Capecitabine pharmagen

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum (antimetabolit), ATC kód: L01BC
Kapecitabin je necytotoxický fluorpyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný
prekurzor cytotoxické látky 5-fluoruracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika
enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, thymidin
fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních
nenádorových. V humánních modelech nádorových onemocnění s xenoimplantáty vykazoval
kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci”
thymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolismus 5-FU v anabolické cestě blokuje methylaci deoxyuridinové kyseliny na
kyselinu thymidinovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace
5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou
nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit thymidinu vyvolává nevyvážený
růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují
a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom:

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů
s karcinomem tlustého střeva III. stadia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu
v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii
17
bylo 1987 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po
dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů)
nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m2 leukovorinu i.v.
s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocenný i.v. 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek
onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti 0,1,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik
0,88 (95% interval spolehlivosti 0,77 – 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% interval spolehlivosti
0,74 – 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku. V předem
plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání
s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory
zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní
stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání
s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez známek onemocnění (poměr rizik 0,849; 95% interval
spolehlivosti 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik
0,828; 95% interval spolehlivosti 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u pacientů s karcinomem tlustého
střeva stadia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX)
k adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo pacientů randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1000 mg/mdvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou
(130 mg/m2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 pacientů
bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez
známek onemocnění v celé populaci pacientů („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než
5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost
tříletého přežití bez známek onemocnění byla 71 % při léčbě režimem XELOX oproti 67 % při léčbě
5- FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru, přežití bez relapsu, tyto
výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro
XELOX oproti 5- FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového
přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13%
redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX oproti 74 % pro
5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové
přežití a 57 měsíců pro přežití bez známek onemocnění. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích
účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV
v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených pacientů („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III
s identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie
k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno
k léčbě kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní
přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě
5-FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/m2 leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce
425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní). Celková míra objektivní odpovědi v celé
randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byl 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim
Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům
(režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo).
V současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při
kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují
použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem
v první linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části:
18
iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 pacientů do dvou různých léčebných
skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2xfaktoriál bylo randomizováno 1401 pacientů do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus
placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab.
Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastazující karcinom tlustého střeva a
konečníku)
Lék Úvodní dávka Režim
FOLFOX-4 nebo
FOLFOX-4 +
Bevacizumab
Oxaliplatina
Leukovorin

5-Fluoruracil
85 mg/m2 i.v. 2 hod.
200 mg/m2 i.v. 2 hod.

400 mg/m2 i.v. bolus, následně
600 mg/ m2 i.v. 22 hod
Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny
Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny
5-fluoruracil i.v. bolus/infuze, vždy
v den 1 a 2, každé 2 týdny
Placebo nebo
bevacizumab
mg/kg i.v. 30-90 min. Den 1, před FOLFOX-4, každé týdny
XELOX nebo
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatina
Kapecitabin
130 mg/m2 i.v. 2 hod.
1000 mg/m2 perorálně dvakrát
denně
Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny
Kapecitabin perorálně dvakrát denně
po dobu 2 týdnů (následně 1 týden
bez léčby)
Placebo nebo
bevacizumab
7,5 mg/kg i.v. 30-90 min. Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
5-Fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace
pacientů splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby přežití
bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou
režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab
versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou explorativní analýzou. Při tomto
porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem
FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik 1,01; 97,5 % interval
spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených pacientů
(populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším
roce sledování. Analýza doby přežití bez progrese při léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy
doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX oproti FOLFOX-4 byl 1,24 s
97,5% intervalem spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu
režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné
vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno.

Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Populace
Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
19
PRIMÁRNÍ ANALÝZA
EPP
ITT
259
1,05 (0,94; 1,18)
1,04 (0,93; 1,16)
Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
0,97 (0,84; 1,14)
0,96 (0,83; 1,12)
DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
Populace
Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(97,5% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
242
1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
*EPP = pacienti splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT = všichni zařazení pacienti (intent-to-treat
population)
V randomizované, kontrolované studie fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu
v úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii
léčby pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku. Celkem 820 pacientů bylo
randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba
sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie
léčby irinotekanem (350 mg/m2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/mdvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala
z první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci
s irinotekanem (250 mg/m2 v den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát
denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány
v intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese
při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce
(95% interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se
zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI
(26 % s XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem).

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání
XELIRI s 5-fluoruracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI
zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci
s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď
k otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluoruracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a
byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl
7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI
(p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce
u XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální
toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI
(n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián
20
PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s
XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci
léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu
neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Montagnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastazujícího
karcinomu tlustého střeva a konečníku. S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese
onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké
toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI +
bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými
režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A,
n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit
kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS
(progression-free survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64),
celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi
45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI +
bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha
než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek
a přerušení léčby.

Data z multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití
kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci
s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého
střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem
(800 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem
(200 mg/m2 v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30- až
90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem
(1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou
(130 mg/m2 ve dvouhodinové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30- až
90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této
studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže:

Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK

XELOX + bevacizumab
(ITT: N=127)
Modifikovaná léčba
XELIRI+
bevacizumab (ITT:
N= 120)
Poměr rizik
95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT
95% interval
spolehlivosti
76%
69 - 84%
84%
77 - 90%
-
Medián přežití bez progrese
ITT
95% interval
spolehlivosti
10,4 měsíce
9,0 – 12,12,1 měsíce
10,8 – 13,0,0,82 – 1,P=0,Medián celkového přežití
ITT
95% interval
24,4 měsíce
19,3 – 30,25,5 měsíce
21,0 – 31,0,0,68 – 1,21
spolehlivosti P=0,
Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití
kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastazujícího karcinomu tlustého
střeva a konečníku. V této studii bylo 627 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří
byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluorpyrimidinovým režimem, randomizováno
k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez
přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-
treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby
přežití bez progrese (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim
XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování v populaci intent-to-
treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších
měsících sledování.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NOPRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX
(PPP*: N=251; ITT**: N=313)
FOLFOX-(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Populace
Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(95% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,03 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,07 (0,88; 1,31)
1,03 (0,87; 1,23)
DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ
Populace
Střední doba do příhody (dny)
Poměr rizik
(95% interval
spolehlivosti)
Parametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,04 (0,87; 1,24)
0,97 (0,83; 1,14)
Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,05 (0,88; 1,27)
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP = pacienti léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT = všichni zařazení pacienti (intent-to-treat population)

Pokročilý karcinom žaludku:

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů
22
s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7denní přestávkou) a
cisplatinou (80 mg/m2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo
randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé
týdny) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny).
Z hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita
léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr
rizik 0,81; 95% interval spolehlivosti 0,63 - 1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce
(kapecitabin + cisplatina) oproti 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití
(doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění
(poměr rizik 0,85; 95% interval spolehlivosti 0,64 – 1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce
(kapecitabin + cisplatina) oproti 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým
karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál
randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

- ECF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve
formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě
kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
- ECX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve
formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát
denně kontinuálně).
- EOF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve
formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
- EOX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/mformou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát
denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritu celkového přežití
v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86;
95% interval spolehlivosti: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů
s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti: 0,80 - 1,1). Střední doba celkového přežití
činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba
celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou k léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
aktivní.

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,
M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě
gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 pacientů léčených režimy
s kapecitabinem a 3074 pacientů léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u pacientů léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní
(95% interval spolehlivosti 646; 715) u pacientů léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové
přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy
s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu:

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo
23
metastazujícího karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují použití
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo
k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m2 2x denně po dobu dvou týdnů
s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu
každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem
(100 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve
větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celková míra objektivní odpovědi
v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byl 41,6 % (kapecitabin + docetaxel)
oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s
kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p<0,0001). Medián doby do progrese
onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a
antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují použití kapecitabinu v monoterapii
k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem pacientů léčených kapecitabinem (1250 mg/m2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní
přestávkou). Celková míra objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první studie)
a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl
384 a 373 dní.

Všechny indikace:

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu) ukázala, že pacienti léčení
kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání
s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů
(95% interval spolehlivosti 1007; 1200) oproti 691 dnům (95% interval spolehlivosti 638; 754)
s poměrem rizik 0,61 (95% interval spolehlivosti 0,56; 0,66).

Pediatrická populace:

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kapecitabin u všech podskupin pediatrické populace
u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).