sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 8 mg/12,5 mg tablety
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 16 mg/12,5 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 8 mg/12,5 mg.
Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 8 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 16 mg/12,5 mg.
Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 16 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 8 mg/12,5 mg: bílé až téměř bílé oválné bikonvexní tablety
(~9,5 x 4,5 mm) s půlicí rýhou na jedné straně.
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 16 mg/12,5 mg: broskvově zbarvené oválné bikonvexní
tablety (~9,5 x 4,5 mm) s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi je indikován k:
• Léčbě esenciální hypertenze u dospělých, u kterých není monoterapie kandesartan-cilexetilem
nebo hydrochlorothiazidem dostatečně účinná (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi je jedna tableta denně.
Doporučuje se titrace dávky jednotlivými složkami (kandesartan-cilexetilem a hydrochlorothiazidem).
Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na přípravek
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi. Při přechodu z monoterapie hydrochlorothiazidem se
doporučuje titrace dávky kandesartan-cilexetilu.
Přípravek Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi lze podávat pacientům, u nichž není krevní tlak
dostatečně pod kontrolou monoterapií kandesartan-cilexetilem nebo hydrochlorothiazidem nebo
přípravkem Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi v nižších dávkách (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Maximálního antihypertenzního účinku se obvykle dosáhne do 4 týdnů po zahájení léčby.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky.
Pacienti s deplecí intravaskulárního objemu
U pacientů s rizikem vzniku hypotenze, jako jsou pacienti s možnou deplecí intravaskulárního objemu,
se doporučuje titrace dávky kandesartan-cilexetilu (u těchto pacientů lze zvážit počáteční dávku 4 mg
kandesartan-cilexetilu).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U této skupiny pacientů jsou výhodnější kličková diuretika než thiazidy. U pacientů s mírnou až
středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu)
se před počátečním podáváním přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi doporučuje titrovat
dávku kandesartan-cilexetilu (doporučená počáteční dávka kandesartan-cilexetilu u těchto pacientů je
mg). Přípravek Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi je kontraindikován u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu) (viz bod 4.3).
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se před zahájením léčby přípravkem
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi doporučuje titrovat dávku kandesartan-cilexetilu
(doporučená počáteční dávka kandesartan-cilexetilu u těchto pacientů je 4 mg).
Přípravek Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater a/nebo cholestázou (viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi u dětí a dospívajících do let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi se může užívat nezávisle na jídle.
Biologická dostupnost kandesartanu není jídlem ovlivněna.
Mezi hydrochlorothiazidem a jídlem není klinicky významná interakce.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na léčivé látky odvozené od sulfonamidů. Hydrochlorothiazid je léčivou látkou odvozenou od
sulfonamidů;
• 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu);
• Těžká porucha funkce jater a/nebo cholestáza;
• Refrakterní hypokalémie a hyperkalcémie;
• Dna;
Současné užívání přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi s přípravky obsahujícími
aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce ledvin/transplantace ledvin
U této skupiny pacientů jsou výhodnější kličková diuretika než thiazidy. V případě používání
přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi u pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje
pravidelně sledovat hladinu draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů po nedávné
transplantaci ledvin nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide
Swyssi.
Stenóza renální artérie
Léčivé přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, včetně antagonistů receptoru
pro angiotensin II, mohou u pacientů s oboustrannou stenózou renální artérie nebo stenózou artérie u
solitérní ledviny zvyšovat hladinu močoviny v krvi a sérový kreatinin.
Deplece intravaskulárního objemu
U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu a/nebo deplecí sodíku se může objevit symptomatická
hypotenze, podobně jako u jiných léčiv ovlivňujících systém renin-angiotensin-aldosteron. Léčba
přípravkem Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi se proto nedoporučuje, dokud se tento stav
neupraví.
Anestézie a chirurgický zákrok
U pacientů léčených antagonisty receptorů pro angiotensin II se může v důsledku blokády systému
renin-angiotensin v průběhu anestézie a chirurgického zákroku vyskytnout hypotenze. Ve velmi
vzácných případech může jít o těžkou hypotenzi, která může vyžadovat podání tekutin a/nebo
vazopresorů intravenózně.
Porucha funkce jater
Při používání thiazidů u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivním onemocněním jater je
třeba opatrnosti, protože i malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vést k hepatálnímu
komatu. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou s podáváním přípravku
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi žádné klinické zkušenosti.
Stenóza aortální a mitrální chlopně (hypertrofická obstrukční kardiomyopatie)
Stejně jako u jiných vasodilatancií, je nutné věnovat zvláštní pozornost pacientům s hemodynamicky
významnou aortální nebo mitrální stenózou nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenzní léčivé látky, které
působí prostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron. Užívání přípravku
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi se z tohoto důvodu u těchto pacientů nedoporučuje.
Nerovnováha elektrolytů
Ve vhodných intervalech se musí sledovat hladiny elektrolytů v séru. Thiazidy, včetně
hydrochlorothiazidu, mohou zapříčinit nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hyperkalcémie,
hypokalémie, hyponatrémie, hypomagnesémie a hypochloremická alkalóza).
Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné
zvýšení koncentrací vápníku v séru. Významná hyperkalcémie může být známkou skrytého
hyperparathyroidismu. Před testováním parathyroidálních funkcí se thiazidy musí vysadit.
Hydrochlorothiazid v závislosti na dávce zvyšuje vylučování draslíku, což může vést k hypokalémii.
Zdá se, že v kombinaci s kandesartan-cilexetilem je tento účinek hydrochlorothiazidu méně výrazný.
Riziko hypokalémie může být zvýšeno u pacientů s cirhózou jater, se zvýšenou diurézou, u pacientů s
nedostatečným perorálním příjmem elektrolytů a při současném užívání kortikosteroidů nebo
adrenokortikotropního hormonu (ACTH).
Léčba kandesartan-cilexetilem může způsobit hyperkalémii, zvláště u pacientů se srdečním selháním
a/nebo poruchou funkce ledvin. Současné použití přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi a
kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo náhražek soli nebo dalších léčiv, která by mohla
zvýšit hladiny sérového draslíku (např. sodná sůl heparinu), mohou vést ke zvýšeným hladinám
draslíku v séru. Hladiny kalia by se měly podle potřeby sledovat. Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují
vylučování hořčíku močí, což může způsobit hypomagnesémii.
Souběžná léčba s inhibitory ACE při srdečním selhání
Riziko nežádoucích účinků, zejména hypotenze, hyperkalemie a snížené funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) se může zvýšit, pokud je Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi užíván
v kombinaci s inhibitory ACE. Trojkombinace inhibitoru ACE, antagonisty mineralokortikoidních
receptorů a kandesartanu se také nedoporučuje. Použití těchto kombinací má probíhat pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování renálních funkcí, elektrolytů a krevního
tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být užívány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidovými diuretiky může narušit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku
antidiabetik včetně insulinu. Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.
S léčbou thiazidovými diuretiky je spojováno zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů. Při dávkách
obsažených v přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi byly hlášeny jen minimální účinky.
Thiazidová diuretika zvyšují koncentraci kyseliny močové v séru, a tak mohou u citlivých jedinců
vyprovokovat záchvat dny.
Fotosenzitivita
Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud
se během léčby fotosenzitivní reakce vyskytnou, doporučuje se léčbu ukončit. Pokud se má za to, že je
opětovné podání diuretika nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem nebo
umělým zářením UVA.
Obecná upozornění
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí především na aktivitě systému renin-
angiotensin-aldosteron (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo základním
renálním onemocněním, včetně stenózy renální artérie), byla léčba jinými léčivy, která ovlivňují tento
systém, včetně antagonistů receptoru pro angiotensin II, spojena s projevy akutní hypotenze, azotémie,
oligurie nebo vzácně akutního renálního selhání. Podobně jako u jiných antihypertensiv může náhlé
snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo aterosklerotickou
cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo k náhlé cévní mozkové příhodě.
U pacientů s alergií nebo bronchiálním astmatem v anamnéze i u pacientů bez této anamnézy se
mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid, nicméně u pacientů s těmito stavy v
anamnéze jsou pravděpodobnější. Při užívání thiazidových diuretik byla pozorována exacerbace nebo
aktivace systémového lupus erythematodes.
Antihypertenzní účinek přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi může být zvýšen dalšími
antihypertenzivy.
Těhotenství
Antagonisté receptoru pro angiotensin II (AIIRA):
Léčba antagonisty receptoru pro angiotensin II se v těhotenství nesmí nasazovat. Pacientky plánující
otěhotnění musí být převedeny na alternativní způsoby léčby vysokého krevního tlaku se zavedeným
bezpečnostním profilem v těhotenství, ledaže by léčba antagonisty angiotensinu II byla nezbytná. Při
zjištění těhotenství se léčba antagonisty angiotensinu II musí ihned ukončit, a pokud je to vhodné,
musí se zahájit alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda
považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a
za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).
Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom se zavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k
choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu .
Rizikové faktory pro rozvoj glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamid
nebo penicilin v anamnéze.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Látky, které byly hodnoceny v klinických farmakokinetických studiích, zahrnují warfarin, digoxin,
perorální kontraceptiva (tj. ethinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid a nifedipin. V těchto studiích
nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce.
Lze předpokládat, že účinky hydrochlorothiazidu vedoucí k depleci draslíku budou potencovány
dalšími léčivými přípravky, které jsou spojovány se ztrátami draslíku a hypokalémií (např. Další
kaliuretická diuretika, laxativa, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, deriváty kyseliny
salicylové, steroidy, ACTH).
Současné užívání přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi a kalium šetřících diuretik,
doplňků draslíku, nebo náhražek soli nebo jiných léčiv, která mohou zvyšovat hladiny draslíku v séru
(např. sodná sůl heparinu), může vést ke zvýšeným hladinám draslíku v séru. Je vhodné sledovat
hladiny draslíku (viz bod 4.4).
Diuretiky navozená hypokalémie a hypomagnesémie predisponují k možným kardiotoxickým
účinkům digitalisových glykosidů a antiarytmik. Pokud se přípravek Candesartan/Hydrochlorothiazide
Swyssi podává spolu s takovými léčivými látkami anebo s dalšími léčivými látkami, které mohou
navodit torsades de pointes, doporučuje se pravidelné sledování draslíku v séru:
• Antiarytmika Ia. třídy (tj. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
• Antiarytmika III. třídy (tj. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
• Některá antipsychotika (tj. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperiodol).
• Ostatní (tj. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, ketanserin, mizolastin,
pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).
Při současném podávání ACE inhibitorů nebo hydrochlorothiazidu s lithiem byl pozorován
reverzibilní vzestup koncentrací lithia v séru s projevy toxicity. Podobný účinek se může vyskytnout
při současném podávání antagonistů receptorů pro angiotensin II. Použití kandesartanu a
hydrochlorothiazidu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je podání této kombinace nezbytné, doporučuje
se pečlivé monitorování plasmatických hladin lithia.
Při současném podávání antagonistů receptorů pro angiotensin II s nesteroidními antiflogistiky
(NSAIDs) (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a
s neselektivními nesteroidními antiflogistiky) může docházet k oslabení antihypertenzního účinku.
Podobně jako u ACE inhibitorů může současné užívání antagonistů receptorů pro angiotensin II a
NSAID vést ke zvýšenému nebezpečí zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání
ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště pak u pacientů se stávající špatnou funkcí ledvin. Tato
kombinace se musí podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně
hydratováni a po zahájení souběžné léčby je potřeba v pravidelných intervalech věnovat pozornost
monitorování funkce ledvin.
Diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek hydrochlorothiazidu je NSAID oslaben.
Vstřebávání hydrochlorothiazidu je sníženo kolestipolem nebo cholestyraminem.
Hydrochlorothiazid může potencovat účinky nedepolarizujících muskuloskeletálních myorelaxancií
(např. tubokurarinu).
Thiazidová diuretika mohou zvýšit hladiny kalcia v důsledku snížení jeho exkrece. V případě nutnosti
podávání doplňků kalcia nebo vitaminu D je třeba sledovat hladiny kalcia v séru a podle toho upravit
dávkování.
Thiazidy mohou zvyšovat hyperglykemické účinky beta-blokátorů a diazoxidu.
Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik
thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Thiazidy mohou zvyšovat riziko vzniku nežádoucích účinků způsobených amantadinem.
Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčiv (např. cyklofosfamidu, methotrexátu) a
potencovat jejich myelosupresivní účinky.
Současné požití alkoholu, barbiturátů nebo anestetik může zhoršit posturální hypotenzi.
Léčba thiazidovými diuretiky může snížit glukózovou toleranci. Může být potřeba upravit dávkování
antidiabetických léčiv, včetně insulinu. Metformin by se měl užívat s opatrností vzhledem k riziku
laktátové acidózy, která může být způsobená selháním funkce ledvin souvisejícím s
hydrochlorothiazidem.
Hydrochlorothiazid může způsobit arteriální reakci na presorické aminy (např. adrenalin) snižující, ale
ne zcela vylučující presorický účinek.
Hydrochlorothiazid může zvýšit riziko akutní renální insuficience, zvláště při vysokých dávkách
jodovaných kontrastních látek.
Souběžná léčba s cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a dnavých komplikací.
Souběžná léčba s baklofenem, amifostinem, tricyklickými antidepresivy nebo neuroleptiky může vést
ke zvýšení antihypertenzního účinku a může indukovat hypotenzi.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Antagonisté receptoru pro angiotensin II (AIIRA):
Užívání AIIRA se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání AIIRA je
během 2. a 3. trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyly průkazné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli neexistují
kontrolované epidemiologické údaje o riziku u antagonistů receptoru pro angiotensin II (AIIRA),
mohou u této skupiny léčivých látek existovat podobná rizika.
Pokud není pokračování léčby antagonistou receptoru pro angiotensin II považováno za nezbytné,
pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se
zavedeným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství.
Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být
zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice léčby AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní
fetotoxicitu (renální dysfunkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu
(renální selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).
Pokud dojde k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola
funkce ledvin a lebky.
Děti matek, které AIIRA užívaly, musí být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz body 4.3 a
4.4).
Hydrochlorothiazid:
S hydrochlorothiazidem jsou v těhotenství, zvláště v prvním trimestru, omezené zkušenosti. Studie na
zvířatech nejsou dostačující.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku
hydrochlorothiazidu, může jeho užívání v druhém a třetím trimestru těhotenství oslabit feto-
placentální perfúzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, poruchy elektrolytové
rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi ani preeklampsii, a
to kvůli riziku snížení objemu plasmy a hypoperfuze placenty, bez přínosných účinků na průběh
choroby.
Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných
situací, kdy nelze použít jiný způsob léčby.
Kojení
Antagonisté receptoru pro angiotensin II (AIIRA):
Protože o používání přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi během kojení nejsou k
dispozici žádné informace, přípravek Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi se nedoporučuje a
přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedenějším profilem bezpečnosti pro použití
během kojení, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Thiazidy ve vyšších dávkách
způsobující intenzivní diurézu mohou zastavit tvorbu mléka. Užívání přípravku
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi se během kojení nedoporučuje. Pokud se přípravek
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi používá během kojení, dávky by měly být co nejnižší.
Fertilita
Data týkající se možného vlivu léčivých látek kandesartan-cilexetilu/hydrochlorothiazidu na fertilitu u
člověka nejsou dostupná.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel
nebo obsluze strojů je nutno vzít v úvahu, že se během léčby přípravkem
Candesartan/ Hydrochlorothiazide Swyssi mohou vyskytnout závratě nebo únava.
4.8 Nežádoucí účinky
V kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí účinky kombinace kandesartan-cilexetil/
hydrochlorothiazid mírné a přechodné. Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo podobné u
kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid (2,3 – 3,3 %) i placeba (2,7 – 4,3 %).
V klinických studiích s kombinací kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid byly nežádoucí účinky
omezeny jen na takové, které byly předtím hlášeny s kandesartan-cilexetilem a/nebo
hydrochlorothiazidem.
Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky s kandesartan-cilexetilem z klinických studií a zkušeností po
uvedení na trh. V souhrnné analýze údajů z klinických studií u hypertenzních pacientů byly nežádoucí
účinky kandesartan-cilexetilu stanovené na základě výskytu nežádoucích účinků
s kandesartancilexetilem nejméně o 1 % vyšší, než byl výskyt pozorovaný u placeba.
Četnosti používané v tabulkách v bodě 4.8 jsou následující:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Infekce dýchacích cest
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi vzácné Leukopenie, neutropenie a
agranulocytóza
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Hyperkalémie, hyponatrémie
Poruchy nervového systému Časté Závrať/vertigo, bolesti hlavy
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi vzácné Kašel
Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné Nauzea
Není známo Průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Zvýšení jaterních enzymů,
abnormální funkce jater nebo hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné Angioedém, vyrážka, kopřivka,
svědění
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácné Bolesti v zádech, artralgie,
myalgie
Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné Porucha funkce ledvin, včetně
selhání ledvin u citlivých
pacientů (viz bod 4.4)
Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky s monoterapií hydrochlorothiazidem obvykle v dávkách 25 mg
nebo vyšších.
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (včetně cyst a
polypů)
Není známo Nemelanomové kožní nádory
(bazaliomy a spinaliomy)
Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné Leukopenie,
neutropenie/agranulocytóza,
trombocytopenie, aplastická anémie,
útlum kostní dřeně, hemolytická
anémie
Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy Časté Hyperglykémie, hyperurikémie,
poruchy rovnováhy elektrolytů
(včetně hyponatremie a hypokalemie)
Psychiatrické poruchy Vzácné Poruchy spánku, deprese, neklid
Poruchy nervového systému Časté Pocit točení hlavy, vertigo
Vzácné Parestézie
Poruchy oka Vzácné Přechodné rozostřené vidění
Není známo Akutní myopie, akutní glaukom s
uzavřeným komorovým úhlem,
choroidální efuze
Srdeční poruchy Vzácné Srdeční arytmie
Cévní poruchy Méně časté Posturální hypotenze
Vzácné Nekrotizující angiitida (vaskulitida,
kožní vaskulitida)
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Vzácné Dechová tíseň (včetně pneumonitidy a
plicního edému)
Gastrointestinální poruchy Méně časté Anorexie, ztráta chuti k jídlu,
podráždění žaludku, průjem
Vzácné Pankreatitida
Poruch jater a žlučových cest Vzácné Žloutenka (intrahepatální
cholestatická žloutenka)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Vyrážka, kopřivka, fotosenzitivní
reakce
Vzácné Toxická epidermální nekrolýza, kožní
reakce podobné lupus erythematodes,
reaktivace kožního lupus
erythematodes
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Vzácné Svalový spasmus
Poruchy ledvin a močových cest Časté Glykosurie
Vzácné Porucha funkce ledvin a intersticiální
nefritida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Slabost
Vzácné Horečka
Vyšetření Časté Zvýšené hladiny cholesterolu a
triglyceridů
Vzácné Zvýšení močoviny a sérového
kreatininu v krvi
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Na základě farmakologických účinků se lze domnívat, že hlavním projevem předávkování
kandesartan-cilexetilem bude symptomatická hypotenze a závratě. V jednotlivých hlášených případech
předávkování (až 672 mg kandesartan-cilexetilu) se pacienti zotavili bez komplikací.
Hlavními projevy předávkování hydrochlorothiazidu jsou akutní ztráta tekutin a elektrolytů. Lze
zpozorovat symptomy, jako jsou závratě, hypotenze, žízeň, tachykardie, ventrikulární arytmie,
sedace/porucha vědomí a svalové křeče.
Léčba předávkování
Specifické informace o léčbě předávkování přípravkem Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi
nejsou k dispozici.
V případě předávkování se však navrhují následující opatření.
Pokud je to indikováno, lze zvážit vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. V případě symptomatické
hypotenze je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální funkce. Pacient musí být
uložen do polohy vleže s nohama výše než trup. Pokud toto opatření není dostatečné, měla by se podat
infúze fyziologického roztoku pro zvětšení intravaskulárního objemu. Je nutno monitorovat sérové
elektrolyty a acidobazickou rovnováhu a v případě potřeby je upravit. Pokud výše uvedená opatření
nejsou dostačující, lze podat sympatomimetika.
Kandesartan nelze odstranit hemodialýzou. Není známo, do jaké míry lze touto metodou odstranit
hydrochlorothiazid.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, antagonisté
angiotensinu II a diuretika.
ATC kód: C09DA
Mechanismus účinku
Angiotenzin II je primárním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotensin-aldosteron a hraje
významnou úlohu v patofyziologii hypertenze a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má také
významnou úlohu v patogenezi orgánové hypertrofie a jiných orgánových poškození. Hlavní
fyziologické účinky angiotensinu II (např. vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace
vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu) jsou zprostředkovány stimulací
receptoru typu 1 (AT1).
Kandesartan-cilexetil je proléčivem, které se v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu
hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan.
Kandesartan je selektivním antagonistou receptorů pro angiotenzin II typu 1 (AT1), s pevnou vazbou
na receptor a pomalou disociací z receptoru. Nemá agonistickou aktivitu.
Kandesartan neovlivňuje angiotensin konvertující enzym (ACE) ani jiné enzymy, tak jako inhibitory
ACE. Neovlivňuje degradaci kininů, ani metabolismus dalších látek (např. substance P), je
nepravděpodobné, že by AIIRA vyvolávaly kašel. V kontrolovaných klinických studiích
srovnávajících kandesartan-cilexetil s ACE inhibitory byl výskyt kašle nižší ve skupině léčené
kandesartan-cilexetilem.
Kandesartan se neváže na další hormonální receptory nebo iontové kanály, o nichž je známo, že jsou
důležité v systému kardiovaskulární regulace, ani je neblokuje. Blokáda receptorů AT1 vyvolává na
dávce závislý vzestup plasmatických koncentrací reninu, angiotensinu I a II a pokles plasmatických
koncentrací aldosteronu.
V randomizovaném klinickém hodnocení u 4 937 starších pacientů (věk 70 až 89 let, z toho 21 %
80letých a starších) s mírnou až středně závažnou hypertenzí trvající v průměru 3,7 roku byl hodnocen
účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8–16 mg (střední hodnota 12 mg) na
kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (SCOPE-Study on Cognition and Prognosis in the Elderly).
Pacienti užívali kandesartan nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou podle
potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak z 166/90 na 145/80 mmHg, v
kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním cílovém parametru, což byly závažné
kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, nefatální cévní mozková příhoda a nefatální
infarkt myokardu), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly.
Ve skupině pacientů léčených kandesartanem se vyskytlo 26,7 příhod na 1 000 pacientoroků, v
porovnání se 30 případy na 1 000 pacientoroků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89; 95%
konfidenční interval 0,75 až 1,06; p=0,19).
Hydrochlorothiazid inhibuje aktivní reabsorpci sodných iontů převážně v distálních tubulech ledvin, a
zvyšuje tak exkreci sodných a chloridových iontů a vody. Renální exkrece draselných a hořečnatých
iontů se zvyšuje s rostoucí dávkou diuretika, zatímco vápník se reabsorbuje ve zvýšené míře.
Hydrochlorothiazid snižuje objem plasmy a extracelulární tekutiny a snižuje srdeční výdej a krevní
tlak. Při dlouhodobé léčbě přispívá snížení periferní cévní rezistence ke snížení krevního tlaku.
Výsledky velkých klinických studií ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární morbidity a mortality.
Kandesartan a hydrochlorothiazid mají aditivní antihypertenzní účinek.
U pacientů s hypertenzí způsobuje kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid dlouhodobý
pokles arteriálního krevního tlaku bez reflexního zvýšení tepové frekvence. Nejsou žádné poznatky o
tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku závažné nebo přehnané hypotenze nebo tzv.
"rebound" efektu po přerušení léčby. Po jednorázovém podání kandesartanu-
cilexetilu/hydrochlorothiazidu se obvykle projeví antihypertenzní účinek v průběhu 2 hodin. Při
trvalém podávání je maximálního antihypertenzního účinku dosaženo v průběhu 4 týdnů a tento
účinek je při dlouhodobé léčbě zachován.
Kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid užívaný jednou denně účinně a rovnoměrně snižuje krevní
tlak po celý 24hodinový dávkový interval, pouze s malým rozdílem mezi maximálním a minimálním
účinkem během dávkového intervalu.
Ve dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích byla kontrola krevního tlaku dosažena u
signifikantně více pacientů ve skupině léčené kandesartan-cilexetilem/hydrochlorothiazidem v dávce
16mg/12,5 mg jednou denně, než ve skupině léčené kombinací losartan/hydrochlorothiazid mg/12,5 mg jednou denně.
Ve dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích byl výskyt nežádoucích účinků,
obzvláště kašle, při léčbě kandesartan-cilexetilem/hydrochlorothiazidem nižší než při léčbě kombinací
ACE inhibitorů a hydrochlorothiazidu.
Ve dvou klinických studiích (randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
paralelních skupin) zahrnujících 275, respektive 1 524 randomizovaných pacientů, měla kombinace
kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg za následek snížení krevního
tlaku o 22/15 mmHg, respektive o 21/14 mmHg a byla signifikantně účinnější než příslušné
samostatné látky.
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii paralelních skupin s 1 975 randomizovanými
pacienty, kteří nebyli dostatečně kontrolováni dávkou 32 mg kandesartan-cilexetilu jednou denně,
mělo přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg nebo 25 mg za následek další snížení krevního tlaku.
Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/25 mg byla signifikantně účinnější než
kombinace 32 mg/12,5 mg, celkové průměrné snížení krevního tlaku bylo 16/10 mmHg, respektive
13/9 mmHg.
Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid je u pacientů stejně účinná bez ohledu na věk
nebo pohlaví.
V současné době nejsou k dispozici údaje o použití kombinace kandesartan-cilexetil/
hydrochlorothiazid u pacientů s renálním onemocněním/nefropatií, sníženou funkcí levé
komory/městnavým srdečním selháním a u pacientů po infarktu myokardu.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce.
V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ
(≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo
63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-
4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Současné podávání kandesartan-cilexetilu a hydrochlorothiazidu nemělo vzájemně klinicky významný
účinek na farmakokinetiku druhé složky.
Absorpce a distribuce
Kandesartan-cilexetil
Po perorálním podání je kandesartan-cilexetil přeměnován na aktivní látku kandesartan. Po perorálním
podání roztoku kandesartan-cilexetilu je absolutní biologická dostupnost asi 40 %.
Relativní biologická dostupnost po perorálním podání tablet ve srovnání s perorálním roztokem je asi
34 % s velmi malou variabilitou. Střední hodnota maximální plazmatické koncentrace (Cmax) se
dosahuje za 3 až 4 hodiny po užití tablety. V terapeutickém rozmezí se plasmatické koncentrace
kandesartanu zvyšují lineárně s dávkou.
Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetiky kandesartanu v závislosti na pohlaví. Plocha pod
křivkou plasmatických koncentrací kandesartanu v závislosti na čase (AUC) není příjmem potravy
významně ovlivněna.
Kandesartan je z více než 99 % vázán na plasmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem
kandesartanu je 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se po perorálním podání rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu s absolutní
biologickou dostupností přibližně 70 %. Současný příjem potravy zvyšuje absorpci o asi 15 %.
Biologická dostupnost se může snižovat u pacientů se srdečním selháním a výraznými edémy.
Hydrochlorothiazid se asi ze 60 % váže na plazmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem je
přibližně 0,8 l/kg.
Biotransformace a eliminace
Kandesartan-cilexetil
Kandesartan je eliminován převážně v nezměněné formě močí a žlučí a pouze v menší míře je
metabolizován v játrech (CYP2C9). Dostupné interakční studie neukazují žádný vliv na CYP2C9 a
CYP3A4.
Podle výsledků in vitro se předpokládá, že by se v podmínkách in vivo neměla vyskytnout interakce s
léčivy, jejichž metabolismus závisí na izoenzymech cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4. Eliminační biologický poločas kandesartanu (t1/2) je asi
hodin. Po opakovaném podání nedochází k akumulaci. Po podání kandesartan-cilexetilu v kombinaci
s hydrochlorothiazidem se poločas kandesartanu nemění (asi 9 hodin). Po opakovaných
dávkách kombinace nedochází ve srovnání s monoterapií k dodatečné akumulaci kandesartanu.
Celková plasmatická clearance kandesartanu je asi 0,37 ml/min/kg, přičemž renální clearance je asi
0,19 ml/min/kg. Na renální eliminaci kandesartanu se podílí jak glomerulární filtrace, tak aktivní
tubulární sekrece. Po perorálním podání 14C-značeného kandesartan-cilexetilu je asi 26 % dávky
vyloučeno močí jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolit, zatímco 56 % dávky se zjistí ve
stolici jako kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolit.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se nemetabolizuje a je téměř úplně vyloučen v nezměněné formě glomerulární
filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Eliminační biologický poločas hydrochlorothiazidu (t1/2) je asi hodin. V průběhu 48 hodin se eliminuje močí asi 70 % podané dávky. Po podání hydrochlorothiazidu
v kombinaci s kandesartan-cilexetilem se poločas hydrochlorothiazidu nemění (asi 8 hodin).
Po opakovaných dávkách kombinace nedochází ve srovnání s monoterapií k dodatečné akumulaci
hydrochlorothiazidu.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Kandesartan-cilexetil
U starších osob (nad 65 let věku) se ve srovnání s mladými lidmi zvyšuje hodnota Cmax, resp. AUC
kandesartanu o 50 %, resp. 80 %. Nicméně vliv podané dávky kandesartan-
cilexetilu/hydrochlorothiazidu na krevní tlak i incidenci výskytu nežádoucích účinků je u starších a
mladších pacientů podobný (viz bod 4.2).
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se při opakovaném podání zvyšují
hodnoty Cmax a AUC asi o 50 %, resp. 70 %, nicméně terminální t1/2 v porovnání s pacienty s normální
funkcí ledvin změněn nebyl. Odpovídající změny u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byly
přibližně 50 %, resp. 110 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je terminální t1/2 dvakrát
delší. Farmakokinetika kandesartanu u hemodialyzovaných pacientů je podobná jako u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin.
Ve dvou studiích, které zahrnovaly pacienty s mírnou až středně závažnou jaterní nedostatečností,
bylo zvýšení AUC kandesartanu asi o 20 % v jedné studii a o 80 % ve druhé studii (viz bod 4.2). U
pacientů s těžkou jaterní nedostatečností nejsou zkušenosti.
Hydrochlorothiazid
U pacientů s poruchou funkce ledvin je terminální t1/2 hydrochlorothiazidu prodloužen.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
U kombinace nebyly v porovnání s každou ze složek zjištěny žádné kvalitativně nové skutečnosti
ohledně toxicity. V předklinických bezpečnostních studiích vykazoval kandesartan ve vysokých
dávkách účinek na ledviny a na parametry červeného krevního obrazu u myší, potkanů, psů a opic.
Kandesartan působil redukci parametrů červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin,
hematokrit).
Kandesartan vyvolal účinky na ledviny (jako např. regenerace, dilatace a basofilie tubulů, zvýšení
plasmatických koncentrací močoviny a kreatininu), které mohou být sekundární v důsledku hypotenze,
vedoucí k narušení renální perfuze. Přidání hydrochlorthiazidu zvyšuje nefrotoxicitu kandesartanu.
Kandesartan může též vyvolat hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny jsou
důsledkem farmakologického účinku kandesartanu a mají jen malý klinický význam.
V pokročilých stádiích těhotenství byla u kandesartanu pozorována fetotoxicita. Přidání
hydrochlorothiazidu signifikantně neovlivnilo výsledky fetálních vývojových studií na potkanech,
myších nebo králících (viz bod 4.6).
Kandesartan i hydrochlorothiazid vykazují při podání velmi vysokých dávek genotoxickou aktivitu.
Údaje z in vitro a in vivo genotoxických testů naznačují, že je nepravděpodobné, aby kandesartan a
hydrochlorothiazid za klinických podmínek vykazovaly mutagenní nebo klastogenní aktivitu.
U žádné ze sloučenin nebyla prokázána kancerogenita.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 8 mg/12,5 mg:
mannitol (E421)
kukuřičný škrob
kopovidon (K25-31)
glycerol 85%
magnesium-stearát
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 16 mg/12,5 mg:
mannitol (E421)
kukuřičný škrob
kopovidon (K25-31)
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
glycerol 85%
magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
30 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
mg/12,5 mg tablety, OPA/Al/PVC-Al blistr se 30 tabletami.
16 mg/12,5 mg tablety, OPA/Al/ PVC-Al blistr se 30 tabletami.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Swyssi AG
14 Lyoner Strasse,
60528 Frankfurt am Main, Německo
Tel. +49 69 66554 e-mail: info@swyssi.com
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 8 mg/12,5 mg: 58/269/15-C
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 16 mg/12,5 mg: 58/270/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. 9. Datum prodloužení registrace: 25. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 9.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 8 mg/12,5 mg tablety
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 16 mg/12,5 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 8 mg/12,5 mg.
Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 8 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 16 mg/12,5 mg.
Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 16 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 8 mg/12,5 mg: bílé až téměř bílé oválné bikonvexní tablety
(~9,5 x 4,5 mm) s půlicí rýhou na jedné straně.
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 16 mg/12,5 mg: broskvově zbarvené oválné bikonvexní
tablety (~9,5 x 4,5 mm) s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi je indikován k:
• Léčbě esenciální hypertenze u dospělých, u kterých není monoterapie kandesartan-cilexetilem
nebo hydrochlorothiazidem dostatečně účinná (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi je jedna tableta denně.
Doporučuje se titrace dávky jednotlivými složkami (kandesartan-cilexetilem a hydrochlorothiazidem).
Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na přípravek
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi. Při přechodu z monoterapie hydrochlorothiazidem se
doporučuje titrace dávky kandesartan-cilexetilu.
Přípravek Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi lze podávat pacientům, u nichž není krevní tlak
dostatečně pod kontrolou monoterapií kandesartan-cilexetilem nebo hydrochlorothiazidem nebo
přípravkem Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi v nižších dávkách (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Maximálního antihypertenzního účinku se obvykle dosáhne do 4 týdnů po zahájení léčby.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky.
Pacienti s deplecí intravaskulárního objemu
U pacientů s rizikem vzniku hypotenze, jako jsou pacienti s možnou deplecí intravaskulárního objemu,
se doporučuje titrace dávky kandesartan-cilexetilu (u těchto pacientů lze zvážit počáteční dávku 4 mg
kandesartan-cilexetilu).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U této skupiny pacientů jsou výhodnější kličková diuretika než thiazidy. U pacientů s mírnou až
středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu)
se před počátečním podáváním přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi doporučuje titrovat
dávku kandesartan-cilexetilu (doporučená počáteční dávka kandesartan-cilexetilu u těchto pacientů je
mg). Přípravek Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi je kontraindikován u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu) (viz bod 4.3).
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se před zahájením léčby přípravkem
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi doporučuje titrovat dávku kandesartan-cilexetilu
(doporučená počáteční dávka kandesartan-cilexetilu u těchto pacientů je 4 mg).
Přípravek Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater a/nebo cholestázou (viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi u dětí a dospívajících do let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi se může užívat nezávisle na jídle.
Biologická dostupnost kandesartanu není jídlem ovlivněna.
Mezi hydrochlorothiazidem a jídlem není klinicky významná interakce.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na léčivé látky odvozené od sulfonamidů. Hydrochlorothiazid je léčivou látkou odvozenou od
sulfonamidů;
• 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2 tělesného povrchu);
• Těžká porucha funkce jater a/nebo cholestáza;
• Refrakterní hypokalémie a hyperkalcémie;
• Dna;
Současné užívání přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi s přípravky obsahujícími
aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce ledvin/transplantace ledvin
U této skupiny pacientů jsou výhodnější kličková diuretika než thiazidy. V případě používání
přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi u pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje
pravidelně sledovat hladinu draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů po nedávné
transplantaci ledvin nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide
Swyssi.
Stenóza renální artérie
Léčivé přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, včetně antagonistů receptoru
pro angiotensin II, mohou u pacientů s oboustrannou stenózou renální artérie nebo stenózou artérie u
solitérní ledviny zvyšovat hladinu močoviny v krvi a sérový kreatinin.
Deplece intravaskulárního objemu
U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu a/nebo deplecí sodíku se může objevit symptomatická
hypotenze, podobně jako u jiných léčiv ovlivňujících systém renin-angiotensin-aldosteron. Léčba
přípravkem Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi se proto nedoporučuje, dokud se tento stav
neupraví.
Anestézie a chirurgický zákrok
U pacientů léčených antagonisty receptorů pro angiotensin II se může v důsledku blokády systému
renin-angiotensin v průběhu anestézie a chirurgického zákroku vyskytnout hypotenze. Ve velmi
vzácných případech může jít o těžkou hypotenzi, která může vyžadovat podání tekutin a/nebo
vazopresorů intravenózně.
Porucha funkce jater
Při používání thiazidů u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivním onemocněním jater je
třeba opatrnosti, protože i malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vést k hepatálnímu
komatu. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou s podáváním přípravku
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi žádné klinické zkušenosti.
Stenóza aortální a mitrální chlopně (hypertrofická obstrukční kardiomyopatie)
Stejně jako u jiných vasodilatancií, je nutné věnovat zvláštní pozornost pacientům s hemodynamicky
významnou aortální nebo mitrální stenózou nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií.
Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenzní léčivé látky, které
působí prostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron. Užívání přípravku
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi se z tohoto důvodu u těchto pacientů nedoporučuje.
Nerovnováha elektrolytů
Ve vhodných intervalech se musí sledovat hladiny elektrolytů v séru. Thiazidy, včetně
hydrochlorothiazidu, mohou zapříčinit nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hyperkalcémie,
hypokalémie, hyponatrémie, hypomagnesémie a hypochloremická alkalóza).
Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné
zvýšení koncentrací vápníku v séru. Významná hyperkalcémie může být známkou skrytého
hyperparathyroidismu. Před testováním parathyroidálních funkcí se thiazidy musí vysadit.
Hydrochlorothiazid v závislosti na dávce zvyšuje vylučování draslíku, což může vést k hypokalémii.
Zdá se, že v kombinaci s kandesartan-cilexetilem je tento účinek hydrochlorothiazidu méně výrazný.
Riziko hypokalémie může být zvýšeno u pacientů s cirhózou jater, se zvýšenou diurézou, u pacientů s
nedostatečným perorálním příjmem elektrolytů a při současném užívání kortikosteroidů nebo
adrenokortikotropního hormonu (ACTH).
Léčba kandesartan-cilexetilem může způsobit hyperkalémii, zvláště u pacientů se srdečním selháním
a/nebo poruchou funkce ledvin. Současné použití přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi a
kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo náhražek soli nebo dalších léčiv, která by mohla
zvýšit hladiny sérového draslíku (např. sodná sůl heparinu), mohou vést ke zvýšeným hladinám
draslíku v séru. Hladiny kalia by se měly podle potřeby sledovat. Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují
vylučování hořčíku močí, což může způsobit hypomagnesémii.
Souběžná léčba s inhibitory ACE při srdečním selhání
Riziko nežádoucích účinků, zejména hypotenze, hyperkalemie a snížené funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) se může zvýšit, pokud je Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi užíván
v kombinaci s inhibitory ACE. Trojkombinace inhibitoru ACE, antagonisty mineralokortikoidních
receptorů a kandesartanu se také nedoporučuje. Použití těchto kombinací má probíhat pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování renálních funkcí, elektrolytů a krevního
tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být užívány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidovými diuretiky může narušit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku
antidiabetik včetně insulinu. Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.
S léčbou thiazidovými diuretiky je spojováno zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů. Při dávkách
obsažených v přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi byly hlášeny jen minimální účinky.
Thiazidová diuretika zvyšují koncentraci kyseliny močové v séru, a tak mohou u citlivých jedinců
vyprovokovat záchvat dny.
Fotosenzitivita
Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud
se během léčby fotosenzitivní reakce vyskytnou, doporučuje se léčbu ukončit. Pokud se má za to, že je
opětovné podání diuretika nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem nebo
umělým zářením UVA.
Obecná upozornění
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí především na aktivitě systému renin-
angiotensin-aldosteron (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo základním
renálním onemocněním, včetně stenózy renální artérie), byla léčba jinými léčivy, která ovlivňují tento
systém, včetně antagonistů receptoru pro angiotensin II, spojena s projevy akutní hypotenze, azotémie,
oligurie nebo vzácně akutního renálního selhání. Podobně jako u jiných antihypertensiv může náhlé
snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo aterosklerotickou
cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo k náhlé cévní mozkové příhodě.
U pacientů s alergií nebo bronchiálním astmatem v anamnéze i u pacientů bez této anamnézy se
mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce na hydrochlorothiazid, nicméně u pacientů s těmito stavy v
anamnéze jsou pravděpodobnější. Při užívání thiazidových diuretik byla pozorována exacerbace nebo
aktivace systémového lupus erythematodes.
Antihypertenzní účinek přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi může být zvýšen dalšími
antihypertenzivy.
Těhotenství
Antagonisté receptoru pro angiotensin II (AIIRA):
Léčba antagonisty receptoru pro angiotensin II se v těhotenství nesmí nasazovat. Pacientky plánující
otěhotnění musí být převedeny na alternativní způsoby léčby vysokého krevního tlaku se zavedeným
bezpečnostním profilem v těhotenství, ledaže by léčba antagonisty angiotensinu II byla nezbytná. Při
zjištění těhotenství se léčba antagonisty angiotensinu II musí ihned ukončit, a pokud je to vhodné,
musí se zahájit alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda
považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a
za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).
Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom se zavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k
choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu .
Rizikové faktory pro rozvoj glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamid
nebo penicilin v anamnéze.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Látky, které byly hodnoceny v klinických farmakokinetických studiích, zahrnují warfarin, digoxin,
perorální kontraceptiva (tj. ethinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid a nifedipin. V těchto studiích
nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce.
Lze předpokládat, že účinky hydrochlorothiazidu vedoucí k depleci draslíku budou potencovány
dalšími léčivými přípravky, které jsou spojovány se ztrátami draslíku a hypokalémií (např. Další
kaliuretická diuretika, laxativa, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, deriváty kyseliny
salicylové, steroidy, ACTH).
Současné užívání přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi a kalium šetřících diuretik,
doplňků draslíku, nebo náhražek soli nebo jiných léčiv, která mohou zvyšovat hladiny draslíku v séru
(např. sodná sůl heparinu), může vést ke zvýšeným hladinám draslíku v séru. Je vhodné sledovat
hladiny draslíku (viz bod 4.4).
Diuretiky navozená hypokalémie a hypomagnesémie predisponují k možným kardiotoxickým
účinkům digitalisových glykosidů a antiarytmik. Pokud se přípravek Candesartan/Hydrochlorothiazide
Swyssi podává spolu s takovými léčivými látkami anebo s dalšími léčivými látkami, které mohou
navodit torsades de pointes, doporučuje se pravidelné sledování draslíku v séru:
• Antiarytmika Ia. třídy (tj. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).
• Antiarytmika III. třídy (tj. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
• Některá antipsychotika (tj. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperiodol).
• Ostatní (tj. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, ketanserin, mizolastin,
pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).
Při současném podávání ACE inhibitorů nebo hydrochlorothiazidu s lithiem byl pozorován
reverzibilní vzestup koncentrací lithia v séru s projevy toxicity. Podobný účinek se může vyskytnout
při současném podávání antagonistů receptorů pro angiotensin II. Použití kandesartanu a
hydrochlorothiazidu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je podání této kombinace nezbytné, doporučuje
se pečlivé monitorování plasmatických hladin lithia.
Při současném podávání antagonistů receptorů pro angiotensin II s nesteroidními antiflogistiky
(NSAIDs) (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a
s neselektivními nesteroidními antiflogistiky) může docházet k oslabení antihypertenzního účinku.
Podobně jako u ACE inhibitorů může současné užívání antagonistů receptorů pro angiotensin II a
NSAID vést ke zvýšenému nebezpečí zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání
ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště pak u pacientů se stávající špatnou funkcí ledvin. Tato
kombinace se musí podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně
hydratováni a po zahájení souběžné léčby je potřeba v pravidelných intervalech věnovat pozornost
monitorování funkce ledvin.
Diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek hydrochlorothiazidu je NSAID oslaben.
Vstřebávání hydrochlorothiazidu je sníženo kolestipolem nebo cholestyraminem.
Hydrochlorothiazid může potencovat účinky nedepolarizujících muskuloskeletálních myorelaxancií
(např. tubokurarinu).
Thiazidová diuretika mohou zvýšit hladiny kalcia v důsledku snížení jeho exkrece. V případě nutnosti
podávání doplňků kalcia nebo vitaminu D je třeba sledovat hladiny kalcia v séru a podle toho upravit
dávkování.
Thiazidy mohou zvyšovat hyperglykemické účinky beta-blokátorů a diazoxidu.
Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik
thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Thiazidy mohou zvyšovat riziko vzniku nežádoucích účinků způsobených amantadinem.
Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčiv (např. cyklofosfamidu, methotrexátu) a
potencovat jejich myelosupresivní účinky.
Současné požití alkoholu, barbiturátů nebo anestetik může zhoršit posturální hypotenzi.
Léčba thiazidovými diuretiky může snížit glukózovou toleranci. Může být potřeba upravit dávkování
antidiabetických léčiv, včetně insulinu. Metformin by se měl užívat s opatrností vzhledem k riziku
laktátové acidózy, která může být způsobená selháním funkce ledvin souvisejícím s
hydrochlorothiazidem.
Hydrochlorothiazid může způsobit arteriální reakci na presorické aminy (např. adrenalin) snižující, ale
ne zcela vylučující presorický účinek.
Hydrochlorothiazid může zvýšit riziko akutní renální insuficience, zvláště při vysokých dávkách
jodovaných kontrastních látek.
Souběžná léčba s cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a dnavých komplikací.
Souběžná léčba s baklofenem, amifostinem, tricyklickými antidepresivy nebo neuroleptiky může vést
ke zvýšení antihypertenzního účinku a může indukovat hypotenzi.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Antagonisté receptoru pro angiotensin II (AIIRA):
Užívání AIIRA se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Užívání AIIRA je
během 2. a 3. trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyly průkazné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli neexistují
kontrolované epidemiologické údaje o riziku u antagonistů receptoru pro angiotensin II (AIIRA),
mohou u této skupiny léčivých látek existovat podobná rizika.
Pokud není pokračování léčby antagonistou receptoru pro angiotensin II považováno za nezbytné,
pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se
zavedeným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství.
Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba AIIRA musí být ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být
zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice léčby AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní
fetotoxicitu (renální dysfunkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu
(renální selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).
Pokud dojde k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola
funkce ledvin a lebky.
Děti matek, které AIIRA užívaly, musí být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz body 4.3 a
4.4).
Hydrochlorothiazid:
S hydrochlorothiazidem jsou v těhotenství, zvláště v prvním trimestru, omezené zkušenosti. Studie na
zvířatech nejsou dostačující.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku
hydrochlorothiazidu, může jeho užívání v druhém a třetím trimestru těhotenství oslabit feto-
placentální perfúzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, poruchy elektrolytové
rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi ani preeklampsii, a
to kvůli riziku snížení objemu plasmy a hypoperfuze placenty, bez přínosných účinků na průběh
choroby.
Hydrochlorothiazid se nesmí užívat při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných
situací, kdy nelze použít jiný způsob léčby.
Kojení
Antagonisté receptoru pro angiotensin II (AIIRA):
Protože o používání přípravku Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi během kojení nejsou k
dispozici žádné informace, přípravek Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi se nedoporučuje a
přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedenějším profilem bezpečnosti pro použití
během kojení, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Thiazidy ve vyšších dávkách
způsobující intenzivní diurézu mohou zastavit tvorbu mléka. Užívání přípravku
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi se během kojení nedoporučuje. Pokud se přípravek
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi používá během kojení, dávky by měly být co nejnižší.
Fertilita
Data týkající se možného vlivu léčivých látek kandesartan-cilexetilu/hydrochlorothiazidu na fertilitu u
člověka nejsou dostupná.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel
nebo obsluze strojů je nutno vzít v úvahu, že se během léčby přípravkem
Candesartan/ Hydrochlorothiazide Swyssi mohou vyskytnout závratě nebo únava.
4.8 Nežádoucí účinky
V kontrolovaných klinických studiích byly nežádoucí účinky kombinace kandesartan-cilexetil/
hydrochlorothiazid mírné a přechodné. Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo podobné u
kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid (2,3 – 3,3 %) i placeba (2,7 – 4,3 %).
V klinických studiích s kombinací kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid byly nežádoucí účinky
omezeny jen na takové, které byly předtím hlášeny s kandesartan-cilexetilem a/nebo
hydrochlorothiazidem.
Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky s kandesartan-cilexetilem z klinických studií a zkušeností po
uvedení na trh. V souhrnné analýze údajů z klinických studií u hypertenzních pacientů byly nežádoucí
účinky kandesartan-cilexetilu stanovené na základě výskytu nežádoucích účinků
s kandesartancilexetilem nejméně o 1 % vyšší, než byl výskyt pozorovaný u placeba.
Četnosti používané v tabulkách v bodě 4.8 jsou následující:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Infekce dýchacích cest
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi vzácné Leukopenie, neutropenie a
agranulocytóza
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Hyperkalémie, hyponatrémie
Poruchy nervového systému Časté Závrať/vertigo, bolesti hlavy
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi vzácné Kašel
Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné Nauzea
Není známo Průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Zvýšení jaterních enzymů,
abnormální funkce jater nebo hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné Angioedém, vyrážka, kopřivka,
svědění
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácné Bolesti v zádech, artralgie,
myalgie
Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné Porucha funkce ledvin, včetně
selhání ledvin u citlivých
pacientů (viz bod 4.4)
Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky s monoterapií hydrochlorothiazidem obvykle v dávkách 25 mg
nebo vyšších.
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (včetně cyst a
polypů)
Není známo Nemelanomové kožní nádory
(bazaliomy a spinaliomy)
Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné Leukopenie,
neutropenie/agranulocytóza,
trombocytopenie, aplastická anémie,
útlum kostní dřeně, hemolytická
anémie
Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy Časté Hyperglykémie, hyperurikémie,
poruchy rovnováhy elektrolytů
(včetně hyponatremie a hypokalemie)
Psychiatrické poruchy Vzácné Poruchy spánku, deprese, neklid
Poruchy nervového systému Časté Pocit točení hlavy, vertigo
Vzácné Parestézie
Poruchy oka Vzácné Přechodné rozostřené vidění
Není známo Akutní myopie, akutní glaukom s
uzavřeným komorovým úhlem,
choroidální efuze
Srdeční poruchy Vzácné Srdeční arytmie
Cévní poruchy Méně časté Posturální hypotenze
Vzácné Nekrotizující angiitida (vaskulitida,
kožní vaskulitida)
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Vzácné Dechová tíseň (včetně pneumonitidy a
plicního edému)
Gastrointestinální poruchy Méně časté Anorexie, ztráta chuti k jídlu,
podráždění žaludku, průjem
Vzácné Pankreatitida
Poruch jater a žlučových cest Vzácné Žloutenka (intrahepatální
cholestatická žloutenka)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Vyrážka, kopřivka, fotosenzitivní
reakce
Vzácné Toxická epidermální nekrolýza, kožní
reakce podobné lupus erythematodes,
reaktivace kožního lupus
erythematodes
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Vzácné Svalový spasmus
Poruchy ledvin a močových cest Časté Glykosurie
Vzácné Porucha funkce ledvin a intersticiální
nefritida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Slabost
Vzácné Horečka
Vyšetření Časté Zvýšené hladiny cholesterolu a
triglyceridů
Vzácné Zvýšení močoviny a sérového
kreatininu v krvi
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Na základě farmakologických účinků se lze domnívat, že hlavním projevem předávkování
kandesartan-cilexetilem bude symptomatická hypotenze a závratě. V jednotlivých hlášených případech
předávkování (až 672 mg kandesartan-cilexetilu) se pacienti zotavili bez komplikací.
Hlavními projevy předávkování hydrochlorothiazidu jsou akutní ztráta tekutin a elektrolytů. Lze
zpozorovat symptomy, jako jsou závratě, hypotenze, žízeň, tachykardie, ventrikulární arytmie,
sedace/porucha vědomí a svalové křeče.
Léčba předávkování
Specifické informace o léčbě předávkování přípravkem Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi
nejsou k dispozici.
V případě předávkování se však navrhují následující opatření.
Pokud je to indikováno, lze zvážit vyvolání zvracení nebo výplach žaludku. V případě symptomatické
hypotenze je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální funkce. Pacient musí být
uložen do polohy vleže s nohama výše než trup. Pokud toto opatření není dostatečné, měla by se podat
infúze fyziologického roztoku pro zvětšení intravaskulárního objemu. Je nutno monitorovat sérové
elektrolyty a acidobazickou rovnováhu a v případě potřeby je upravit. Pokud výše uvedená opatření
nejsou dostačující, lze podat sympatomimetika.
Kandesartan nelze odstranit hemodialýzou. Není známo, do jaké míry lze touto metodou odstranit
hydrochlorothiazid.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, antagonisté
angiotensinu II a diuretika.
ATC kód: C09DA
Mechanismus účinku
Angiotenzin II je primárním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotensin-aldosteron a hraje
významnou úlohu v patofyziologii hypertenze a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má také
významnou úlohu v patogenezi orgánové hypertrofie a jiných orgánových poškození. Hlavní
fyziologické účinky angiotensinu II (např. vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace
vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu) jsou zprostředkovány stimulací
receptoru typu 1 (AT1).
Kandesartan-cilexetil je proléčivem, které se v průběhu absorpce z gastrointestinálního traktu
hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky aktivní metabolit, kandesartan.
Kandesartan je selektivním antagonistou receptorů pro angiotenzin II typu 1 (AT1), s pevnou vazbou
na receptor a pomalou disociací z receptoru. Nemá agonistickou aktivitu.
Kandesartan neovlivňuje angiotensin konvertující enzym (ACE) ani jiné enzymy, tak jako inhibitory
ACE. Neovlivňuje degradaci kininů, ani metabolismus dalších látek (např. substance P), je
nepravděpodobné, že by AIIRA vyvolávaly kašel. V kontrolovaných klinických studiích
srovnávajících kandesartan-cilexetil s ACE inhibitory byl výskyt kašle nižší ve skupině léčené
kandesartan-cilexetilem.
Kandesartan se neváže na další hormonální receptory nebo iontové kanály, o nichž je známo, že jsou
důležité v systému kardiovaskulární regulace, ani je neblokuje. Blokáda receptorů AT1 vyvolává na
dávce závislý vzestup plasmatických koncentrací reninu, angiotensinu I a II a pokles plasmatických
koncentrací aldosteronu.
V randomizovaném klinickém hodnocení u 4 937 starších pacientů (věk 70 až 89 let, z toho 21 %
80letých a starších) s mírnou až středně závažnou hypertenzí trvající v průměru 3,7 roku byl hodnocen
účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8–16 mg (střední hodnota 12 mg) na
kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (SCOPE-Study on Cognition and Prognosis in the Elderly).
Pacienti užívali kandesartan nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou podle
potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak z 166/90 na 145/80 mmHg, v
kontrolní skupině ze 167/90 na 149/82 mmHg. V primárním cílovém parametru, což byly závažné
kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, nefatální cévní mozková příhoda a nefatální
infarkt myokardu), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly.
Ve skupině pacientů léčených kandesartanem se vyskytlo 26,7 příhod na 1 000 pacientoroků, v
porovnání se 30 případy na 1 000 pacientoroků v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89; 95%
konfidenční interval 0,75 až 1,06; p=0,19).
Hydrochlorothiazid inhibuje aktivní reabsorpci sodných iontů převážně v distálních tubulech ledvin, a
zvyšuje tak exkreci sodných a chloridových iontů a vody. Renální exkrece draselných a hořečnatých
iontů se zvyšuje s rostoucí dávkou diuretika, zatímco vápník se reabsorbuje ve zvýšené míře.
Hydrochlorothiazid snižuje objem plasmy a extracelulární tekutiny a snižuje srdeční výdej a krevní
tlak. Při dlouhodobé léčbě přispívá snížení periferní cévní rezistence ke snížení krevního tlaku.
Výsledky velkých klinických studií ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární morbidity a mortality.
Kandesartan a hydrochlorothiazid mají aditivní antihypertenzní účinek.
U pacientů s hypertenzí způsobuje kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid dlouhodobý
pokles arteriálního krevního tlaku bez reflexního zvýšení tepové frekvence. Nejsou žádné poznatky o
tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku závažné nebo přehnané hypotenze nebo tzv.
"rebound" efektu po přerušení léčby. Po jednorázovém podání kandesartanu-
cilexetilu/hydrochlorothiazidu se obvykle projeví antihypertenzní účinek v průběhu 2 hodin. Při
trvalém podávání je maximálního antihypertenzního účinku dosaženo v průběhu 4 týdnů a tento
účinek je při dlouhodobé léčbě zachován.
Kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid užívaný jednou denně účinně a rovnoměrně snižuje krevní
tlak po celý 24hodinový dávkový interval, pouze s malým rozdílem mezi maximálním a minimálním
účinkem během dávkového intervalu.
Ve dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích byla kontrola krevního tlaku dosažena u
signifikantně více pacientů ve skupině léčené kandesartan-cilexetilem/hydrochlorothiazidem v dávce
16mg/12,5 mg jednou denně, než ve skupině léčené kombinací losartan/hydrochlorothiazid mg/12,5 mg jednou denně.
Ve dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích byl výskyt nežádoucích účinků,
obzvláště kašle, při léčbě kandesartan-cilexetilem/hydrochlorothiazidem nižší než při léčbě kombinací
ACE inhibitorů a hydrochlorothiazidu.
Ve dvou klinických studiích (randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
paralelních skupin) zahrnujících 275, respektive 1 524 randomizovaných pacientů, měla kombinace
kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg za následek snížení krevního
tlaku o 22/15 mmHg, respektive o 21/14 mmHg a byla signifikantně účinnější než příslušné
samostatné látky.
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii paralelních skupin s 1 975 randomizovanými
pacienty, kteří nebyli dostatečně kontrolováni dávkou 32 mg kandesartan-cilexetilu jednou denně,
mělo přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg nebo 25 mg za následek další snížení krevního tlaku.
Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/25 mg byla signifikantně účinnější než
kombinace 32 mg/12,5 mg, celkové průměrné snížení krevního tlaku bylo 16/10 mmHg, respektive
13/9 mmHg.
Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid je u pacientů stejně účinná bez ohledu na věk
nebo pohlaví.
V současné době nejsou k dispozici údaje o použití kombinace kandesartan-cilexetil/
hydrochlorothiazid u pacientů s renálním onemocněním/nefropatií, sníženou funkcí levé
komory/městnavým srdečním selháním a u pacientů po infarktu myokardu.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce.
V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ
(≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo
63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-
4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Současné podávání kandesartan-cilexetilu a hydrochlorothiazidu nemělo vzájemně klinicky významný
účinek na farmakokinetiku druhé složky.
Absorpce a distribuce
Kandesartan-cilexetil
Po perorálním podání je kandesartan-cilexetil přeměnován na aktivní látku kandesartan. Po perorálním
podání roztoku kandesartan-cilexetilu je absolutní biologická dostupnost asi 40 %.
Relativní biologická dostupnost po perorálním podání tablet ve srovnání s perorálním roztokem je asi
34 % s velmi malou variabilitou. Střední hodnota maximální plazmatické koncentrace (Cmax) se
dosahuje za 3 až 4 hodiny po užití tablety. V terapeutickém rozmezí se plasmatické koncentrace
kandesartanu zvyšují lineárně s dávkou.
Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetiky kandesartanu v závislosti na pohlaví. Plocha pod
křivkou plasmatických koncentrací kandesartanu v závislosti na čase (AUC) není příjmem potravy
významně ovlivněna.
Kandesartan je z více než 99 % vázán na plasmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem
kandesartanu je 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se po perorálním podání rychle absorbuje z gastrointestinálního traktu s absolutní
biologickou dostupností přibližně 70 %. Současný příjem potravy zvyšuje absorpci o asi 15 %.
Biologická dostupnost se může snižovat u pacientů se srdečním selháním a výraznými edémy.
Hydrochlorothiazid se asi ze 60 % váže na plazmatické bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem je
přibližně 0,8 l/kg.
Biotransformace a eliminace
Kandesartan-cilexetil
Kandesartan je eliminován převážně v nezměněné formě močí a žlučí a pouze v menší míře je
metabolizován v játrech (CYP2C9). Dostupné interakční studie neukazují žádný vliv na CYP2C9 a
CYP3A4.
Podle výsledků in vitro se předpokládá, že by se v podmínkách in vivo neměla vyskytnout interakce s
léčivy, jejichž metabolismus závisí na izoenzymech cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4. Eliminační biologický poločas kandesartanu (t1/2) je asi
hodin. Po opakovaném podání nedochází k akumulaci. Po podání kandesartan-cilexetilu v kombinaci
s hydrochlorothiazidem se poločas kandesartanu nemění (asi 9 hodin). Po opakovaných
dávkách kombinace nedochází ve srovnání s monoterapií k dodatečné akumulaci kandesartanu.
Celková plasmatická clearance kandesartanu je asi 0,37 ml/min/kg, přičemž renální clearance je asi
0,19 ml/min/kg. Na renální eliminaci kandesartanu se podílí jak glomerulární filtrace, tak aktivní
tubulární sekrece. Po perorálním podání 14C-značeného kandesartan-cilexetilu je asi 26 % dávky
vyloučeno močí jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolit, zatímco 56 % dávky se zjistí ve
stolici jako kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolit.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se nemetabolizuje a je téměř úplně vyloučen v nezměněné formě glomerulární
filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Eliminační biologický poločas hydrochlorothiazidu (t1/2) je asi hodin. V průběhu 48 hodin se eliminuje močí asi 70 % podané dávky. Po podání hydrochlorothiazidu
v kombinaci s kandesartan-cilexetilem se poločas hydrochlorothiazidu nemění (asi 8 hodin).
Po opakovaných dávkách kombinace nedochází ve srovnání s monoterapií k dodatečné akumulaci
hydrochlorothiazidu.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Kandesartan-cilexetil
U starších osob (nad 65 let věku) se ve srovnání s mladými lidmi zvyšuje hodnota Cmax, resp. AUC
kandesartanu o 50 %, resp. 80 %. Nicméně vliv podané dávky kandesartan-
cilexetilu/hydrochlorothiazidu na krevní tlak i incidenci výskytu nežádoucích účinků je u starších a
mladších pacientů podobný (viz bod 4.2).
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se při opakovaném podání zvyšují
hodnoty Cmax a AUC asi o 50 %, resp. 70 %, nicméně terminální t1/2 v porovnání s pacienty s normální
funkcí ledvin změněn nebyl. Odpovídající změny u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byly
přibližně 50 %, resp. 110 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je terminální t1/2 dvakrát
delší. Farmakokinetika kandesartanu u hemodialyzovaných pacientů je podobná jako u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin.
Ve dvou studiích, které zahrnovaly pacienty s mírnou až středně závažnou jaterní nedostatečností,
bylo zvýšení AUC kandesartanu asi o 20 % v jedné studii a o 80 % ve druhé studii (viz bod 4.2). U
pacientů s těžkou jaterní nedostatečností nejsou zkušenosti.
Hydrochlorothiazid
U pacientů s poruchou funkce ledvin je terminální t1/2 hydrochlorothiazidu prodloužen.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
U kombinace nebyly v porovnání s každou ze složek zjištěny žádné kvalitativně nové skutečnosti
ohledně toxicity. V předklinických bezpečnostních studiích vykazoval kandesartan ve vysokých
dávkách účinek na ledviny a na parametry červeného krevního obrazu u myší, potkanů, psů a opic.
Kandesartan působil redukci parametrů červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin,
hematokrit).
Kandesartan vyvolal účinky na ledviny (jako např. regenerace, dilatace a basofilie tubulů, zvýšení
plasmatických koncentrací močoviny a kreatininu), které mohou být sekundární v důsledku hypotenze,
vedoucí k narušení renální perfuze. Přidání hydrochlorthiazidu zvyšuje nefrotoxicitu kandesartanu.
Kandesartan může též vyvolat hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny jsou
důsledkem farmakologického účinku kandesartanu a mají jen malý klinický význam.
V pokročilých stádiích těhotenství byla u kandesartanu pozorována fetotoxicita. Přidání
hydrochlorothiazidu signifikantně neovlivnilo výsledky fetálních vývojových studií na potkanech,
myších nebo králících (viz bod 4.6).
Kandesartan i hydrochlorothiazid vykazují při podání velmi vysokých dávek genotoxickou aktivitu.
Údaje z in vitro a in vivo genotoxických testů naznačují, že je nepravděpodobné, aby kandesartan a
hydrochlorothiazid za klinických podmínek vykazovaly mutagenní nebo klastogenní aktivitu.
U žádné ze sloučenin nebyla prokázána kancerogenita.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 8 mg/12,5 mg:
mannitol (E421)
kukuřičný škrob
kopovidon (K25-31)
glycerol 85%
magnesium-stearát
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 16 mg/12,5 mg:
mannitol (E421)
kukuřičný škrob
kopovidon (K25-31)
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
glycerol 85%
magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
30 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
mg/12,5 mg tablety, OPA/Al/PVC-Al blistr se 30 tabletami.
16 mg/12,5 mg tablety, OPA/Al/ PVC-Al blistr se 30 tabletami.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Swyssi AG
14 Lyoner Strasse,
60528 Frankfurt am Main, Německo
Tel. +49 69 66554 e-mail: info@swyssi.com
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 8 mg/12,5 mg: 58/269/15-C
Candesartan/Hydrochlorothiazide Swyssi 16 mg/12,5 mg: 58/270/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. 9. Datum prodloužení registrace: 25. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 9.
Více o léku Candesartan/hydrochlorothiazide swyssi
Candesartan/hydrochlorothiazide swyssi
Výber produktov v našej ponuke z našej lekárne
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 135 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 69 CZK |
|
Na sklade | Preprava z 79 CZK 839 CZK |