Avastin

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti přípravku Avastin je stanoven na základě dat získaných u více než
700 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích přípravek
Avastin především v kombinaci s chemoterapií.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:

• Gastrointestinální perforace • Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným
plicním karcinomem. • Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
přípravkem Avastin byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolesti břicha.

Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
přípravkem Avastin je pravděpodobně závislý na dávce.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií četnosti: velmi časté
velmi vzácné
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním přípravku Avastin v kombinaci
s různými režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze
MedDRA.

Dle četnosti výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že
mají příčinnou souvislost s přípravkem Avastin:
• porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií
s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE• v poregistračních studiích bezpečnosti,
• ve spontánních hlášeních,
• v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
• nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.

V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou
definovány jako nežádoucí příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než
v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.

Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty post-marketingové nežádoucí účinky. Bližší
informace o nežádoucích účincích při post-marketingovém použití jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii četnosti dle nejvyššího výskytu
v kterékoli indikaci.
V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Některé
z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak přípravek Avastin
v kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například
zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo
kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy
nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu

Třídsystémů
Velmi častéčasté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce a
infestace
Sepse
Absces b,d
Celulitida
Infekce
Infekce močových
cest
Nekrotizující
fasciitida a

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie
Leukopenie
Neutropenie b
Trombocytopenie
Anemie
Lymfopenie

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Reakce
na infuzi a,b,d
Anafylaktický
šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Hypomagnezémie
Hyponatrémie
Dehydratace
Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatie b
Dysartrie
Bolest hlavy
Poruchy vnímání
chuti
Cévní mozkové
příhody
Synkopa
Somnolence
Syndrom
zadní
reversibilní
encefalo-
patie a,b,d
Hypertenzní
encefalo-
patie a


Poruchy oka Porucha oka
Zvýšené slzení

Srdeční
䌀Trombo-
embolismus
Tromboembolie
Krvácení b,d
Hluboká žilní
trombóza
Renální
trombotická
mikroangio-
patie a,b,
Aneurysmata
a arteriální
disekce
Respirační,
桲䑵驮刀楮楴䕰楳瑡砀 
歲盡䕭栀přepážky a
Gastro-
intestinální
poruchy
Rektální
krvácení
Stomatitida
Zácpa
Průjem
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Gastrointestinální
perforace b,d
Intestinální
perforace
Ileus
Obstrukce střeva
Rekto-vaginální
píštěled,e
Gastrointestinální
poruchy
Proktalgie

Gastrointesti-
nální
vřed a
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace
žlučníku 愬Třídy
orgánových
systémů
Velmi častéčasté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s
hojením ran b,d
Exfoliativní
dermatitida
Suchost kůže
Změny barvy
kůže
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie


Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest kloubů 
Bolest svalů

Píštěle 戬搀 
䈀 
čelisti a,b
Non-
mandibulární
osteonekrózaa,
f
Poruchy ledvin
a močových
cest
Proteinurie b,d
Poruchy
UHSURGXNþQtKR
systému a prsu
Ovariální selhání
b,c,d
Pánevní bolest
Vrozené,
familiární a
genetické vady
Fetální
abnormalitya,b
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie
Únava
Pyrexie
Bolest
Zánět sliznic 
䰀 
Vyšetření桭潴 
nejvyšší četnost výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s ohledem na různé trvání léčby.

a Bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při post-marketingovém použití“.
b Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem
MedDRA patofyziologii přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyc Dle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.
d Bližší informace naleznete níže „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
e Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
f Pozorováno pouze u pediatrické populace

Tabulka 2: Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce a
infestace
Sepse
Celulitida
Absces a,b
Infekce
Infekční
onemocnění
močových cest
Nekrotizující
fasciitida c
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie
Leukopenie
Neutropenie a
Trombocytopenie
Anémie
Lymfopenie


Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Reakce na infuzi
a,b,c
Anafylaktický
šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Dehydratace
Hyponatrémie

Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatie a
Cévní mozková
příhoda
Synkopa
Somnolence
Bolest hlavy
Syndrom zadní
reversibilní
encefalo-
patie a,b,c
Hypertenzní
encefalo-
patie c
Srdeční
癥䌀⠀呲⠀鸀楬瑲戬慲Respirační,
栀牵摮⁡ 
歲盡䕰楳瑡砀䑵驮栀přepážky c
Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem 
一慵穥Bolest břicha

Intestinální
perforace
Ileus
Obstrukce střeva
Rekto-vaginální
píštělec,d
Gastrointestinální
poruchy
Stomatitida
Proktalgie
Gastrointestinální
perforace a,b
Gastrointestinální
vřed c
Rektální krvácení
Poruchy jater a
žlučových cest 
žlučníku 戬Poruchy kůže a
Komplikace s
hojením ran a,b
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie


Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Píštěle 愬䴀祡Bolest kloubů
Svalová slabost
Bolest zad
Osteonekróza
čelisti b,c
Poruchy ledvin
a močových
cest
Proteinurie a,b
Poruchy
UHSURGXNþQtKR
systému a prsu
Pánevní bolest Ovariální selhání
a,b
Vrozené,
familiární a
genetické vady
Fetální
abnormalitya,c
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie
Únava
Bolest
Letargie
Zánět sliznic

V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí
příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až
závažné.
Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnili hranici četnosti
alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které
byly pozorovány pouze při post-marketingovém použití, a proto četnost ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky
významné nežádoucí účinky jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Četnost není známa“.
a Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem
MedDRA patofyziologii přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyb Bližší informace naleznete níže v kapitole „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při post-marketingovém použití“.
d Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.

Popis vybraných závažných nežádoucích účinků

Perforace gastrointestinálního Přípravek Avastin je spojován se závažnými případy perforace nebo píštěle gastrointestinálního traktu.

Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 %
u pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem, až u 1,3 % pacientů
s metastazujícím karcinomem prsu, až u 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny nebo
pacientek s karcinomem vaječníků a až u 2,7 % s metastazujícím kolorektálním karcinomem. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním
rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva s abdominálním
abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět, způsobený buď
žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou chemoterapií.

Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje
0,2 % - 1 % všech pacientů léčených přípravkem Avastin.

V klinických studiích přípravku Avastin byly hlášeny gastrointestinální píštěle s incidencí až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků,
u pacientů s jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených přípravkem Avastin a 0,9 % u kontrolní
skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Četnost GI-vaginální
píštěle ve skupině léčené přípravkem Avastin + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí
v oblasti dříve provedené radiace rekurence v oblasti předchozí radiace samotnou chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální
píštěle, mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický zákrok včetně stomie.

Non-GI píštěle Užití přípravku Avastin bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně nežádoucích účinků
vedoucích k úmrtí.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku měchýře nebo ženského pohlavního ústrojí u 1,8 % pacientek léčených přípravkem Avastin a
1,4 % pacientek v kontrolní skupině.

Méně časté trakt Píštěle byly hlášeny rovněž z post-marketingových zkušeností.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho
týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby přípravkem Avastin, většina nežádoucích účinků se
projevuje v prvých 6 měsících léčby.

Hojení ran Vzhledem k tomu, že přípravek Avastin může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti,
kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích
fáze III.

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku nebylo v klinických studiích
pozorováno zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří
podstoupili větší chirurgický výkon v intervalu 28 – 60 dní před zahájením léčby přípravkem Avastin.
Pokud byl nemocný léčen přípravkem Avastin v době operace, byla pozorována vyšší incidence
pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se
pohybovala od 10 %
Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich
končily úmrtím.

U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace
s hojením ran stupně 3-5 Avastin ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.

V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3-5 v.3
Hypertenze V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze 42,1 % v ramenech s přípravkem Avastin ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový
výskyt hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených přípravkem Avastin pohyboval
mezi 0,4 % až 17,9 %. Hypertenze stupně 4 léčených přípravkem Avastin a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou
stejnou chemoterapií.

Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl
podáván přípravek Avastin v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového
nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů
léčených samotným erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených
přípravkem Avastin v kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným
erlotinibem. Hypertenze stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.

Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE
inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení
léčby přípravkem Avastin nebo hospitalizaci.

Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.

Riziko hypertenze spojené s léčbou přípravkem Avastin nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku
zahájení léčby, doprovodném onemocnění nebo doprovodné léčbě.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených přípravkem Avastin byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající
syndromu zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky
mohou zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepota,
společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické
rezonance.

U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a
vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy
hypertenze zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké
neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie přípravkem Avastin u pacientů
s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto
osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí.

Proteinurie V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % až 54,7 % pacientů léčených přípravkem
Avastin.

Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie
k nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně
1stupně 4 přípravkem Avastin se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla
proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání přípravku Avastin až do úpravy na < 2 g/24 hodin.

Krvácení Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3-5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických
studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených přípravkem Avastin pohybovala mezi 0,4 %
až 6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku léčených přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 %
pacientek léčených paklitaxelem a topotekanem.

Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku
onkologického onemocnění epistaxe
Krvácení související s nádorovým onemocněním Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. Mezi možné rizikové faktory patří histologický
nález dlaždicových buněk, léčba antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí
radioterapie, léčba přípravkem Avastin, anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace
v nádoru před léčbou nebo v jejím průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána
statisticky významná korelace s krvácením, byly léčba přípravkem Avastin a histologický nález
dlaždicových buněk. Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem s histologickým nálezem
dlaždicových buněk nebo se smíšeným typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících
klinických hodnocení fáze III vyloučeni, pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.

U pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s vyloučením predominantní dlaždicové
histologie byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě přípravkem Avastin
plus chemoterapií ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky
stupně 3-5 byly pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených přípravkem Avastin plus chemoterapií
ve srovnání s < 1 % při samotné chemoterapii krvácení/hemoptýza se může objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení
končily fatálně.

U pacientů s nádory tlustého střeva a konečníku bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně
krvácení z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související
s nádorem.

Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a
v jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému u pacientů s metastázami v CNS
Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab,
nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V explorativní
retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy
nádorů bylo krvácení do CNS u 3 pacientů z celkového počtu 91 z celkového počtu 96 pacientů studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami 800 pacientů
Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % přípravkem Avastin
léčených pacientů. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně
než 5 minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny léčby přípravkem
Avastin. Dle klinických dat o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže

Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení
v ústní dutině nebo vaginální krvácení.

Tromboembolie
Arteriální tromboembolie: U pacientů léčených přípravkem Avastin byla napříč klinickými studiemi
pozorována zvýšená incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně
cerebrovaskulárních příhod, infarktů myokardu, přechodných ischemických záchvatů a dalších
arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků.

V klinických studiích se celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků
v ramenech s přípravkem Avastin dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech
s chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených přípravkem Avastin
ve srovnání s 0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody přechodných ischemických záchvatův kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt
myokardu byl hlášen u až 1,4 % pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií
ve srovnání s až 0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou.

Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila přípravek Avastin v kombinaci
s fluoruracilem/kyselinou folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého
střeva a konečníku, kteří nebyli kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické
nežádoucí účinky pozorovány u 11 % skupině s chemoterapií.

Žilní tromboembolie: Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích
byla podobná u pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií ve srovnání
s pacienty léčených v kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické
nežádoucí účinky zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.

V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích
účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených přípravkem Avastin ve srovnání s 3,2 až
15,6 % v kontrolních ramenech.

Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou
chemoterapií děložního čípku
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku u15,6 % pacientek léčených přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání
s až 7,0 % pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.

Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku
recidivy, pokud jsou léčeni přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou
chemoterapií.

Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích s přípravkem Avastin bylo městnavé srdeční selhávání pozorováno u všech
dosud hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem
prsu. Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího
s chemoterapií ve srovnání s až 0,9 % v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří
dostali antracykliny souběžně s bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhávání
stupně 3 nebo vyššího v příslušném rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako
v jiných studiích u metastazujícího karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem +
bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem + placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g
incidence městnavého srdečního selhávání všech stupňů podobná v rameni s antracyklinem +
přípravkem Avastin
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé
srdeční selhávání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.

Ve většině studií byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým srdečním selháváním stupně
II-IV dle NYHA žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhávání.

Předchozí expozice antracykliny a/nebo ozáření levé hrudní stěny mohou být možnými rizikovými
faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.

Vyšší incidence městnavého srdečního selhávání byla pozorována v klinické studii u pacientů
s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní
dávce vyšší než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala
rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhávání byla v obou ramenech vyšší, než
bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus
bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním
dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické
pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí.

Hypersenzitivní reakce Postmarketingové zkušenostiV některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci
s chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní
reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s přípravkem Avastin častá

Infekce
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek
léčených paklitaxelem a topotekanem.

Selhání vaječníků/fertility Ve studii fáze III NSABP C-08 s přípravkem Avastin v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem
tračníku byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea
trvající 3 měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru,
vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 %
pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto
hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.

Laboratorní odchylky
S léčbou přípravkem Avastin může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a
přítomnost bílkoviny v moči.

Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a ve srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu,
hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu bílých krvinek, zvýšení mezinárodního normalizovaného
poměru
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru od výchozí hladinyzvýšení kreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin
u pacientů léčených přípravkem Avastin.

Další zvláštní populace

Starší pacienti
V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě přípravkem Avastin věk pacienta > 65 let spojen
se zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod,
přechodných ischemických záchvatů a infarktů myokardu. Dalšími účinky pozorovanými s vyšší
frekvencí při léčbě přípravkem Avastin u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly:
leukopenie a trombocytopenie stupně 3-4 nauzea, bolesti hlavy a únava incidence hypertenze stupně ≥ 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší věkové
skupiny byly také hlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie a hypertenze a
jejich výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku ≥ 65let léčených
bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.

Při léčbě přípravkem Avastin nebyla u starších pacientů jiných příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního
selhávání a krvácení ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.

Ve studii BO25041 s přípravkem Avastin přidaným k postoperační radioterapii se současně
podávaným temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným
supratentoriálním, infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně
malignity byl bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených
přípravkem Avastin.

Ve studii BO20924 s přípravkem Avastin přidaným ke standardní léčbě metastazujícího sarkomu
měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí
léčených přípravkem Avastin srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených přípravkem
Avastin.

Přípravek Avastin není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se
uvádí, že u pacientů mladších 18 let léčených přípravkem Avastin byly pozorovány případy
non-mandibulární osteonekrózy.

Postmarketingové zkušenosti:

Tabulka 3: Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle po předchozích komplikacích
při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi možnými společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly
horka/zrudnutí/vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace
kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost a nauzea/zvracení 4.4 a Hypersenzitivní reakce/reakce na infuziAnafylaktický šok Poruchy nervového
systému
Hypertensní encefalopatie Hypertenze v bodě 4.8Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie bod 4.4Cévní poruchy Ledvinná trombotická mikroangiopatie, která může být klinicky
manifestovaná proteinurií podávání sunitinibu. Další informace o proteinurii viz bod 4.4 a
Proteinurie v bodě 4.8
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Perforace nosní přepážky Plicní hypertenze Dysfonie Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální vřed Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace žlučníku Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
U pacientů léčených přípravkem Avastin byly hlášeny případy
osteonekrózy čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky
osteonekrózy čelisti, zejména expozicí nitrožilními bisfosfonáty
a/nebo anamnézou stomatologického onemocnění, které vyžadovalo
invazivní stomatologické zákroky U pediatrických pacientů léčených přípravkem Avastin byly hlášeny
případy non-mandibulární osteonekrózy populaceVrozené, dědičné a
genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se
známými embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány
případy fetálních abnormalit * pokud je frekvence uvedena, byla odvozena z dat z klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.