Aklief

Farmakoterapeutická skupina: Retinoidy pro lokální aplikaci k terapii akné, ATC kód: D10ADMechanismus účinku
Přípravek Aklief obsahuje 50 mikrogramů (μg/g) (w/w) trifarotenu, což je chemicky stabilní derivát
kyseliny terfenylové s aktivitou podobnou retinoidu. Je to silný agonista RAR (agonista receptoru 
kyseliny retinové), který se vyznačuje vysokou specificitou k tomuto receptoru oproti RAR a RAR
R

(50krát a 8krát, bez retinoid X receptoru (RXR) aktivity).
Trifaroten navíc moduluje cílové geny retinoidů (diferenciace a zánětlivé procesy) v imortalizovaných
keratinocytech a rekonstruované epidermis.

Farmakodynamické účinky
Trifaroten prokázal na Rhino-myším modelu výraznou komedolytickou aktivitu se snížením počtu
komedonů a značně zvětšoval tloušťku epidermis. V tomto modelu měl trifaroten stejný komedolytický
účinek jako jiné známé retinoidy při přibližně 10krát nižší dávce.

Trifaroten také vykazoval protizánětlivé a depigmentační aktivity.
Klinická účinnost a bezpečnost
Přípravek Aklief aplikovaný jednou denně večer byl hodnocen po dobu 12 týdnů ve 2 randomizovaných,
multicentrických, dvojitě zaslepených, vehikulem kontrolovaných studiích s paralelními skupinami
stejného designu. Hodnocení bylo provedeno celkem u 2 420 pacientů ve věku 9 let a starších se středně
těžkým acne vulgaris na obličeji a trupu.
Závažnost akné byla hodnocena pomocí 5bodové stupnice pro celkové hodnocení zkoušejícím (IGA)
pro obličej a celkové hodnocení lékařem (PGA) pro trup se středně těžkým acne vulgaris definovaným
jako skóre stupně 3-střední (viz tabulka 2).

Tabulka 2 Celkové hodnocení zkoušejícím (IGA) a celkové hodnocení lékařem (PGA)
Bez lézí Kůže bez zánětlivých nebo nezánětlivých lézí.

Téměř bez lézí Několik rozptýlených komedonů a několik malých papul.

Mírné Snadno rozpoznatelné léze; postižena je méně než polovina
povrchu. Několik komedonů a několik papul a pustul.

Střední

Postižena je více než polovina povrchu. Mnoho komedonů, papul a
pustul. Může být přítomen jeden nodul.

Těžké

Postižen je celý povrch. Je pokrytý komedony, četnými papulami a
pustulami. Může být přítomno několik nodulů.


V obou pivotních studiích byly tři identické koprimární cílové ukazatele účinnosti 1) míra úspěšnosti
založená na výsledku IGA a PGA (procento pacientů „bez lézí“ a „téměř bez lézí“ a se změnou alespoň
o 2 stupně od výchozí hodnoty) a absolutní a procentuální změna oproti výchozím hodnotám v 2) počtu
zánětlivých lézí a 3) nezánětlivých lézí ve 12. týdnu.
Celkově bylo 87 % pacientů bělochů a 55 % žen. Třicet čtyři (1,4 %) pacientů bylo ve věku 9 až 11 let,
128 (47 %) pacientů bylo ve věku 12 až 17 let a 1 258 (52 %) pacientů bylo 18 let a starších. Všichni
pacienti měli středně těžké acne vulgaris na obličeji a 99 % na trupu. Na začátku měli pacienti mezi 7 a
200 (průměr 36) zánětlivých lézí na obličeji a mezi 0 a 220 (průměr 38) na trupu. Pacienti navíc měli až 305 (průměr 52) nezánětlivých lézí na obličeji a 0 až 260 (průměr 46) na trupu.
Míra úspěšnosti IGA a PGA, průměrná absolutní a procentuální redukce počtu lézí akné od výchozích
hodnot po 12 týdnech léčby jsou uvedeny v následujících tabulkách:

Tabulka 3 Zlepšení akné na obličeji v celkovém hodnocení zkoušejícího a změna počtu lézí ve
12. týdnu (Intent-to-Treat; vícenásobná imputace)

Primární cílové parametry účinnosti Studie 18251 Studie
AKLIEF krém vehikulum AKLIEF krém vehikulum
n = 612 n = 596 n = 602 n = IGA míra úspěšnosti (%)
(Zlepšení alespoň o 2 stupně a IGA
hodnocení „Bez lézí“ (0) nebo
„Téměř bez lézí“ (1))
29,4 19,5 42,3 25,Procentuální rozdíl od vehikula (95%
CI)
9,8 (4,8; 14,8) p
˂ 0,001 -
16,6 (11,3; 22,0)
p ˂ 0,-
Zánětlivé léze
Průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě
LS průměr (SE) -19,0 (0,50) -15,4 (0,51) -24,2 (0,51) -18,7 (0,51)
LS průměrný rozdíl od vehikula (95%
CI)
-3,6 (-4,9; -2,2)
p ˂ 0,
-
-5,6 (-6,9; -4,3)
p ˂ 0,-
Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty (%)
Průměr (SE) 15,7 (0,52) 19,3 (0,64) 12,0 (0,51) 17,6 (0,58)
Průměrná procentuální změna od
výchozí hodnoty
-54,p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
-44,-66,p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
-51,Nezánětlivé léze
Průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě
Průměr LS (SE) -25,0 (0,87) -17,9 (0,87) -30,1 (0,71) -21,6 (0,71)
LS průměrný rozdíl od vehikula (95%
CI)
-7,1 (-9,4; -4,8)
p ˂ 0,001 -
-8,5 (-10,3; -6,6)
p ˂ 0,001 -
Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty (%)
Průměr (SE) 28,0 (1,08) 34,5 (1,22) 20,6 (0,71) 28,9 (0,97)
Průměrná procentuální změna od
výchozí hodnoty
-49,p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
-35,-57,p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
-43,


Tabulka 4 Zlepšení akné na trupu v celkovém hodnocení lékaře a změna počtu lézí ve 12.
týdnu (Intent-to-Treat na trupu, vícenásobná imputace)
Sekundární cílové parametry Studie 18251 Studie
AKLIEF
krém
vehikulum AKLIEF krém vehikulum
n = 600 n = 585 n = 598 n = PGA míra úspěšnosti (%)
(Zlepšení alespoň o 2 stupně a PGA
„Bez lézí“ (0) nebo „Téměř bez lézí
(1))
35,7 25,0 42,6 29,Procentuální rozdíl od vehikula (95%
CI)
10,7 (5,4; 16,1)
p ˂ 0,Zánětlivé léze
Průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě
LS průměr (SE) -21,4 (0,54) -18,8 (0,55) -25,5 (0,59) -19,8 (0,58)
LS průměrný rozdíl od vehikula (95%
CI)
-2,5 (-4,0, -1,1)
p ˂ 0,001 -
-5,7 (-7,2, -4,2)
p ˂ 0,001 -
Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty (%)
Průměr (SE) 15,9 (0,60) 17,9 (0,64) 13,5 (0,57) 18,8 (0,71)
Průměrná procentuální změna od
výchozí hodnoty
-57.p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
-50,-65,p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
-51,Nezánětlivé léze
Průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě
LS průměr (SE) -21,9 (0,93) -17,8 (0,94) -25,9 (0,67) -20,8 (0,66)
LS průměrný rozdíl od vehikula (95%
CI)
-4,1 (-6,6; -1,7)
p = 0,001 -
-5,0 (-6,8; -3,3)
p ˂ 0,-
Průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty (%)
Průměr (SE) 24,5 (1,01) 29,4 (1,17) 20,5 (0,78) 24,5 (0,77)
Průměrná procentuální změna od
výchozí hodnoty - 49,1 -40,3 -55,2 -45,
Sekundární cílové parametry Studie 18251 Studie
AKLIEF
krém
vehikulum AKLIEF krém vehikulum
n = 600 n = 585 n = 598 n = p ˂ 0,001 vs.
vehikulum
p ˂ 0,001 vs.
vehikulum

Pediatrická populace
Skupina ve věku 9 až 11 let: Ve studiích fáze III bylo zahrnuto celkem pouze 34 dětí této věkové skupiny
– 19 z nich ve studii 18251 a 15 ve studii 18252. V této věkové skupině byl počet pacientů nízký a
účinnost nemohla být demonstrována.
Skupina ve věku 12 až 17 let: Ve studiích fáze III bylo zahrnuto celkem 1 128 dětí ve věku 12 až 17 let
se středně těžkým acne vulgaris: 573 z nich ve studii 18251 a 555 dětí ve studii 18252.
Míra úspěšnosti IGA a PGA, průměrná absolutní a procentuální redukce počtu lézí akné od výchozích
hodnot po 12 týdnech léčby jsou uvedeny v následujících tabulkách:

Tabulka 5 Zlepšení akné na obličeji v celkovém hodnocení zkoušejícího a změna počtu lézí ve
12. týdnu ve věku 12 až 17 let (populace Intent-to-Treat; vícenásobná imputace).
Primární cílové parametry
účinnosti Studie 18251 Studie
AKLIEF
krém
vehikulum
AKLIEF
krém
vehikulum
(n = 304) (n =269) (n = 267) (n = 288)
Úspěšnost IGA (%)
Zlepšení alespoň o 2 stupně a
IGA „Bez lézí“ (0) nebo „Téměř
bez lézí” (1)
25,6 14,7 35,8 20,Procentuální rozdíl v úspěšnosti
od vehikula (95% CI)
10,9 (4,3; 17,6)
p < 0,
Zánětlivé léze
Průměrná absolutní změna od
výchozí hodnoty
-18,7 -14,8 -24,0 -18,Průměrný rozdíl od vehikula (95%
CI)
-3,8 (-6,5; -1,2)
p < 0,-
-5,3 (-8,1; -2,6)
p < 0,-

Primární cílové parametry
účinnosti Studie 18251 Studie
AKLIEF
krém
vehikulum
AKLIEF
krém
vehikulum
(n = 304) (n =269) (n = 267) (n = 288)

Nezánětlivé léze
Průměrná absolutní změna od
výchozí hodnoty
-26,5 -16,8 -33,8 -22,Průměrný rozdíl od vehikula (95%
CI)
-9,6 (-13,8, -
5,4)
p < 0,-
-11,0 (-15,2, -
6,8)
p < 0,-

Tabulka 6 Zlepšení akné na trupu v celkovém hodnocení lékaře a změna počtu lézí ve 12.
týdnu ve věku 12 až 17 let (populace Intent-to-Treat pro trup, vícenásobná
imputace).
Sekundární cílové parametry Studie 18251 Studie
AKLIEF
krém
vehikulum
AKLIEF
krém
vehikulum
(n = 302) (n = 269) (n = 267) (n = 288)
PGA míra úspěšnosti (%)
Zlepšení alespoň o 2 stupně a PGA
„Bez lézí“ (0) nebo „Téměř bez
lézí“” (1)
31,8 21,0 38,7 25.Procentuální rozdíl v úspěšnosti od
vehikula (95% CI)
10,8 (3,5; 18,1)
p < 0,001 -
12,9 (5,0; 20,8)
p < 0,-

Zánětlivé léze
Průměrná absolutní změna od
výchozí hodnoty
-21,4 -18,0 -25,4 -19,Průměrný rozdíl od vehikula (95% CI)
-3,4 (-6,3; -0,5)
p < 0,-
-6,2 (-9,2; -3,3)
p < 0,-

Nezánětlivé léze -22,2 -17,2 -25,7 -20,
Sekundární cílové parametry Studie 18251 Studie
AKLIEF
krém
vehikulum
AKLIEF
krém
vehikulum
(n = 302) (n = 269) (n = 267) (n = 288)
Průměrná absolutní změna od
výchozí hodnoty
Průměrný rozdíl od vehikula (95% CI)
-5,0 (-9,1; -0,8)
p < 0,-
-5,7 (-9,1; -2,2)
p < 0,-

Dlouhodobá účinnost
Ve studii III, jednoleté otevřené studii bezpečnosti se 453 pacienty ve věku 9 let a starší se středně
těžkým akné a acne vulgaris na trupu, přípravek Aklief prokázal klinicky významné zlepšení se
zvyšující se mírou úspěšností IGA a PGA:
- z 26,6 % návštěva v 12. týdnu na 65,1 % návštěva v 52. týdnu pro akné na obličeji a
- z 38,6 % návštěva v 12. týdnu na 66,9 % návštěva v 52. týdnu pro akné na trupu.
Úspěch IGA a PGA u stejného pacienta se zvýšil z 22,0 % ve 12. týdnu na 57,9 % v 52. týdnu.