Biktarvy

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace. ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Biktegravir je inhibitor integrázy stranu integrázy a blokuje přenos řetězce v integraci retrovirové deoxyribonukleové kyseliny který je nezbytný pro cyklus replikace HIV. Biktegravir působí proti viru HIV-1 a HIV-2.

Emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát. Emtricitabin-trifosfát

inhibuje replikaci HIV prostřednictvím inkorporace do virové DNA pomocí reverzní transkriptázy

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy proléčivo tenofoviru a v důsledku zvýšené plazmatické stability a intracelulární aktivace přes hydrolýzu katepsinem A je
tenofovir-alafenamid účinnější než tenofovir-disoproxil při pronikání tenofoviru v mononukleárních
buňkách periferní krve Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-
difosfát. Tenofovir-difosfát inhibuje replikaci HIV inkorporací do virové DNA působením HIV RT,
což vede k ukončení řetězce DNA. Tenofovir působí proti viru HIV-1, HIV-2 a HBV.

Antivirová aktivita in vitro

Antivirová aktivita biktegraviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na
lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech/makrofágových buňkách a na
CD4+ T-lymfocytech. Hodnoty koncentrace vyvolávající 50% účinek v rozmezí <0,05 až 6,6 nM. EC95 biktegraviru upravené podle proteinu bylo 361 nM pro virus HIV-1 divokého typu. Biktegravir vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči
skupině HIV-1 1,71 nM
Antivirová aktivita emtricitabinu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena
na lymfoblastoidních buněčných liniích, buněčných liniích MAGI CCR5 a na PBMC. Hodnoty ECpro emtricitabin byly v rozmezí 0,0013 až 0,64 μM. Emtricitabin vykazoval v buněčné kultuře
antivirovou aktivitu vůči kmenům HIV-1 A, B, C, D, E, F a G 0,075 μM
Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B
byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních
monocytech/makrofágových buňkách a na CD4+ T-lymfocytech. Hodnoty EC50 pro tenofovir-
alafenamid byly v rozmezí 2,0 až 14,7 nM. Tenofovir-alafenamid vykazoval v buněčné kultuře
antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 G 0,91 až 2,63 nM
Rezistence

In vitro
V buněčné kultuře byly vybrány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na biktegravir. V jednom výběru
se objevily substituce aminokyselin M50I a R263K a fenotypová citlivost na biktegravir se snížila
1,3-, 2,2- a 2,9krát pro M50I, R263K a M50I + R263K. Ve druhém výběru se objevily substituce
aminokyselin T66I a S153F a fenotypová citlivost na biktegravir byla posunuta 0,4-, 1,9- a 0,5krát pro
T66I, S153F a T66I + S153F.

V buněčné kultuře byly vybrány izoláty HIV-1, které měly sníženou citlivost na emtricitabin a mutaci
M184V/I v HIV-1 RT.

V buněčné kultuře byly vybrány izoláty HIV-1, které měly sníženou citlivost na tenofovir-alafenamid
a mutaci K65R v HIV-1 RT; kromě toho byla přechodně pozorována mutace K70E v HIV-1 RT.
Izoláty HIV-1 s mutací K65R mají citlivost na abakavir, emtricitabin, tenofovir a lamivudin sníženou
na nízkou úroveň. V selekčních studiích lékové rezistence in vitro s tenofovir-alafenamidem se
prokázal rozvoj vysoké úrovně rezistence po rozšíření kultury.

In vivo
U dosud neléčených pacientů populační analýze rezistence až do týdne 144 dvojitě zaslepené fáze nebo po 96 týdnů otevřené

pokračovací fáze žádný pacient užívající přípravek Biktarvy, s HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml v době
potvrzeného virologického selhání nebo při předčasném ukončení léčby hodnoceným přípravkem,
HIV-1 s genotypovou nebo fenotypovou rezistenci na biktegravir, emtricitabin nebo tenofovir-
alafenamid vzniklou v průběhu léčby neléčený pacient preexistující mutace související s rezistencí vůči INSTI Q148H + G140S a měl také
HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 4 až týdnu 144. Navíc mělo 6 pacientů preexistující mutaci T97A
související s rezistencí vůči INSTI; všichni měli HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 144 nebo při
poslední návštěvě.

U virologicky suprimovaných pacientů populační analýze rezistence žádný pacient užívající přípravek Biktarvy, s HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml
v době potvrzeného virologického selhání, v týdnu 48 nebo při předčasném ukončení léčby
hodnoceným přípravkem, HIV-1 s genotypovou nebo fenotypovou rezistencí na biktegravir,
emtricitabin nebo tenofovir-alafenamid vzniklou v průběhu léčby
Zkřížená rezistence
Citlivost biktegraviru byla testována na 64 klinických izolátech rezistentních na INSTI substitucí a 44 se 2 nebo více substitucemimutantů postrádající Q148H/K/R a 10 z 24 izolátů s Q148H/K/R s dalšími substitucemi souvisejícími
s rezistencí vůči INSTI měly ≤ 2,5krát sníženou citlivost na biktegravir; > 2,5krát snížená citlivost na
biktegravir byla zjištěna u 14 z 24 izolátů, které obsahovaly substituce G140A/C/S a Q148H/R/K
v integráze. Z těchto 14 izolátů mělo 9 další mutace na L74M, T97A nebo E138A/K. V separátní
studii měly „site-directed“ mutanty s G118R a T97A + G118R 3,4- a 2,8krát sníženou citlivost na
biktegravir. Významnost těchto dat o zkřížené rezistenci in vitro je nutno potvrdit v klinické praxi.

Biktegravir prokázal ekvivalentní antivirovou aktivitu proti 5 klonům mutantů HIV-1 rezistentních
vůči nenukleosidovému inhibitoru reverzní transkriptázy proteázy
Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V/I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale
uchovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin.

Mutace K65R a K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a
tenofovir, ale ponechávají citlivost na zidovudin. Virus HIV-1 multirezistentní na nukleosidy s mutací
T69S zahrnující dvojitou inzerci nebo s komplexem mutací Q151M zahrnující mutaci K65R
vykazoval sníženou citlivost na tenofovir-alafenamid.

Klinické údaje

Účinnost a bezpečnost přípravku Biktarvy u dosud neléčených dospělých infikovaných HIV-vycházejí z údajů za 48 a 144 týdnů ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, aktivně
kontrolovaných studií, GS-US-380-1489 další údaje o účinnosti a bezpečnosti u dospělých, kteří dostávali v otevřené fázi přípravek Biktarvy po
dalších 96 týdnů po týdnu 144 v nepovinné pokračovací fázi těchto studií
Účinnost a bezpečnost přípravku Biktarvy u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných
HIV-1 vycházejí z údajů za 48 týdnů z randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studie
GS-US-380-1844 GS-US-380-1878
Dosud neléčení pacienti infikovaní HIV-Ve studii GS-US-380-1489 byli pacienti randomizovaní v poměru 1:1 pro léčbu buď
biktegravirem/emtricitabinem/tenofovir-alafenamidem abakavirem/dolutegravirem/lamivudinem GS-US-380-1490 byli pacienti randomizovaní v poměru 1:1 pro léčbu buď B/F/TAF dolutegravirem + emtricitabinem/tenofovir-alafenamidem

Ve studiích GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 byl průměrný věk 35 let muži, 58 % byli běloši, 33 % byli černoši a 3 % byli Asiaté. Dvacet čtyři procent identifikovalo jako Hispánci/Latinoameričané. Prevalence různých subtypů byla srovnatelná ve všech
třech léčebných skupinách, přičemž v obou skupinách převládal subtyp B; 11 % bylo jiného typu než
B. Průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,4 log10 kopií/ml Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 460 buněk/mm3 počet CD4+ buněk nižší než 200 buněk/mm3. Osmnáct procent pacientů mělo výchozí virovou nálož
vyšší než 100 000 kopií/ml. V obou studiích byli pacienti stratifikováni podle výchozí hodnoty
HIV-1 RNA rovno 400 000 kopií/ml nebo více než 400 000 kopií/ml50 buněk/μl, 50-199 buněk/μl nebo více než nebo rovno 200 buněk/μlmimo USA
Výsledky léčby ve studiích GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 do týdnů 48 a 144 jsou uvedeny
v tabulce 3.

Tabulka 3: Sdružené virologické výsledky studií GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 v týdnech
48a a 144b

Týden 48 Týden
B/F/TAF
ABC/DTG/
3TC
DTG +
F/TAF
B/F/TAF
ABC/DTG/
3TC
DTG +
F/TAF
HIV-1 RNA
< 50 kopií/ml 91 % 93 % 93 % 82 % 84 % 84 %
Rozdíl mezi léčbami
vs. srovnávací lék
–
-2,1 %
1,6 %-1,9 %
1,8 %-
-2,7 %
2,4 %-1,9 %
3,1 %HIV-1 RNA
≥ 50 kopií/mlf 3 % 3 % 1 % 3 % 3 % 3 %
Žádná virologická data
v týdnu 48 nebo 144 6 % 4 % 6 % 16 % 13 % 13 %
Studijní léčba
přerušena kvůli
nežádoucím účinkům
nebo úmrtíg
< 1 % 1 % 1 % 2 % 2 % 3 %
Studijní léčba
přerušena z jiných
důvodů a poslední
dostupný údaj
o koncentraci HIV-RNA < 50 kopií/mlh
% 3 % 4 % 13 % 11 % 9 %
Údaje z tohoto období
chybí, ale jedinec
nadále na studijní
léčbě
% < 1 % 1 % 1 % <1 % 1 %
Podíl HIV-1 RNA
< 50 kopií/ml podle
podskupiny

Podle výchozí virové
nálože
≤ 100 000 kopií/ml
> 100 000 kopií/ml

92 %
87 %

94 %
90 %

93 %
94 %

82 %
79 %

86 %
74 %

84 %
83 %
Podle výchozího počtu
buněk CD4+
< 200 buněk/mm≥ 200 buněk/mm
90 %
91 %

81 %
94 %

100 %
92 %

80 %
82 %

69 %
86 %

91 %
83 %
HIV-1 RNA
< 20 kopií/ml 85 % 87 % 87 % 78 % 82 % 79 %

ABC = abakavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin F/TAF = emtricitabin/tenofovir-alafenamid
a Časový interval týdne 48 byl ode dne 295 do dne 378 b Časový interval týdne 144 byl ode dne 967 do dne 1050 c Sdruženo ze studie GS-US-380-1489 d Studie GS-US-380-e Studie GS-US-380-f Zahrnuje pacienty, kteří měli ≥ 50 kopií/ml v týdnu 48 nebo 144; pacienty, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli
nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti DTG + F/TAF n = 3 a 6, v týdnech 48 a 144g Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům či úmrtí ve kterémkoli okamžiku ode dne 1 přes celé
období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období.
h Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné
účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

B/F/TAF nebyl horší v dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 i 144 v porovnání
s kombinacemi abakavir/dolutegravir/lamivudin a dolutegravir + emtricitabin/tenofovir-alafenamid.
Výsledky léčby byly u léčebných skupin podobné ve všech podskupinách podle věku, pohlaví, rasy,
výchozí virové nálože, výchozího počtu buněk CD4+ a regionu.

Ve studiích GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490, bylo v týdnu 144 průměrné zvýšení počtu CD4+
buněk od výchozího stavu rovno 288, 317 a 289 buněk/mm3 ve sdružených skupinách užívajících
B/F/TAF, abakavir/dolutegravir/lamivudin a dolutegravir + emtricitabin/tenofovir-alafenamid, v tomto
pořadí.

V nepovinné 96 týdnů trvající otevřené pokračovací fázi studií GS-US-380-1489 a GS-US-380-byla dosažena a zachována vysoká míra virologické suprese.

Pacienti infikovaní HIV-1 s virologickou supresí
Ve studii GS-US-380-1844 byla hodnocena účinnost a bezpečnost přechodu z režimu
dolutegravir + abakavir/lamivudin nebo abakavir/dolutegravir/lamivudin na B/F/TAF v
randomizované, dvojitě zaslepené studii u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných HIV-1 suprimovaní Pacienti byli na počátku studie randomizováni v poměru 1:1 buď k přechodu na B/F/TAF nebo k setrvání na výchozím antiretrovirovém režimu pacientů se identifikovalo jako Hispánci/Latinoameričané. Prevalence různých subtypů HIV-1 byla
mezi léčebnými skupinami srovnatelná, přičemž v obou skupinách převládal subtyp B; 5 % bylo
jiného typu než B. Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 723 buněk/mm3
Ve studii GS-US-380-1878 byla hodnocena účinnost a bezpečnost přechodu buď
z abakaviru/lamivudinu, nebo emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu atazanaviru nebo darunaviru v randomizované, otevřené studii u virologicky suprimovaných dospělých infikovaných HIV-měsíců a nesměli být dříve léčeni žádným INSTI. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď
k přechodu na B/F/TAF Průměrný věk pacientů byl 46 let černoši. Devatenáct procent Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 663 buněk/mm3 subtypů byla srovnatelná ve všech léčebných skupinách, přičemž v obou skupinách převládal subtyp
B; 11 % bylo jiného typu než B. Pacienti byli stratifikovaní podle předchozího režimu léčby. Při
screeningu dostávalo 15 % pacientů abakavir/lamivudin plus atazanavir nebo darunavir kobicistatem, nebo ritonaviremplus atazanavir nebo darunavir
Výsledky léčby ve studiích GS-US-380-1844 a GS-US-380-1878 do týdne 48 jsou uvedeny
v tabulce 4.


Tabulka 4: Virologické výsledky studií GS-US-380-1844 a GS-US-380-1878 v týdnu 48a

Studie GS-US-380-1844 Studie GS-US-380-
B/F/TAF
ABC/DTG/3TC
B/F/TAF
Výchozí režim na
bázi ATV nebo
DRV HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 94 % 95 % 92 % 89 %
Rozdíl mezi léčbami HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/mlb 1 % <1 % 2 % 2 %
Rozdíl mezi léčbami Žádná virologická data v týdnu 48 5 % 5 % 6 % 9 %
Studijní léčba přerušena kvůli
nežádoucím účinkům nebo úmrtí
a poslední dostupný údaj
o koncentraci HIV-1 RNA
< 50 kopií/ml
% 1 % 1 % 1 %
Studijní léčba přerušena z jiných
důvodů a poslední dostupný údaj
o koncentraci HIV-1 RNA
< 50 kopií/mlc
% 3 % 3 % 7 %
Údaje z tohoto období chybí, ale
jedinec nadále na studijní léčbě 2 % 1 % 2 % 2 %
ABC = abakavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin
a Časový interval týdne 48 byl ode dne 295 do dne 378 b Zahrnuje pacienty, kteří měli ≥ 50 kopií/ml v týdnu 48; pacienty, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné
účinnosti či ztrátě účinnosti, pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě
účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml.
c Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné
účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd.

V obou studiích nebyl B/F/TAF horší než kontrolní režim. Výsledky léčby mezi léčebnými skupinami
byly podobné napříč podskupinami podle věku, pohlaví, rasy a regionu.

V GS-US-380-1844 byla v týdnu 48 průměrná změna počtu buněk CD4+ v porovnání s výchozí
hodnotou -31 buněk/mm3 u pacientů, kteří přešli na léčbu B/F/TAF, a 4 buňky/mm3 u pacientů, kteří
byli nadále léčeni abakavirem/dolutegravirem/lamivudinem. V GS-US-380-1878 byla v týdnu průměrná změna počtu buněk CD4+ v porovnání s výchozí hodnotou 25 buněk/mm3 u pacientů, kteří
přešli na léčbu B/F/TAF a 0 buněk/mm3 u pacientů, kteří zůstali na svém výchozím režimu.

Pacienti současně infikovaní HIV a HBV
Počet pacientů současně infikovaných HIV a HBV léčených B/F/TAF je omezený. Ve studii
GS-US-380-1490 bylo 8 pacientů současně infikovaných HIV/HBV ve výchozím stavu
randomizováno do skupiny užívající B/F/TAF. V týdnu 48 bylo 7 pacientů suprimovaných s ohledem
na HBV v týdnu 48 chyběly údaje o HBV DNA. V týdnu 144 bylo 5 pacientů suprimovaných s ohledem na
HBV a měli HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. U tří pacientů v týdnu 144 chyběly údaje o HBV DNA ztracen pro další sledování od týdne 48, 1 byl ztracen pro další sledování od týdne 72 a 1 byl ztracen
pro další sledování od týdne 120
Ve studii GS-US-380-1878, v týdnu 48, si 100 % výchozím stavu ve větvi užívající B/F/TAF udrželo HBV DNA < 29 IU/ml údaje = vyloučen z analýzy

Pediatrická populace

Ve studii GS-US-380-1474 byly hodnoceny farmakokinetika, bezpečnost a účinnost B/F/TAF u
virologicky suprimovaných dětí a dospívajících s infekcí HIV ve věku od 12 do < 18 let
Kohorta 1: Virologicky suprimovaní dospívající Průměrný věk pacientů v kohortě 1 byl 14 let hmotnost 51,7 kg výchozím stavu byl medián počtu CD4+ buněk 750 buněk/mm3 CD4+% dosahoval 33 %
Po převedení na B/F/TAF zůstalo ve 48. týdnu 98 % -22 buněk/mm3. Dva z 50 subjektů splnily kritéria pro zařazení do populace pro analýzu rezistence do
48. týdne. Do 48. týdne nebyla zjištěna žádná nastupující rezistence vůči B/F/TAF.

Kohorta 2: Virologicky suprimované děti Průměrný věk pacientů v kohortě 2 byl 10 let 31,9 kg medián počtu CD4+ buněk 898 buněk/mm3 dosahoval 37 %
Po převedení na B/F/TAF zůstalo ve 48. týdnu 98 % -40 buněk/mm3. Žádný pacient nebyl způsobilý pro analýzu rezistence do 48. týdne.

Kohorta 3: Virologicky suprimované děti Průměrný věk pacientů v kohortě 3 byl 5 let 18,8 kg medián počtu CD4+ buněk 962 buněk/mm3
Po převedení na B/F/TAF zůstalo ve 24. týdnu 91 % 126 buněk/mm3 a průměrná změna CD4+ % oproti výchozímu stavu do 24. týdne byla 0,2 % -7,7 % až 7,5 %
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Biktarvy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce lidským
HIV-1