
85 mg/mintravenózně 2 hod.

200 mg/mintravenózně 2 hod.

400 mg/mintravenózní bolus,
následně
600 mg/mintravenózně 22Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny  
 
 
Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny


5-fluoruracil intravenózní
bolus/infuze, vždy v den 1 a 2, každé
týdny
Placebo nebo
bevacizumab
mg/kg intravenózně
30-90 min.
Den 1, před FOLFOX-4, každé týdny
XELOX
nebo
XELOX+ bevacizumab
2[DOLSODWLQD

Kapecitabin

130 mg/mintravenózně 2 hod.
1000 mg/m2perorálně
dvakrát denně
Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny

Kapecitabin perorálně dvakrát denně
po dobu 2 týdnů bez léčbyPlacebo nebo
bevacizumab
7,5 mg/kg
intravenózně 30-min.
Den 1, před XELOX, každé 3 týdny  
 
㔀 
Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace
nemocných splňujících kriteria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby
přežití bez známek progrese jsou režimy XELOX i FOLFOX-4 rovnocenné bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní
analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve
srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese 1,01; 97,5% interval spolehlivosti 0,84-1,22zařazených nemocných údaje z analýzy po dalším roce sledování. Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové
výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus
FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem spolehlivosti 1,07-1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že
rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez
progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno.

Tabulka 7 Klíčové výsledky v účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NPRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/ 
XELOX+BV
FOLFOXFOLFOX-4+BV
Populace Střední doba do příhody spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
1,05 1,04 Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
0,97 0,96 DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ

Populace

Střední doba do příhody Poměr rizik 
spolehlivosti3DUDPHWU3DUDPHWU

,77 YãLFKQLpopulation
V randomizované, kontrolované studii fáze III úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii
léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo
randomizováno buď k léčbě sekvenční sestávala z první linie léčby kapecitabinem léčby irinotekanem první linie léčby kapecitabinem irinotekanem denně po dobu 14 dnůintervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese
při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI
U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání
XELIRI s 5-fluoruracil + irinotekan zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci
s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii otevřené léčbě FOLFIRI byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl
7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL XELIRI toxicita v porovnání s FOLFIRI
Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI PFS a doba celkového přežití 9,6 měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsícepacientů s XELIRI režimy
Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastazujícího
karcinomu tlustého střeva a konečníku.
S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění
Údaje z randomizované klinické studie bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými
režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab n=167kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS
celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha
než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek
a přerušení léčby.

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s
irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastazujícím karcinomem tlustého
střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem
90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdnystudie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže:

Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK
XELOX + bevacizumab

Modifikovaná léčba
XELIRI+
bevacizumab
Poměr rizik 
95% interval
spolehlivosti
pPřežití bez progrese po 6 měsících
ITT
95% interval
spolehlivosti
69 – 84 %
84 % 
㜷Medián přežití bez progrese 
ITT 
95% interval
spolehlivosti
9,0 – 12,12,1 měsíce 
㄰Ⰰ㠠阀〬㤳 
〬㠲p=0,Medián celkového přežití 
ITT 
95% interval
spolehlivosti
19,3 – 30,25,5 měsíce 
〬㤰 
〬㘸p=0,
Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a kolorektálního
karcinomu
Údaje z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého
střeva a kolorektálního karcinomu. V této studii bylo 627 nemocných s metastazujícím kolorektálním
karcinomem, kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem,
randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a
FOLFOX-4 populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při
hodnocení doby přežití bez progrese přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedeny rovněž údaje
z analýz po dalších 6 měsících sledování.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA
XELOX 
FOLFOX 
 
Střední doba do příhody Poměr rizik 
Parametr: Přežití bez progrese 
偐ITT
1,03 0,97 Parametr: Celkové přežití 
偐ITT 
㌶㐰㄀ 
1,07 1,03 DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ 
 
 
Střední doba do příhody Poměr rizik 
Parametr: Přežití bez progrese 
偐ITT
1,04 0,97 Parametr: Celkové přežití 
偐ITT
1,05 1,02 *PPP=nemocní léčení dle protokolu
Pokročilý karcinom žaludku

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinem cisplatinou randomizováno do skupiny léčené 5-FU týdnyinferiorita léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou
+ cisplatinacelkového přežitírizik 0,85; 95% CI 0,64-1,139,3 měsíce
Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým
karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

- ECF: epirubicin infuze trvající 2 hodiny v den 1 každé 3 týdnyinfuze využívající centrální žilní přístup- ECX: epirubicin infuze trvající 2 hodiny v den 1 každé 3 týdnykontinuálně- EOF: epirubicin infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdnyinfuze využívající centrální žilní přístup- EOX: epirubicin denně kontinuálně
Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritu celkového přežití v
léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU 95% CI: 0,8-0,990,92; 95% CI: 0,80-1,1a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s
cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
aktivní.

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií M17032gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s
kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila
703 dní 683 dní celkové přežití měl hodnotu 0,94 režimy s kapecitabinem nejsou podřizené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo
metastazujícího karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo
k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu
každé 3 týdnyvětvi s kombinovanou léčbou kapecitabin + docetaxel celé randomizované populaci oproti 29,7% kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem onemocnění byl 186 dní
Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a
antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k
léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem
236 pacientů léčených kapecitabinem přestávkou25% 384 a 373 dní.

Všechny indikace

Metaanalýza 14 klinických studií s údaji od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v
monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s
pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů CI 1007; 1200
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kapecitabin u všech podskupin pediatrické populace
u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu o použití u dětí viz bod 4.2