Capecitabine pharmagen

Dávku limitující toxicita
Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolest břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha
(kožní reakce ruka – noha, palmoplantární erytrodysestezie). Většina nežádoucích účinků je
reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení
dávek.

Průjem
Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit
tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem 2.
stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá
stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce.
Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic ≥ 10 za den, makroskopicky krvavý průjem
nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby má být dávka redukována (viz bod 4.2).
Dehydratace
Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Pacienti s anorexií, astenií,
nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit
akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání
kapecitabinu s léčivými přípravky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně
po dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být
léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena,
dokud pacient není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod kontrolou.
V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí účinek (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha
Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce na rukou a nohou, palmoplantární erytrodysestezie
nebo chemoterapií navozený akrální erytém). Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit
necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou
a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/
nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.
Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou
puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím
pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Přetrvávající nebo závažný syndrom ruka-noha
(stupně 2 a výše) může nakonec vést ke ztrátě otisků prstů, což může mít dopad na identifikaci
pacienta. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu
přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po
proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li
kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární
profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B6 (pyridoxin), který podle publikovaných
údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů
léčených kapecitabinem je účinný dexpanthenol.

Kardiotoxicita
S léčbou fluorpyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu,
anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny (včetně velmi
vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů
s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly
zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie), angina
pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů
s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz bod 4.8).

Hypokalcemie nebo hyperkalcemie
V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba
u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Onemocnění centrálního nebo periferního nervového systému
Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např.
mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy
Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v
průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty
V interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné
AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku
inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících
kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být antikoagulační
odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně
upravena (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s poruchou
funkce jater mají být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater pečlivě monitorováni,
a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke
zvýšení hladiny bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení hladin jaterních
aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu
přerušeno. Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu hladiny bilirubinu na
≤ 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení hladin jaterních aminotransferáz na ≤ 2,5 x horní hranice
normy.

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30- 50 ml/ min) je
incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz bod 4.a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)
Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem
DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.
K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.

Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný (0,01 – 0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou vystaveni
vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Capecitabine
Pharmagen léčeni (viz bod 4.3).

Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je
nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka
může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého
sledování pacienta následné dávky zvýšit.

Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Capecitabine Pharmagen se doporučuje provést vyšetření fenotypu
a/nebo genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba
zohlednit příslušná klinická doporučení.

Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.
Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T a
c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i
další vzácné varianty.
Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace
uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně
způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.
Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.
Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %.
Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického (afroamerického)
nebo asijského původu.

Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.
Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Oftalmologické komplikace
Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a
onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má
být zahájena dle klinických potřeb.

Závažné kožní reakce
Přípravek Capecitabine Pharmagen může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův
syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání přípravku Capecitabine Pharmagen má být trvale
ukončeno u pacientů, u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

Brivudin
Brivudin nesmí být podáván současně s kapecitabinem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy
končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být
alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce
kapecitabinu (viz body 4.3 a 4.5).
V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni kapecitabinem, mají být
provedena účinná opatření ke snížení toxicity kapecitabinu. Doporučuje se okamžitý nástup do
nemocnice. Všechna opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí a dehydratace.

Tablety přípravku Capecitabine Pharmagen se nemají drtit ani krájet. V případě expozice buď
pacienta, nebo pečovatele rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám přípravku Capecitabine Pharmagen
se mohou objevit nežádoucí účinky (viz bod 4.8).