Avastin

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Data, která jsou
v současné době dostupná, jsou uvedena v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, avšak není možné doporučit žádné
dávkování.

Neexistuje žádné relevantní použití bevacizumabu u pediatrické populace v indikacích k léčbě
rakoviny tlustého střeva, konečníku, prsu, plic, vaječníků, vejcovodů, pobřišnice, děložního čípku a
ledvin.

Způsob podání

První dávka přípravku Avastin by měla být podávána během 90 minut ve formě nitrožilní infuze.
Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být podávána během 60 minut. Jestliže je
dobře snášena infuze podávaná během 60 minut, všechny následující infuze mohou být podávány
během 30 minut.

Nemá se podávat jako bolus v nitrožilní injekci nebo bolusovou injekcí.

Snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Léčba má být buď trvale ukončena,
nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4, pokud je tak indikováno.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku
Avastin nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen
s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Hypersenzitivita na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečíků nebo na jiné
rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky
• Těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Gastrointestinální U pacientů může být během léčby přípravkem Avastin zvýšeno riziko vzniku gastrointestinální
perforace a perforace žlučníku. Intraabdominální zánětlivé procesy mohou být u pacientů
s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta rizikovým faktorem gastrointestinální
perforace, a proto musí být těmto pacientům během léčby věnována zvýšená pozornost. Dříve
provedená radiace je rizikovým faktorem gastrointestinální perforace při léčbě pacientek
s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku přípravkem Avastin.
Všechny pacientky s GI perforací měly předchozí radiaci. Léčba by měla být trvale ukončena
u pacientů, u nichž došlo ke gastrointestinální perforaci.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-Při léčbě přípravkem Avastin mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního
nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vagínou a
jakoukoli části GI traktu rizikovým faktorem vzniku GI-vaginální píštěle a všechny pacientky s GI-vaginální píštělí prodělaly
předchozí radiaci. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radiace je dalším významným rizikovým
faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle.

Non-GI píštěle Při léčbě přípravkem Avastin mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle.
U pacientů s tracheoesofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle Obecných
terminologických kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory -
„US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” v.3s jinými píštělemi jsou k dispozici jen omezené informace. V případě vnitřní píštěle nepocházející
z gastrointestinálního traktu je nutno zvážit ukončení léčby přípravkem Avastin.

Komplikace při hojení ran Přípravek Avastin může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných
komplikací při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končící úmrtím. S léčbou by se nemělo
začít dříve než po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána
po chirurgickém výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace
při hojení ran, musí být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba by měla být přerušena
v případě podstoupení elektivní operace.

U pacientů léčených přípravkem Avastin byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně
případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích
při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne
nekrotizující fasciitida, musí být ukončena léčba přípravkem Avastin a zahájena vhodná terapie.

Hypertenze U pacientů léčených přípravkem Avastin byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje
z klinických studií naznačují, že pravděpodobnost výskytu hypertenze závisí na výši dávky.
Preexistující hypertenze by před zahájením léčby přípravkem Avastin měla být adekvátně korigována.
Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku přípravku Avastin u pacientů s neléčenou
hypertenzí na začátku léčby přípravkem Avastin. Během léčby se všeobecně doporučuje sledovat
krevní tlak.

Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem
na individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje
u pacientů léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání přípravku Avastin by mělo
být trvale ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout
antihypertenzní léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní
encefalopatie.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie U pacientů léčených přípravkem Avastin byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající
syndromu zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy, která se mimo
jiné může projevovat těmito známkami a příznaky: křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu,
poruchy vidění nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. K potvrzení
diagnózy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření
mozku, přednostně pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní
encefalopatie se doporučuje ukončení terapie přípravkem Avastin a léčba specifických příznaků včetně
kontroly hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení terapie přípravkem Avastin u pacientů
s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

Proteinurie Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby přípravkem Avastin zvýšené riziko vzniku
proteinurie. Bylo prokázáno, že vznik proteinurie všech stupňů [dle Obecných terminologických
kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” na dávce přípravku Avastin. Před zahájením a během léčby přípravkem Avastin se u pacientů trpících
proteinurií doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. Proteinurie stupně 4 syndromvyskytne nefrotický syndrom
Arteriální tromboembolie V klinických studiích byla zjištěna zvýšená incidence arteriálního tromboembolie, včetně
cerebrovaskulárních příhod, přechodných ischemických záchvatů a infarktů myokardu u pacientů,
kterým byl podáván přípravek Avastin v kombinaci s chemoterapií, v porovnání s pacienty, kteří byli
léčeni pouze chemoterapií.

Pacienti léčení přípravkem Avastin plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální
tromboembolie, diabetes nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku
arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během
léčby přípravkem Avastin zvýšenou pozornost.

U pacientů, u kterých se vyskytnou arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, je nutné léčbu
přípravkem Avastin ukončit.

Žilní tromboembolie Při léčbě přípravkem Avastin může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických
nežádoucích účinků včetně plicní embolizace.
Při léčbě přípravkem Avastin mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina
z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené
riziko vzniku žilních tromboembolických příhod.
U pacientů s život ohrožujícím embolizace s tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně ≤ 3
Krvácení
U pacientů léčených přípravkem Avastin je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení
souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby přípravkem Avastin vyskytne krvácení
3. nebo 4. stupně
Pacienti s neléčenými metastázami v CNS byli rutinně vyloučeni z klinických studií s přípravkem
Avastin na základě zobrazovacích vyšetření nebo klinických příznaků a symptomů. Riziko krvácení
do CNS u takových pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických
hodnoceních do CNS a léčba přípravkem Avastin má být v případech nitrolebního krvácení přerušena.

Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti přípravku Avastin u pacientů, u kterých byla
diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se
podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby přípravkem Avastin,
neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná
rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby přípravkem Avastin objevila
venózní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího v.3
Plicní krvácení/hemoptýza
Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem léčení přípravkem Avastin mohou být v riziku
závažného a v některých případech fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s přítomným
plicním krvácením/hemoptýzou
Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Avastin toto riziko pečlivě zvážit.

Městnavé srdeční selhání V klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhávání.
Nálezy se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické
městnavé srdeční selhávání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů
s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující onemocnění
věnčitých tepen nebo městnavé srdeční selhávání, přípravkem Avastin.

Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhávání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu
a byla dříve léčena antracykliny či radioterapií na levou polovinu hrudníku, nebo měla další rizikové
faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.

U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny
dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence
městnavého srdečního selhávání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny.
Městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených
bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii. To
je konsistentní s výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří
nedostali současně léčbu antracykliny
Neutropenie a infekce U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a přípravkem Avastin byla ve srovnání
s léčbou samotnou chemoterapií pozorována zvýšená četnost závažné neutropenie, febrilní
neutropenie nebo infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie případůmetastazujícího karcinomu prsu kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě
v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího
karcinomu děložního čípku.

Hypersenzitivní reakce U pacientů může být riziko vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí šokuje běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky. V případě reakce musí být
infuze přerušena a zahájena přiměřená léčba. Systémová premedikace není vyžadována.

Osteonekróza čelisti U onkologických pacientů léčených přípravkem Avastin byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti.
Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena nitrožilními bisfosfonáty, u kterých je
osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání přípravku Avastin a
nitrožilních bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost.
Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické zákroky. Před zahájením léčby přípravkem
Avastin by mělo být zváženo stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů,
kteří dříve byli nebo jsou léčeni nitrožilními bisfosfonáty, by pokud možno neměly být prováděny
invazivní stomatologické zákroky.

Podání do sklivce
Léková forma přípravku Avastin není určena k podání do sklivce.

Poruchy oka
Po užití přípravku Avastin připraveného z lahviček schválených k intravenóznímu podání pacientům
se zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i vícečetné případy
závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční endoftalmitidu,
nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení sítnice, trhliny
v pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení do sklivce
nebo do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve ztrátu zraku
různého stupně včetně trvalé slepoty.

Systémové účinky po podání do sklivce
Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF.
Po injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení
mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, a existuje teoretické riziko.

Selhání vaječníků/fertility
Přípravek Avastin může narušit ženskou fertilitu proto být před zahájením léčby přípravkem Avastin prodiskutovány strategie k zachování fertility.

Důležité údaje o některých složkách přípravku Avastin
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.