Ayvakyt

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnostní databáze zahrnuje celkem 585 pacientů s GIST byl 550 pacientům podáván avapritinib v počáteční dávce 300 mg nebo 400 mg, a také 193 pacientů
zařazených do studií AdvSM v počáteční dávce 200 mg, viz bod 5.1.

Neresekovatelný nebo metastazující GIST
Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně během léčby avapritinibem v počáteční dávce
300 mg nebo 400 mg byly nauzea otok obličeje
Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 23 % pacientů užívajících avapritinib. Nejčastějšími
závažnými nežádoucími účinky během léčby avapritinibem byly anemie
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k trvalému ukončení léčby, byly únava, encefalopatie
a intrakraniální krvácení zahrnovaly anemii, únavu, snížení počtu neutrofilů, zvýšení hladiny bilirubinu v krvi, poruchy paměti,
kognitivní poruchy, periorbitální edém, nauzeu a otok obličeje.

Pokročilá systémová mastocytóza
Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně během léčby avapritinibem v počáteční dávce
200 mg byly periorbitální edém
Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 12 % pacientů užívajících avapritinib. Nejčastějšími
závažnými nežádoucími účinky během léčby avapritinibem byly subdurální hematom
U pacientů s AdvSM léčených 200 mg mělo 7,1 % nežádoucí účinky, které vedly k trvalému ukončení
léčby. U dvou pacientů nálada, průjem, porucha pozornosti, snížená hladina hemoglobinu, změny barvy vlasů, snížení libida,
nauzea, neutropenie, předčasná menopauza a trombocytopenie nastaly u jednoho pacienta z účinků 0,8 %
neutropenii, periorbitální edém, kognitivní poruchu, periferní edém, snížení počtu trombocytů, snížení
počtu neutrofilů, anemii, astenii, únavu, artralgii, zvýšenou alkalickou fosfatázu v krvi, zvýšení
hladiny bilirubinu v krvi a snížení počtu leukocytů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u ≥ 1 % pacientů s GIST jsou uvedeny níže
uvedených v bodu 4.4, které jsou zahrnuty bez ohledu na frekvenci. Nežádoucí účinky hlášené
v klinických studiích u ≥ 3 % pacientů s AdvSM jsou uvedeny níže
Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: velmi časté < 1/10
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Neresekovatelný nebo metastazující GIST

Tabulka 3. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů s neresekovatelným
nebo metastazujícím GIST léčených avapritinibem
Třídy
orgánových
systémů /
frekvence
1HåiGRXFtVšechny
stupně
%
Stupně ≥ %
Infekce aČastéNovotvary benigní, maligní aMéně časté Nádorové krváceníVelmi časté
Anemie 
Snížený počet leukocytů
Snížený počet neutrofilů 
39,14,15,20,3,8,Časté TrombocytopenieVelmi častéHypofosfatemie 
Hypokalemie
Hypomagnesemie
Hyponatremie
Dehydratace
Hypalbuminemie
Hypokalcemie 
8,6,3,1,1,2,2,2,0,0,0,0,Časté Intrakraniální krvácení㄀Třídy
orgánových
systémů /
frekvence
1HåiGRXFtVšechny
stupně
%
Stupně ≥ %
Periferní neuropatie
Somnolence
Afázie
Hypokineze
Bolest hlavy
Porucha rovnováhy
Porucha řeči
Třes 
8,1,1,1,8,1,4,2,0,0,0,0,Méně častéVelmi častéČasté
Krvácení okaRozmazané vidění
Hemoragie spojivky
Fotofobie 
1,2,2,1,Poruchy ucha a labyrintu
ČastéSrdeční poruchy
Méně častéČastéČasté
Pleurální výpotek 
Dyspnoe
Nazální kongesce
Kašel 
6,6,1,2,0,0,Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Bolest břicha 
Zvracení
Průjem
Nauzea
Suchost
Gastroezofageální refluxní onemocnění 
10,24,26,45,10,12,1,0,2,1,0,0,Časté
Gastrointestinální krvácení㐀 
Ascites
Zácpa
Dysfagie
Stomatitida
Flatulence
Hypersekrece slin 
2,7,5,2,2,1,1,1,1,Poruchy jater a žlučových cest
Velmi častéVelmi časté Změny barvy vlasůSyndrom palmoplantární erytrodysestezie 
Fotosenzitivní reakce
Hypopigmentace kůže
Svědění
Alopecie 
1,1,1,2,9,
Třídy
orgánových
systémů /
frekvence
1HåiGRXFtVšechny
stupně
%
Stupně ≥ %
Poruchy svalové aČasté
Myalgie 
Artralgie
Bolest zad
Svalové spasmy 
2,1,1,1,Poruchy ledvin a močových cest
Časté
Akutní poškození ledvin 
Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Hematurie 
2,4,1,0,Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Edém㔀Astenie 
Pyrexie
Malátnost
Pocit chladu 
7,1,2,2,1,0,0,-
Intrakraniální krvácení hematomu, cerebrálního hematomuDuševní porucha Oční krvácení Gastrointestinální krvácení horní části trávicího traktu, rektální hemoragie, melenyEdém retence tekutin, generalizovaného edému, orbitálního edému, edému očí, edému, otoků periferních
oblastí, konjunktiválního edému, laryngeálního edému, lokalizovaného edému, otoku rtů-: nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně ≥
Pokročilá systémová mastocytóza

Tabulka 4. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů s pokročilou
systémovou mastocytózou léčených dávkou avapritinibu začínající na 200 mg
Třídy
orgánových
systémů /
frekvence
1HåiGRXFtVšechny
stupně
%
Stupně ≥ %
Poruchy krve aVelmi časté
Trombocytopenie⨀ČastéPoruchy nervového systému 
Velmi časté Změněná chuť⨀Periferní neuropatie Intrakraniální krvácení Gastrointestinální krvácení Edém retence tekutin, generalizovaného edému, edému, periferního edému, otoku obličeje, otoku očí,
konjunktiválního edému, laryngeálního edému, lokalizovaného edémuTřídy
orgánových
systémů /
frekvence
1HåiGRXFtVšechny
stupně
%
Stupně ≥ %
Časté
Bolest hlavyPoruchy paměti⨀ZávraťPeriferní neuropatie㄀Intrakraniální krváceníČastéSrdeční poruchy 
Méně častéRespirační, hrudní a mediastinální poruchy 
Časté EpistaxeGastrointestinální poruchy 
Velmi časté PrůjemČasté
Zvracení⨀Ascites⨀ZácpaBolest břicha⨀Gastrointestinální krváceníČastéVelmi častéČasté Vyrážka⨀Méně častéPoruchy ledvin a močových cest
Méně častéPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
ČastéVelmi časté Edém㐀Vyšetření 
Časté
Zvýšení tělesné hmotnostiZvýšení alkalické fosfatázy vProdloužený QT interval na EKGČasté
* Zahrnuje sdružené termíny představující podobné zdravotní koncepty
-: nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků

Intrakraniální krvácení

Neresekovatelný nebo metastazující GIST
Intrakraniální krvácení se vyskytlo u 10 z 550 pacientů s GIST, kterým byl podáván avapritinib v počáteční dávce 300 mg nebo 400 mg jednou
denně
Příhody intrakraniálního krvácení zahájení podávání avapritinibu, s mediánem doby do začátku příhody 22 týdnů. Medián doby do
zlepšení a vymizení byl 25 týdnů u intrakraniálního krvácení stupně ≥ 2.

Pokročilá systémová mastocytóza
Intrakraniální krvácení se vyskytlo 126 pacientů s AdvSM, kterým byl podáván avapritinib v počáteční dávce 200 mg jednou denně bez
ohledu na počet trombocytů před zahájením léčby. U 3 z těchto 4 pacientů byla příhoda vyhodnocena
jako související s avapritinibem u pacientů s počtem trombocytů < 50 x 109/l. K intrakraniálnímu krvácení došlo příčinnou souvislost200 mg jednou denně a měli před zahájením léčby počet trombocytů ≥ 50 x 109/l U 2 z těchto 3 pacientů byla příhoda vyhodnocena jako související s avapritinibem 126 pacientů léčených doporučenou počáteční dávkou 200 mg jednou denně mělo 5 pacientů před
zahájením léčby počet trombocytů < 50 x 109/l, z toho u jednoho pacienta došlo k intrakraniálnímu
krvácení.

Případy intrakraniálního krvácení zahájení podávání avapritinibu, s mediánem doby do začátku příhody 12,1 týdne.

V klinických studiích s avapritinibem byl výskyt intrakraniálního krvácení vyšší u pacientů léčených
počáteční dávkou ≥ 300 mg jednou denně ve srovnání s pacienty léčenými doporučenou počáteční
dávkou 200 mg jednou denně. Z 50 pacientů, kteří užívali počáteční dávku ≥ 300 mg jednou denně
prodělalo 8 před zahájením léčby. U 6 z 8 pacientů byl účinek vyhodnocen jako související s avaprotinibem
u 4 pacientů došlo k intrakraniálnímu krvácení, které bylo vyhodnoceno jako související
s avapritinibem ve 3 ze 4 případů. U čtyř ze 43 pacientů s počtem trombocytů ≥ 50 x 109/l před
zahájením léčby došlo k intrakraniálnímu krvácení, které bylo vyhodnoceno jako související
s avapritinibem ve 3 ze 4 případů.

Fatální příhody intrakraniálního krvácení se vyskytly u méně než 1 % pacientů s AdvSM dávky
Maximální dávka pro pacienty s AdvSM nesmí překročit 200 mg jednou denně.

Kognitivní účinky

U pacientů užívajících avapritinib se může objevit široké spektrum kognitivních účinků, které jsou
obecně reverzibilní ve 2,7 % případů vedly k trvalému ukončení léčby avapritinibem.

Neresekovatelný nebo metastazující GIST
Kognitivní účinky se vyskytly u 194 z 550 pacientů s GIST, kterým byl podáván avapritinib při počáteční dávce 300 nebo 400 mg jednou

denně začátku příhody 8 týdnů.

Většina kognitivních účinků byla 1. stupně a stupeň ≥ 2 se objevil u 11 % z 550 pacientů. U pacientů,
u nichž došlo ke kognitivnímu účinku stupně ≥ 2 doby do zlepšení 15 týdnů.

K poruchám paměti došlo u 20 % pacientů, < 1 % z těchto příhod bylo 3. stupně. Ke kognitivním
poruchám došlo u 12 % pacientů, < 1 % z těchto příhod bylo 3. stupně. Ke stavu zmatenosti došlo u 5 %
pacientů, < 1 % z těchto příhod bylo 3. stupně. K encefalopatii došlo u < 1 % pacientů, < 1 % z těchto
příhod bylo 3. stupně. Závažné nežádoucí účinky ve formě kognitivních účinků byly hlášeny
u 9 z 585 ve skupině s GIST, která dostávala počáteční dávku 300 nebo 400 mg jednou denně.

Celkově u 1,3 % pacientů bylo nutné trvalé vysazení avapritinibu z důvodu kognitivních účinků.

Kognitivní účinky se vyskytly u 37 % pacientů ve věku ≥ 65 let, kteří dostávali počáteční
dávku 300 nebo 400 mg jednou denně.

Pokročilá systémová mastocytóza
Kognitivní účinky se vyskytly u 51 126 pacientů s AdvSM, kterým byl podáván avapritinib, při počáteční dávce 200 mg U pacientů s AdvSM léčených počáteční dávkou 200 mg, u kterých došlo k příhodě stupně
Většina kognitivních účinků byla 1. stupně a stupeň ≥ 2 se objevil u 7 % ze 126 pacientů léčených
počáteční dávkou 200 mg. U pacientů, u nichž došlo ke kognitivnímu účinku stupně ≥ 2 aktivity denního života
Ke kognitivním poruchám došlo u 12 % pacientů s AdvSM léčených počáteční dávkou 200 mg, porucha
paměti nastala u 6 % pacientů a ke stavu zmatenosti došlo u 2 % pacientů. Žádná z těchto příhod nebyla
4. stupně.

Závažné nežádoucí účinky kognitivního charakteru byly hlášeny u 1 ze 193 jednou denně.

Celkově u 1,6 % pacientů s AdvSM kognitivních účinků, u 8 % bylo nutné přerušení podávání přípravku a u 9 % bylo nutné snížení jeho
dávky.

Kognitivní účinky se vyskytly u 20 % pacientů ve věku ≥ 65 let, kteří dostávali počáteční
dávku 200 jednou denně.

Starší pacienti

Neresekovatelný nebo metastazující GIST
Ve studiích NAVIGATOR a VOYAGER a více a 9 % bylo ve věku 75 let a více. V porovnání s mladšími pacienty pacientů ve věku ≥ 65 let nežádoucí účinky, které vedly ke snížení dávek a přerušení podávání na věk. Starší pacienti hlásili více nežádoucích účinků 3. nebo vyššího stupně ve srovnání s mladšími
pacienty
Pokročilá systémová mastocytóza
Mezi pacienty léčenými dávkou 200 mg ve studiích EXPLORER a PATHFINDER bod 5.1
s mladšími pacienty snížení dávek k přerušení podávání na věk. Starší pacienti hlásili více nežádoucích účinků 3. nebo vyššího stupně s mladšími pacienty
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.