Alymsys

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě dat získaných u více než 5 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích bevacizumab
především v kombinaci s chemoterapií.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:

• Gastrointestinální perforace • Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným
plicním karcinomem. • Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolest břicha.

Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií z hlediska frekvence jejich
výskytu: velmi časté 1/10 000 až < 1/1 000
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním bevacizumabu v kombinaci s různými
režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.

Dle frekvence výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno,
že mají příčinnou souvislost s bevacizumabem:
• porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií
četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3–5 dle NCI-CTCAE• v poregistračních studiích bezpečnosti,
• ve spontánních hlášeních,
• v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
• nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.

V tabulce 2 jsou dle frekvence výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou
definovány jako nežádoucí příhody stupně 3–5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v
kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.

Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty postmarketingové nežádoucí účinky. Bližší
informace o nežádoucích účincích při postmarketingovém použití jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii frekvence dle nejvyššího výskytu v
kterékoli indikaci.

V každé kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumab v
kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například
zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo
kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy
nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky rozdělené dle frekvence výskytu

Třídy
orgánových
systémů 
Velmi častéčasté
Vzácné Velmi
vzácné
Frekvence není
známo
Infekce a
infestace
Sepse, Abscesb,d,
Celulitida, Infekce,
Infekce močových
cest
Nekrotizující
fasciitidaa

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie,
Leukopenie,
Neutropenieb,
Trombocytopenie
Anemie, Lymfopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita,
Reakce na infuzia,b,d
Anafylaktick
ý šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie,
Hypomagnesemie
,Hyponatremie
Dehydratace
Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatieb,
Dysartrie, Bolest
hlavy, Dysgeuzie
Cévní mozková
příhoda, Synkopa,
Somnolence
Syndrom
zadní
reverzibilní
encefalopatie
a,b,d
Hypertenzní
encefalopatie
a

Poruchy oka Poruchy oka
Zvýšené slzení

Srdeční poruchy Městnavé srdeční
Cévní poruchy Hypertenzeb,d,
Tromboembolie
Tromboembolie
Krváceníb,d, Hluboká
žilní trombóza
Renální
trombotická
mikroangiopatiea,b
, Aneurysmata a
arteriální disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe,
Rinitida,
Epistaxe, Kašel
Plicní
krvácení/hemoptýzab,d
, Plicní embolie,
Hypoxie, Dysfoniea
Plicní hypertenzea,
Perforace nosní
přepážkya
Gastrointestináln
í poruchy
Rektální krvácení,
Stomatitida,
Zácpa, Průjem,
Nauzea, Zvracení,
Bolest břicha
Gastrointestinální
perforaceb,d,
Intestinální perforace,
Ileus, Obstrukce
střev, Rekto-vaginální
píštěld,e,
Gastrointestinální
porucha, Proktalgie
Gastrointestinální
vředa
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace
žlučníku愬Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s
hojením ranb,d,
Exfoliativní
dermatitida,
Suchost kůže,
Změny barvy
kůže
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně 
Bolest kloubů,
Bolest svalů
Píštěle戬搀čelistia,b Non-
mandibulární
osteonekrózaa,f
Poruchy ledvin a
močových cest
Proteinurieb,d
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Ovariální
selháníb,c,d
Pánevní bolest
Vrozené,
familiární a
genetické vady
Fetální
abnormalitya,b
Třídy
orgánových
systémů 
Velmi častéčasté
Vzácné Velmi
vzácné
Frekvence není
známo
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie, Únava,
Pyrexie, Bolest,
Zánět sliznic 
䰀Vyšetření Pokles tělesné
桭潴 
Pokud byly příhody zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3–5 nežádoucích účinků,
byla hlášena nejvyšší frekvence výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s ohledem na různé
trvání léčby.

aBližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití“.
bPojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný
pojem MedDRA stejnou základní patofyziologii příhody, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkycDle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.
dBližší informace naleznete níže v bodě „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
eRekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
fPozorováno pouze u pediatrické populace.

Tabulka 2: Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle frekvence výskytu

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Frekvence není
známo
Infekce a
infestace
Sepse, Celulitida,
Abscesa,b, Infekce,
Infekční onemocnění
močových cest
Nekrotizující
fasciitidac
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie,
Leukopenie,
Neutropeniea,
Trombocytopenie
Anemie, Lymfopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita,
Reakce na infuzia,b,c
Anafylaktický
šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Dehydratace,
Hyponatremie

Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatiea
Cévní mozková
příhoda, Synkopa,
Somnolence, Bolest
hlavy
Syndrom zadní
reverzibilní
encefalopatiea,b,c,
Hypertensní
encefalopatiec
Srdeční poruchy Městnavé srdeční
Cévní poruchy Hypertenzea,b Arteriální
tromboemboliea,b,
Krvácenía,b,
Tromboembolie
žilní trombóza
Renální trombotická
mikroangiopatieb,c,
Aneurysmata a
arteriální disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
krvácení/hemoptýzaa,b,
Plicní embolie,
Epistaxe, Dyspnoe,
Hypoxie
Plicní hypertenzec,
Perforace nosní
přepážkyc
Gastrointestinální
poruchy
Průjem, Nauzea,
Zvracení, Bolest
břicha
Intestinální perforace,
Ileus, Obstrukce střev,
Rekto-vaginální
píštělc,d,
Gastrointestinální
porucha, Stomatitida,
Proktalgie
Gastrointestinální
perforacea,b,
Gastrointestinální
vředc, Rektální
krvácení
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace žlučníku戬Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s hojením
rana,b, Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie

Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně 
Píštěla,b, Myalgie,
Artralgie, Svalová
slabost, Bolest zad
Osteonekróza
čelistia,c
Poruchy ledvin a
močových cest
Proteinuriea,b
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Pánevní bolest Ovariální selhánía,b
Vrozené,
familiární a
genetické vady
Fetální abnormalitya,c
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie, Únava Bolest, Letargie, Zánět
sliznic


V tabulce 2 jsou dle frekvence výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány
jako nežádoucí příhody stupně 3–5 dle NCI-CTCAE s frekvencí alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni
klinických studií.
V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako
klinicky významné až závažné. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích,
ale účinky stupně 3–5 nesplnily hranici četnosti alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou
také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které byly pozorovány pouze při postmarketingovém
použití, a proto frekvence ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky
jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Frekvence není známo“.
bPojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný
pojem MedDRA stejnou základní patofyziologii příhody, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkybBližší informace naleznete níže v části „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
cDalší bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití“.
dRekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.

Popis vybraných závažných nežádoucích účinků

Perforace gastrointestinálního
Bevacizumab je spojován se závažnými případy gastrointestinální perforace.

Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 % u
pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem, až u 1,3 % pacientů s
metastazujícím karcinomem prsu, až u 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny nebo
pacientek s karcinomem vaječníků a až u 2,7 % s metastazujícím kolorektálním karcinomem. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním
rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva s abdominálním
abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět, způsobený buď
žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou chemoterapií.

Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje
0,2 % - 1 % všech pacientů léčených bevacizumabem.

V klinických studiích bevacizumabu byly hlášeny gastrointestinální píštěle až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků, u pacientů s
jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-
Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem a 0,9 % u kontrolní
skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Frekvence GI-
vaginální píštěle ve skupině léčené bevacizumabem + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí
v oblasti dříve provedené radiace rekurence v oblasti předchozí radiace samotnou chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální
píštěle, mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický zákrok včetně stomie.

Non-GI píštěle
Užití bevacizumabu bylo spojeno se závažnými případy píštělí, včetně nežádoucích účinků vedoucích
k úmrtí.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku měchýře nebo ženského pohlavního ústrojí u 1,8 % pacientek léčených bevacizumabem a 1,4 %
pacientek v kontrolní skupině.

Méně časté trakt Píštěle byly hlášeny rovněž z postmarketingových zkušeností.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho
týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby bevacizumabem, většina nežádoucích účinků se
projevuje v prvých 6 měsících léčby.

Hojení ran
Vzhledem k tomu, že bevacizumab může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti,
kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích
fáze III.

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku nebylo v klinických studiích
pozorováno zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří
podstoupili větší chirurgický výkon v intervalu 28 – 60 dní před zahájením léčby bevacizumabem.
Pokud byl pacient léčen bevacizumabem v době operace, byla pozorována vyšší incidence
pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se
pohybovala od 10 %
Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich
končily úmrtím.

U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace s
hojením ran stupně 3–5 bevacizumabem ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.

V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3–5 v.3
Hypertenze
V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze 42,1 % v ramenech s bevacizumabem ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt
hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených bevacizumabem pohyboval mezi 0,4 %
až 17,9 %. Hypertenze stupně 4 bevacizumabem a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou
chemoterapií.

Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl
podáván bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového nemalobuněčného
plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů léčených samotným
erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených bevacizumabem v
kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze
stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.

Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE
inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení
léčby bevacizumabem nebo hospitalizaci.

Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.

Riziko hypertenze spojené s léčbou bevacizumabem nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku
zahájení léčby, doprovodném onemocnění nebo doprovodné léčbě.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou
zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepotu,
společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické
rezonance.

U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a
vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy
hypertenze zpravidla zmírní nebo vymizí během několika dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli
určité neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s
předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z osmi
případů nebyly radiologicky potvrzeny magnetickou rezonancí.

Proteinurie
V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % až 54,7 % pacientů léčených bevacizumabem.

Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie k
nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně 1 CTCAE v.3přípravkem Alymsys se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla
proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání bevacizumabu až do úpravy na < 2 g/24 hodin.

Krvácení
Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3–5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických
studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených bevacizumabem pohybovala mezi 0,4 % až
6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 %
pacientek léčených paklitaxelem a topotekanem.

Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku
onkologického onemocnění epistaxe
Krvácení související s nádorovým onemocněním
Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. Mezi možné rizikové faktory patří histologický
nález dlaždicových buněk, léčba antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí
radioterapie, léčba bevacizumabem, anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace v
nádoru před léčbou nebo v jejím průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky
významná korelace s krvácením, byly léčba bevacizumabem a histologický nález dlaždicových buněk.
Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo
se smíšeným typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze
III vyloučeni, pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.

U pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s vyloučením predominantní dlaždicové
histologie byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě bevacizumabem plus
chemoterapií ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky
stupně 3–5 byly pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií ve
srovnání s < 1 % při samotné chemoterapii krvácení/hemoptýza se může objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení
končily fatálně.

U pacientů s nádory tlustého střeva a konečníku bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně
krvácení z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související s
nádorem.

Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v
jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému s metastázami v CNS
Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab,
nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V explorativní
retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy
nádorů bylo krvácení do CNS celkového počtu 96 pacientů studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami léčených bevacizumabem
Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % pacientů léčených
bevacizumabem. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně než
minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny léčby bevacizumabem. Dle
klinických dat o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže může být závislá na dávce.

Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení v
ústní dutině nebo vaginální krvácení.

Tromboembolie
Arteriální tromboembolie:

U pacientů léčených bevacizumabem byla napříč klinickými studiemi pozorována zvýšená incidence
arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně cerebrovaskulárních příhod, infarktů
myokardu, přechodných ischemických záchvatů a dalších arteriálních tromboembolických
nežádoucích účinků.

V klinických studiích celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků v
ramenech s bevacizumabem dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech s
chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s
0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody ischemických záchvatůchemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl
hlášen u až 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,% pacientů léčených chemoterapií samotnou.

Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila bevacizumab v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou
folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku, kteří
nebyli kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky
pozorovány u 11 %
Žilní tromboembolie:

Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích byla podobná u
pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty léčenými v
kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují
hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.

V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích
účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s 3,2 až
15,6 % v kontrolních ramenech.

Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3–5 pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou
chemoterapií děložního čípku
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání s až 7,0 %
pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.

Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku
recidivy, pokud jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou
chemoterapií.

Městnavé srdeční selhání

V klinických studiích s bevacizumabem bylo městnavé srdeční selhání pozorováno u všech dosud
hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu.
Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhání stupně 3 a vyššího hlášeno až u 3,5 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až
0,9 % v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny souběžně s
bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhání stupně 3 nebo vyššího v příslušném
rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u metastazujícího
karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem +
placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního selhání všech
stupňů podobná v rameni s antracyklinem + bevacizumabem placebem
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé
srdeční selhání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.

Ve většině klinických hodnocení bevacizumabu byli pacienti s preexistujícím městnavým srdečním
selháním NYHA riziku městnavého srdečního selhání u této populace.

Předchozí expozice antracyklinům a/nebo ozáření hrudní stěny mohou být možnými rizikovými
faktory vzniku městnavého srdečního selhání.

Vyšší incidence městnavého srdečního selhání byla pozorována v klinické studii u pacientů s difuzním
velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní dávce vyšší
než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala
rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhání byla v obou ramenech vyšší, než
bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus
bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním
dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické
pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí.

Hypersenzitivní reakce Postmarketingové zkušenosti
V některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s
chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní
reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s bevacizumabem častá 5 % pacientů léčených bevacizumabem
Infekce

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek léčených
paklitaxelem a topotekanem.

Selhání vaječníků/fertility
Ve studii fáze III NSABP C-08 s bevacizumabem v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tračníku
byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea trvající měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru,
vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 %
pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto
hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.

Laboratorní odchylky

S léčbou bevacizumabem může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a přítomnost
bílkoviny v moči.

Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a 4CTCAE v.3srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu,
hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu bílých krvinek, zvýšení mezinárodního normalizovaného
poměru
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru výchozí hladinykreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin u pacientů
léčených bevacizumabem.

Další zvláštní populace

Starší pacienti

V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě přípravkem Alymsys věk pacienta > 65 let
spojen se zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod,
přechodných ischemických záchvatů a infarktů myokardu. Dalšími účinky pozorovanými s vyšší
frekvencí při léčbě bevacizumabem u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly:
leukopenie a trombocytopenie stupně 3–4 nauzea, bolest hlavy a únava byla incidence hypertenze stupně ≥ 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší
věkové skupiny platině byly také hlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie a
hypertenze a jejich výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku 65 let
léčených bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.

Při léčbě bevacizumabem nebyla u starších pacientů příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního selhání a
krvácení ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny.

Ve studii BO25041 s bevacizumabem přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným
temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním,
infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl
bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Ve studii BO20924 s bevacizumabem přidaným ke standardní léčbě metastazujícího sarkomu
měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí
léčených bevacizumabem srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Přípravek Alymsys není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se
uvádí, že u pacientů mladších 18 let léčených bevacizumabem byly pozorovány případy non-
mandibulární osteonekrózy.

Postmarketingové zkušenosti:

Tabulka 3: Nežádoucí účinky v postmarketingovém použití.

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle po předchozích komplikacích při hojení
rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle 扯搀Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly horka/zrudnutí/vyrážka,
hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost
a nauzea/zvracení infuziAnafylaktický šok Poruchy nervového
systému
Hypertenzní encefalopatie bodě 4.8Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie Cévní poruchy Ledvinná trombotická mikroangiopatie, která může být klinicky
manifestovaná proteinurií Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Perforace nosní přepážky Plicní hypertenze Dysfonie Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální vřed Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace žlučníku Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
U pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy
čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky osteonekrózy čelisti,
zejména expozicí nitrožilními bisfosfonáty a/nebo anamnézou
stomatologického onemocnění, které vyžadovalo invazivní stomatologické
výkony 8non-mandibulární osteonekrózy Vrozené, dědičné a
genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se známými
embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány případy fetálních
abnormalit * Pokud je frekvence uvedena, byla odvozena z dat z klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.