Bortega

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).
Současně dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u
dětí.

Způsob podání

Přípravek Bortega je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.
Bortega se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortega se podává jako 3–5sekundový bolus intravenózní injekcí
periferním nebo centrálním intravenózním katétrem s následným výplachem injekčním roztokem
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Mezi 2 dávkami přípravku Bortega musí být odstup
alespoň 72 hodin.


Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortega se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého)
nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45-90º. Při
opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.
Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Bortega lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok
přípravku Bortega o nižší koncentraci (Bortega se rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml), nebo se
doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Návod k rekonstituci léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.
Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Akutní difúzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud je přípravek Bortega podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba se odkázat na
jejich souhrny údajů o přípravku pro další kontraindikace.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pokud je přípravek Bortega podáván v kombinaci s jinými přípravky, je třeba nahlédnout do jejich
souhrnů údajů o přípravku předtím, než bude zahájena léčba přípravkem Bortega. Pokud je podáván
thalidomid, je nutné věnovat zvláštní pozornost testování těhotenství a jeho předcházení (viz bod 4.6).

Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Přípravek Bortega je určen k
intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek Bortega se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto pacienti, kteří trpí zácpou, mají být
pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií,
neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených
bortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených
bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-
CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty
krevních destiček byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího
cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní
hodnota průměrného počtu krevních destiček činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu
jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to
bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem
krevních destiček před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu krevních destiček < 75 000/μl,
90 % z 21 pacientů mělo během studie počet ≤ 25 000/μl, včetně 14 % < 10 000/μl; proti tomu při
výchozí hodnotě počtu krevních destiček > 75 000/μl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie
počet krevních destiček ≤ 25 000/μl.

U pacientů s MCL (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem v porovnání se skupinou
bortezomibem neléčenou (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison a [R-CHOP])
vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě skupiny pacientů
si byly podobné pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině

VcR-CAP a 5,0% ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (VcR-CAP: 4 pacienti
[1,7%], R-CHOP: 3 pacienti [1,2%]). Ve skupině VcR-CAP dostalo transfuzi krevních destiček
22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto
je před každou aplikací přípravku Bortega nutno stanovit počet krevních destiček. Pokud je počet
krevních destiček < 25 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet
krevních destiček ≤ 30 000/μl, léčba přípravkem Bortega má být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální
přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně závažné až závažné
trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.
V průběhu léčby přípravkem Bortega musí být proto často sledován kompletní krevní obraz a
diferenciál včetně počtu krevních destiček. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi
krevních destiček (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Hladiny neutrofilů byly
nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí
hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 %
pacientů v rameni VcR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií
více ohroženi infekcemi, je nutno je sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně léčit.
Faktory stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní
standardní praxe. Použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie v profylaxi má být zváženo v
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených přípravkem Bortega se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u
pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster
častější ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání
s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster
6,7 % v rameni VcR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Pokud se v kombinaci s přípravkem Bortega používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí
HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s
hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a přípravkem Bortega a
po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit
antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John
Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s
diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v
pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové neurologické příznaky nebo známky nebo
zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako
součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty
předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu
přípravkem Bortega ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou
senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje v počátku léčby a dosahuje
vrcholu během 5. cyklu.


Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.
Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla
incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥ 2 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 % u
skupiny s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie stupně ≥ 3 se vyskytla u 6 % pacientů
ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p = 0,0246).
Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po podání bortezomibu intravenózně byl v dřívějších
studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na
subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.
U pacientů léčených přípravkem Bortega v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou
spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků
neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým zhodnocením, případně příslušné snížení dávky
nebo ukončení léčby.
K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa až ileus,
by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích
účinků je mírného až středně závažného charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U
pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická
hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů
bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily
synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus tohoto účinku není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.
Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u
dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Zvládnutí ortostatické/posturální
hypotenze může vyžadovat úpravu dávkování antihypertenzních léčivých přípravků, rehydrataci nebo
podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě
výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reversibilní encefalopatie (PRES)
U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reversibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy,
letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení
diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, u
kterých se objeví PRES, má být léčba přípravkem Bortega ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro známky a
příznaky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávající srdeční chorobou mají být pečlivě sledováni.

Vyšetření elektrokardiogramu

V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem byla vzácně hlášena akutní difúzní infiltrativní choroba plic
neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom
akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.8). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením
léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální
změny na plicích po léčbě.
Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být
neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
přípravkem Bortega je nutno zhodnotit poměr prospěch/riziko.
Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za
den) nepřetržitou 24hodinovou infúzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu
akutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento
zvláštní léčebný režim se současným podáváním vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou
24hodinovou infúzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s
poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami přípravku
Bortega a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib a souběžně podávané léčivé přípravky, a kteří byli ve
vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním
nežádoucím účinkům patří zvýšení hladin jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto
změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni.
Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz
bod 4.5).
U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako
např. reakce podobná sérová nemoci, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida.
Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, přípravek Bortega je třeba vysadit.