Atomoxetine accord

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, centrálně působící sympatomimetika.
ATC kód: N06BA09.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Atomoxetin je vysoce selektivní a silný inhibitor presynaptického transportéru noradrenalinu, což je
jeho předpokládaný mechanismus účinku, bez přímého ovlivnění transportérů serotoninu nebo
dopaminu. Atomoxetin má minimální afinitu k dalším noradrenergním receptorům nebo k ostatním
transportérům či receptorům neurotransmiterů. Atomoxetin má dva hlavní oxidativní metabolity: hydroxyatomoxetin a N-desmetylatomoxetin. 4-hydroxyatomoxetin je ekvipotentní atomoxetinu jako
inhibitor transportu noradrenalinu, ale na rozdíl od atomoxetinu vykazuje určitou inhibiční aktivitu na
transportér pro serotonin. Účinek na tento transportér je však pravděpodobně minimální vzhledem ke
skutečnosti, že většina 4-hydroxyatomoxetinu je dále metabolizována a v plazmě cirkuluje v mnohem
menších koncentracích (1% plazmatické koncentrace atomoxetinu u rychlých metabolizátorů a 0,1% u
pomalých metabolizátorů). N-desmetylatomoxetin má v porovnání s atomoxetinem podstatně menší
farmakologickou aktivitu. V ustáleném stavu cirkuluje v plazmě u rychlých metabolizátorů v nižších
koncentracích a u pomalých metabolizátorů v koncentracích srovnatelných s mateřskou látkou.

Atomoxetin není psychostimulans a není derivátem amfetaminu. V randomizované dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii sledující potenciál k zneužívání u dospělých, ve které byly porovnávány
účinky atomoxetinu a placeba, nebyla u atomoxetinu zjištěná taková odpověď, která by ukazovala na
jeho stimulační nebo euforické vlastnosti.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pediatrická populace
Atomoxetin byl hodnocen ve studiích, kterých se zúčastnilo více než 5000 dětí a dospívajících s
ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě ADHD byla původně stanovená v šesti
randomizovaných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích trvajících 6-9 týdnů.
Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny mezi výchozím a výsledným
stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem. V každé z těchto šesti studií byl
atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo z hlediska snížení příznaků a projevů ADHD.


Účinnost atomoxetinu na udržení symptomatické odpovědi byla dále prokázána v roční, placebem
kontrolované studii u více než 400 dětí a dospívajících, která byla prováděna hlavně v Evropě
(přibližně tříměsíční otevřená akutní léčba, po které následovala devítiměsíční dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná udržovací léčba). Podíl pacientů s relapsem po 1 roce byl při léčbě
atomoxetinem 18,7 % a při léčbě placebem 31,4 %. Po roční léčbě atomoxetinem byla u pacientů,
kteří pokračovali v léčbě atomoxetinem po dobu dalších 6 měsíců, menší pravděpodobnost relapsu
nebo částečného návratu symptomů v porovnání s pacienty, u kterých byla ukončena aktivní léčba a
byli převedeni na placebo (2 % resp. 12 %). U dětí a dospívajících se má při dlouhodobé léčbě
pravidelně hodnotit její přínos.

Atomoxetin byl účinný při podávání 1x denně i při rozdělené dávce podávané ráno a pozdě odpoledne
nebo časně večer. Atomoxetin podávaný jednou denně prokázal podle posouzení učitelů a rodičů
statisticky významně větší snížení závažnosti symptomů ADHD v porovnání s placebem.

Studie s aktivním komparátorem
V randomizované dvojitě zaslepené, paralelně uspořádané pediatrické 6týdenní studii, v níž byla
hodnocena noninferiorita atomoxetinu ve srovnání se standardním komparátorem methylfenidátem s
prodlouženým uvolňováním, se ukázalo, že komparátor byl spojen s vyšší četností odpovědí ve
srovnání s atomoxetinem. Procento pacientů klasifikovaných jako reagujících na léčbu bylo 23,5 %
(placebo), 44,6 % (atomoxetin) a 56,4 % (methylfenidát). Jak atomoxetin tak i komparátor byly
statisticky superiorní vůči placebu a methylfenidát byl superiorní k atomoxetinu (p=0,016). Nicméně
z této studie byli vyloučeni pacienti, kteří nereagovali na stimulancia.

Dospělá populace
Atomoxetin byl hodnocen v klinických studiích u více než 4800 dospělých, kteří vyhověli
diagnostickým kritériím DSM-IV pro ADHD. Akutní účinnost atomoxetinu v léčbě dospělých byla
potvrzena v šesti randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích trvajících
od deseti do šestnácti týdnů. Příznaky a projevy ADHD byly hodnoceny porovnáním průměrné změny
mezi výchozím a výsledným stavem u pacientů léčených atomoxetinem nebo placebem. V každé z
těchto šesti studií byl atomoxetin statisticky významně účinnější než placebo ve snížení příznaků a
projevů ADHD (tabulka 3). Ve srovnání s pacienty léčenými placebem došlo u pacientů léčených
atomoxetinem ve všech 6 studiích ke statisticky významnému zlepšení závažnosti onemocnění dle
stupnice CGI-S (Clinical Global Improvement of Severity) na konci studie a ve 3 studiích, ve kterých
byl tento parametr sledován, také ke statisticky signifikantně vyššímu zlepšení fungování spojenému s
ADHD (tabulka 3). Dlouhodobá účinnost byla potvrzena ve 2 šestiměsíčních placebem
kontrolovaných studiích, ale nebyla prokázána ve třetí studii (tabulka 3).

Tabulka 3: Průměrné změny parametrů účinnosti v placebem kontrolovaných studiích
Změny mezi výchozím a konečným stavem u pacientů s nejméně jednou
následnou hodnotou (LOCF)
CAARS-Inv: SV
nebo AISRSa
CGI-S AAQoL
Studie Léčb
a
n Průměrn
á změna
p-
hodnot
a
Průměrn
á změna
p-
hodnot
a
Průměrn
á změna
p-
hodnot
a
Akutní studie
LYAA ATX
PBO
-9,-6,0,006 -0,-0,0,011 - -
LYAO ATX
PBO
-10,-6,0,002 -0,-0,0,002 - -

LYBY ATX
PBO
-13,-8,0,007 -1,-0,0,048 - -
LYDQ ATX
PBO
-8,-5,<0,001 -0,-0,0,022 14,11,0,LYDZ ATX
PBO
-10,-7,<0,001 -1,-0,<0,001 15,11,<0,LYEE ATX
PBO
-14,-8,<0,001 -1,-0,<0,001 12,8,<0,Dlouhodobé studie
LYBV ATX
PBO
-11,-11,0,412 -1,-0,0,173 13,11,0,LYCU ATX
PBO
-13,-10,0,005 -1,-0,0,001 13,8,0,LYC
W
ATX
PBO
-14,-8,<0,001 -1,-0,<0,001 - -
Zkratky: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult ADHD Investigator
Symptom Rating Scale Total Score; ATX = atomoxetin; CAARS-Inv:SV = Conners Adult ADHD
Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical
Global Impression of Severity; LOCF = last observation carried forward; PBO = placebo.

a Stupnice příznaků ADHD; výsledky u studie LYBY jsou ze stupnice AISRS; výsledky ostatních
studií jsou ze stupnice CAARS-Inv:SV.

V analýzách senzitivity s použitím metody BOCF (baseline observation carried forward) u pacientů,
kteří neměli žádné následné měření (tj. všichni léčení pacienti), byly výsledky konzistentní s výsledky
v tabulce 3.

V analýzách klinicky významné odpovědi za použití různých a priori a post hoc definic měli pacienti
léčení atomoxetinem ve všech 6 akutních a obou úspěšných dlouhodobých studiích konzistentně
statisticky signifikantně vyšší míry terapeutické odpovědi než pacienti léčení placebem (tabulka 4).

Tabulka 4: Počet (n) a procento pacientů, kteří splnili kritéria léčebné odpovědi ve sloučených
placebem kontrolovaných studiích
Odpověď definovaná jako
zlepšení o alespoň 1 bod
CGI-S
Odpověď definovaná jako
40% zlepšení
CAARS-Inv:SV při dosažení cílového
parametru
Léčebná
skupina
n n (%) p-
hodnota
n n (%) p-
hodnota
Sloučené akutní studiea

ATX
PBO
401 (62,7 %)
283 (43,4 %)
<0,001 347 (41,3 %)
215 (25,3 %)
<0,Sloučené dlouhodobé studiea
ATX
PBO
482 (63,6 %)
301 (49,3 %)
<0,001 292 (44,0 %)
175 (31,4 %)
<0,a Obsahuje všechny studie z tabulky 3 kromě: Analýza akutní odpovědi dle stupnice CGI-S neobsahuje
studie u pacientů s komorbidními poruchami (LYBY, LYDQ); Analýza akutní odpovědi dle stupnice
CAARS neobsahuje 1 studii, ve které nebyla stupnice CAARS použita (LYBY)

Do dvou z akutních studií byli zařazeni pacienti trpící ADHD a komorbidním alkoholismem nebo
sociální úzkostnou poruchou a v obou těchto studiích došlo ke zlepšení příznaků ADHD. Ve studii
s komorbidním alkoholismem nebyl rozdíl mezi atomoxetinem a placebem ve vztahu k užívání
alkoholu. Ve studii s komorbidní úzkostnou poruchou nedošlo při léčbě atomoxetinem ke zhoršení
komorbidní úzkosti.

Účinnost atomoxetinu v udržení symptomatické odpovědi byla prokázána ve studii, ve které po
počátečním 24týdenním období aktivní léčby byli pacienti splňující kritéria klinicky významné
odpovědi (definované jak zlepšením stupnice CAARS-Inv:Sv tak i stupnice CGI-S) randomizováni k
dvojitě zaslepené léčbě atomoxetinem nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Na konci 6měsíčního
období splnila kritéria klinicky významné odpovědi větší část pacientů léčených atomoxetinem než
placebem (64,3 % oproti 50,0 %; p=0,001). Pacienti léčení atomoxetinem prokázali statisticky
signifikantně lepší udržení funkčnosti oproti pacientům léčeným placebem, což bylo prokázáno menší
průměrnou změnou celkového skóre stupnice Adult ADHD Quality of Life (AAQoL) v intervalu
měsíců (p=0,003) a 6 měsíců (p=0,002).

QT/QTc studie
Důkladná studie QT/QTc provedená u zdravých dospělých pomalých metabolizátorů CYP2D6 s
dávkami až 60 mg atomoxetinu dvakrát denně prokázala, že se účinek atomoxetinu na QTc interval při
maximálních koncentracích významně neliší od placeba. K nepatrnému prodloužení QTc intervalu
došlo při zvýšené koncentraci atomoxetinu.