Bortezomib ever pharma

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným
37
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml
pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem (n = 14 v intravenózní skupině, n = 17 v subkutánní skupině) byla celková systémová
expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax po s.c.
podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a 90%
CI byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l
po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo
1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib
významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do
1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu
vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 -
193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami.
Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/mresp. 1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách
1,0 mg/m2 resp. 1,3 mg/m2.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno
pečlivě sledovat (viz bod 4.2 tabulka 6).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu
(CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha
(CrCl = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2,
n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do
této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po
dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát
38
týdně. Expozice bortezomibu (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi
skupinami (viz bod 4.2).

Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2 až 16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií
(ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (AML). Na základě populační farmakokinetické analýzy se
clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr clearance
(% CV) byl 7,79 (25 %) l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %) l/m2 a
eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické údaje,
jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobná těm, jaké byly pozorovány u
dospělých.