Byetta

Farmakoterapeutická skupina:Analoga GLP-1 A10BJMechanismusúčinku
Exenatid je agonista receptoru peptidu podobného glukagonu 1 antihyperglykemické účinky jako peptid podobný glukagonu 1 Sekvence aminokyselin exenatidu se částečně překrýváse sekvencílidského GLP-1. Uexenatidu se
prokázala vazba a aktivace známého lidského GLP-1 receptoru in vitro, mechanismus účinku je
zprostředkován cyklickým AMP a/nebo dalšími nitrobuněčnými signálními cestami.
Exenatid zvyšuje, vzávislosti na hladině glukózy, sekreci inzulinu vbeta-buňkách pankreatu. Se
snižováním koncentrace glukózy klesá i produkce inzulinu. Při podávaní exenatidu vkombinaci se
samotným metforminem nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu hypoglykemievporovnání
splacebem vkombinaci smetforminem, což může být způsobeno tímto glukózo-dependentním
inzulinotropním mechanismem účinku Exenatid potlačuje sekreci glukagonu, jejíž nepřiměřené zvýšení je známé u diabetu typu 2. Nižší
hladiny glukagonu vedou ke snížení produkce glukózy vjátrech. Exenatid však nemá vliv na normální
reakci glukagonu a dalších hormonů vodpovědi na hypoglykemii.
Exenatid zpomaluje vyprazdňování žaludečního obsahu a snižuje tedy rychlost absorpce glukózy
zpotravydo krevního oběhu.
Farmakodynamické účinky
Exenatid sokamžitým uvolňovánímzlepšuje kontrolu glykemieprostřednictvím okamžitého i
dlouhodobého působení, kdy snižuje postprandiální hladiny glukózy i hladiny glukózy nalačno
upacientů sdiabetem typu Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická hodnocení exenatidu sokamžitým uvolňovánímsmetforminem, sulfonylmočovinou nebo
soběma jako základní léčbou
Klinická hodnocení zahrnovala 3945osob 319osob ve věku ≥75let.
Exenatid sokamžitým uvolňovánímsnižovalHbA1ca tělesnou hmotnost upacientů léčených po dobu
30týdnů ve třech placebem kontrolovaných studiích bez ohledu na to, zda byl přidán kmetforminu,
sulfonylmočovině nebo kjejich kombinaci. Tato snížení HbA1cbyla obvykle pozorována 12týdnů po
zahájení léčby. Viz tabulka 2. Snížení HbA1cbylo zachováno a úbytek hmotnosti pokračoval
minimálně po dobu 82týdnůve skupině pacientů léčených10μg dvakrát denně, kteří dokončili jak
placebem kontrolované studie, tak i nekontrolované pokračující studie Tabulka 2: Kombinované výsledky 30týdenních placebem kontrolovaných studií to-treat pacienti)
PlaceboExenatid
sokamžitým
uvolňováním5μg
dvakrát denně
Exenatid
sokamžitým
uvolňováním10μg
dvakrát denně
NVýchozí HbA1cvýchozí hodnotě
0,08-0,59-0,Podíl pacientů dosahujících HbA1c
≤7%
7,925,333,Podíl pacientů dosahujících HbA1c
≤7% dokončili studii)
10,029,638,Výchozí tělesná
hmotnost 99,2697,1098,Změna tělesné
hmotnosti oproti
výchozí hodnotě -0,65-1,41-1,Vkontrolovaných studiích, kde byl použit jako komparátor inzulin, vedlo podáníexenatidu
sokamžitým uvolňovánímvkombinaci smetforminem a sulfonylmočovinou ksignifikantnímu kontroly glykemieměřeno snížením HbA1c.Tento účinek léčby byl srovnatelný súčinkem inzulinu
glargin ve 26týdenní studii studie24,4IU/den, rozmezí 3—78IU/den na konci studiehodnotu HbA1cz8,21 z8,24 bylo při podávání exenatidu sokamžitým uvolňovánímdosaženo úbytku tělesné hmotnosti 2,3kg
tělesné hmotnosti. Rozdílyvléčbě 4,1kg v26týdenní studii a -5,4kg v52týdenní studii. Sedmibodové glykemické profily při
selfmonitoringu glukózy vpostprandiálních obdobích po podání exenatidu sokamžitým uvolňovánímve srovnání
inzulinem. Hladiny krevní glukózy před jídlem byly obecně nižší upacientů užívajících inzulinve
srovnání sexenatidem sokamžitým uvolňováním. Průměrné denní hodnoty hladiny glukózy vkrvi
byly podobné uexenatidu sokamžitým uvolňováními uinzulinu. Výskyt hypoglykemievtěchto
studiích byl podobný uexenatidu sokamžitým uvolňováními uinzulinu.
Klinická hodnocení exenatidu sokamžitým uvolňovánímsmetforminem, thiazolidindionem nebo
soběmajako základní léčbou
Byly provedeny 2placebem kontrolované studie: jedna trvající 16 a jedna 26týdnů, se 121 a
111pacienty, kterým byl podáván exenatid sokamžitým uvolňováním, a se 112 a 54pacienty, kterým
bylo podáváno placebo přidané kexistující léčbě thalizolidindiony smetforminem nebo bez
metforminu. 12% pacientů sexenatidem sokamžitým uvolňovánímbyl podáván thiazolidindion a
exenatid sokamžitým uvolňováníma 82% byl podáván thiazolidindion, metformin a Byetta.
V16týdenní studii vedlo ve srovnání splacebem podávání přípravku Byettadobu 4týdnů následované 10μg dvakrát denně+0,1%studie ukázala podobné výsledky se statisticky významným snížením vstupního HbA1cvporovnání
splacebem hmotnosti při srovnání výchozí a konečné hodnoty Pokud byl exenatid sokamžitým uvolňovánímpodán vkombinaci sthiazolidindionem, incidence
hypoglykemiebyla podobná jako vpřípadě placebavkombinaci sthiazolidindionem. Zkušenosti
spodáváním pacientůmstarším 65let a pacientům spostižením renálních funkcí jsou omezené.
Četnost výskytu a typy jiných nežádoucích účinků byly podobné, jako byly pozorovány v30týdenních
kontrolovaných klinických studiích se sulfonylmočovinou, metforminem nebo soběma látkami.
Klinická hodnocení exenatidu sokamžitým uvolňovánímvkombinaci sbazálním inzulinem
V30týdenní studii byl buď exenatid sokamžitým uvolňovánímnásledované 10μg dvakrát denněpioglitazonem, soběma nebo bez obouglargin titirován spoužitím algoritmu odrážejícího současnou klinickou praxi pro dosažení cílových
hodnot plazmatických hladin glukózy nalačno přibližně5,6mmol/l.Průměrný věk subjektů hodnocení
byl 59let a průměrná délka onemocnění diabetem byla 12,3let.
Na konci hodnocení exenatid sokamžitým uvolňovánímsnížení HbA1c ahmotnosti ve srovnání splacebem snížil hladinu HbA1co1,7% oproti výchozí hodnotě 8,3%, zatímco placebo snížilo HbA1c o1,0%
oproti výchozí hodnotě 8,5%. Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c<7% a HbA1c≤6,5% byl 56% a
42% uexenatidu sokamžitým uvolňováníma29% a 13% uplaceba. Uexenatidu sokamžitým
uvolňovánímbyl hmotnostní úbytek 1,8kg zvýchozí hodnoty 95kg, zatímco uplaceba byl pozorován
přírůstek hmotnosti 1,0kg oproti výchozí hodnotě94kg.
Ve skupině sexenatidem sokamžitým uvolňovánímbylazvýšena dávka inzulinu o13jednotek na den
ve srovnání s20jednotkami na den ve skupině splacebem. Exenatid sokamžitým uvolňovánímsnížil
hladinuglukózyvséru nalačno o1,3mmol/l ,a placebo o0,9mmol/l. Skupina léčená exenatidem
sokamžitým uvolňovánímměla ve srovnání splacebem signifikantní snížení odchylek
postprandiálních hladin glykemiepo ranním jídle Ve 24týdenní studii, ve které byla přidána buď suspenze inzulinlispro protamin nebo inzulinglargin
kstávající léčbě exenatidem sokamžitým uvolňováníma metforminem, metforminem a
sulfonylmočovinou nebo metforminem a pioglitazonem, byl HbA1c snížen o1,2% o1,4% pozorován hmotnostní přírůstek 0,2kg a upacientů léčenýchinzulinem glarginem 0,6kg zvýchozích
hodnot 102kg,resp. 103kg.
V30týdenní otevřené klinické studiinoninferiority kontrolované aktivní léčbou byla hodnocena
bezpečnost a účinnost exenatidu sokamžitým uvolňovánímdenněupacientů sdiabetem typu Pacienti sHbA1c>7,0% po fázi optimalizace dávky bazálního inzulinu větve sexenatidem sokamžitým uvolňovánímnebo inzulinem lispro ke stávajícímu režimu léčby
inzulinglargin ametformin. Vobou léčebných skupinách pacienti pokračovali vtitraci dávky inzulinu
glargin za použití algoritmu zohledňujícího současnou klinickou praxi.
Všichni pacienti zařazení do větve sexenatidem sokamžitýmuvolňovánímdostávali na počátku
dávku 5μg dvakrátdenně po dobu čtyř týdnů. Po čtyřech týdnech jim byla dávka zvýšena na 10μg
dvakrát denně. Upacientů léčených exenatidem sokamžitým uvolňovánímsHbA1C≤8,0% nakonci
BIO fáze byla snížena jejich dávka inzulinu glargin onejméně 10%.
Exenatid sokamžitým uvolňovánímsnížil hodnotu HbA1Co1,1% zvýchozí hodnoty 8,3% a inzulím
lispro snížil HbA1Co1,1% zvýchozí hodnoty 8,2% a tím byla prokázána noniferiorita exenatidu
sokamžitým uvolňovánímve srovnání stitrovaným inzulinem lispro. Podíl pacientů, kteří dosáhli
hodnoty HbA1C<7%, byl uexenatidu sokamžitým uvolňováním47,9% a uinzulinu lispro 42,8%.
Uexenatidu sokamžitým uvolňovánímbyl pozorován hmotnostní úbytek o2,6kg zvýchozí
hmotnosti 89,9kg a uinzulinu lispro hmotnostní přírůstek o1,9kg zvýchozí hodnoty 89,3kg.
Hladiny lipidů nalačno
Exenatid sokamžitým uvolňovánímnevykazuje nežádoucí účinky na lipidové parametry. Se snížením
tělesné hmotnosti byl pozorován trend ke snížení hladin triglyceridů.
Funkce beta-buněk
Klinická hodnocení prováděná sexenatidem sokamžitým uvolňovánímindikovala zlepšení funkce
beta-buněk pankreatu, při použití hodnocení funkce beta-buněk pomocí homeostatického modelu
Farmakodynamická studie upacientů sdiabetesmellitus 2. typu bolus glukózy prokázala zlepšení funkce beta-buněk obnovením první fáze sekrece inzulinua
zlepšením sekrece inzulinu ve druhé fázi.
Tělesnáhmotnost
Vdlouhodobých kontrolovaných studiích vdélce trvání do 52týdnů byl pozorován úbytek tělesné
hmotnosti upacientů léčených exenatidem sokamžitým uvolňovánímbez ohledu na to, zda se unich
vyskytovala nauzeanebo ne, ačkoli snížení bylo větší ve skupině pacientů snauzeousnížení o2,4kg oproti 1,7kgBylo prokázáno, že podání exenatidu snižuje příjem potravy prostřednictvím snížené chuti kjídlu a
zvýšením pocitu sytosti.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost exenatidu sokamžitým uvolňováním bylahodnocena ve28týdenní
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii provedené u120pacientů ve věku
10až 17let sdiabetem typu 2, kteří měli HbA1c 6,5% až 10,5% a kteří dosud neužívali antidiabetika
nebo byliléčenisamotným metforminem, samotným derivátemsulfonylmočovinynebo metforminem
vkombinaci sderivátemsulfonylmočoviny. Pacienti byli léčeni dvakrát denně exenatidem
sokamžitým uvolňováním 5μg, exenatidem sokamžitým uvolňováním 10μg nebo ekvivalentní
dávkouplaceba po dobu 28týdnů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna HbA1c od
výchozí hodnoty po 28týdnechléčby; rozdíl vléčbě významný [0,28% bezpečnostní nálezy.