Bortega

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml
pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem (n = 14 v intravenózní skupině, n = 17 v subkutánní skupině) byla celková systémová
expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax po s.c.
podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a 90% CI
byl 80,18-122,80 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po
jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s
mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do
periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské
plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické
proteiny nebyla závislá na koncentraci.


Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je přednostně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 193 hodin. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami.
Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/ma pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 a
1,3 mg/m2.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni poruchy funkce jater, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.
Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila mírná porucha funkce jater AUC bortezomibu
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno
pečlivě sledovat (viz bod 4.2 Tabulka 6).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu
(CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), mírná porucha
(CrCl = 40–59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20–39 ml/min/1,73 m2, n = 9) a
těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této
studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n
= 8). Pacientům byl podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně.
Expozice bortezomibu (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami
(viz bod 4.2).

Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusovém podáním dávky
1,3 mg/m2 dvakrát týdně 104 pediatrickým pacientům (2-16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií
(ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (AML). Na základě analýzy populační farmakokinetiky se
clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr (% CV)
clearance byl 7,79 (25 %) l/h/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %) l/m2, a poločas
eliminace byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu BSA, neměly další demografické údaje, jako je věk,
tělesná hmotnost a pohlaví klinicky významný vliv na clearance bortezomibu. BSA normalizovaná
clearance bortezomibu u pediatrických pacientů byla podobná jako u dospělých.