Adynovi

Farmakoterapeutická skupina: hemostyptika, hemostatika, koagulační faktor VIII
ATC kód: B02BD02.

Komplex faktor VIII / von Willebrandův faktor se skládá ze dvou molekul a von Willebrandův faktorpacientovi s hemofilií, váže se v pacientově oběhu na von Willebrandův faktor. Aktivovaný
faktor VIII působí jako kofaktor pro aktivovaný faktor IX, a urychluje tak přeměnu faktoru X na
aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X přeměňuje protrombin na trombin. Trombin následně mění
fibrinogen na fibrin a může dojít ke vzniku sraženiny. Hemofilie A je dědičná porucha krevní
koagulace vázaná na pohlaví způsobující snížení hladin faktoru VIII:C a vedoucí k silnému krvácení
do kloubů, svalů a vnitřních orgánů, buď spontánně, nebo v důsledku úrazu či poranění během
operace. Pomocí substituční léčby se zvyšují plazmatické hladiny faktoru VIII, čímž je umožněna
dočasná korekce deficitu faktoru a korekce krvácivých stavů.

Rurioktokog alfa pegol, je pegylovaný rekombinantní lidský faktor VIII s prodlouženým poločasem.
Rurioktokog alfa pegol je kovalentní konjugát oktokogu alfa sestávajícího z 2 332 aminokyselin
a polyethylenglykolového rurioktokogu alfa pegolu je odvozena od oktokogu alfa, který je vyráběn technologií rekombinantní
DNA z ovariální buněčné linie čínského křečíka. Oktokog alfa se poté kovalentně konjuguje s PEG
činidlem. PEG složka je konjugovaná na oktokog alfa za účelem zvýšení plazmatického poločasu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku ADYNOVI byly hodnoceny v pivotním
multicentrickém, otevřeném, prospektivním klinickém hodnocení, ve kterém se porovnávala účinnost
profylaktického léčebného režimu podávání přípravku dvakrát týdně s léčbou podle potřeby
a stanovovala hemostatická účinnost při léčbě krvácivých příhod. Celkem 137 dříve léčených pacientů
dostalo alespoň jednu infuzi přípravku ADYNOVI. Dvacet pět ze 137 subjektů byli dospívající méně než 18 let věku
Imunogenita

U žádného ze subjektů, které se účastnily jednoho nebo více ze 6 dokončených klinických hodnocení
u dříve léčených pacientů neutralizačních modifikace testu Bethesdao nejnižší hodnotě hranice pozitivity hladiny FVIII 8–12 %.


Z probíhající studie u dříve neléčených pacientů ve věku < 6 let s těžkou hemofilií A byly získány
předběžné údaje o 9 případech rozvoje inhibitoru FVIII souvisejícího s léčbou přípravkem
ADYNOVI.

Profylaktická léčba

Subjekty dostávaly buď profylaktickou léčbu kg dvakrát týdně, nebo léčbu podle potřeby po dobu 6 měsíců. Medián intervalu dávkování byl 3,6 dnů a průměrná dávka 48,7 doporučeném režimu bez úpravy dávky a 2 subjekty během profylaxe zvýšily svou dávku na 60 IU/kg
kvůli krvácení v cílových kloubech.

V populaci dle protokolu, tj. v populaci, která dostávala dávky podle specifických požadavků na
dávkování uvedených v protokolu, celkem 101 subjektů ve skupině profylaktické léčby dostávalo
přípravek v režimu dávkování dvakrát týdně a 17 subjektů ve skupině léčby podle potřeby bylo léčeno
epizodicky. Medián ročního výskytu krvácení potřeby činil 41,5 ve srovnání s 1,9 ve skupině s profylaktickým režimem podávání přípravku dvakrát
týdně. Medián ABR do kloubu srovnání s 0,0 skupině léčené podle potřeby v porovnání s 0,0 pro úplnou analýzu byly podobné jako u populace dle protokolu. Je třeba upozornit, že ABR není
srovnatelná mezi různými koncentráty faktoru a mezi různými klinickými hodnoceními.

U čtyřiceti ze 101 subjektů k žádným spontánním krvácivým příhodám ve skupině na profylaxi. U všech subjektů ve skupině
s léčbou podle potřeby došlo ke krvácivé příhodě včetně krvácení do kloubu nebo spontánní krvácivé
příhody.

Léčba krvácivých příhod

V populaci dle protokolu bylo léčeno přípravkem ADYNOVI celkem 518 krvácivých příhod. Z těchto
krvácivých příhod se jich 361 a 157 krvácivých příhod v populaci dle protokolu byl 32,0 Celkově bylo 95,9 % krvácivých příhod pod kontrolou pomocí 1 až 2 infuzí a 85,5 % bylo pod
kontrolou pomocí pouze 1 infuze. U 518 krvácivých příhod byla u 96,1 % odpověď na léčbu
přípravkem ADYNOVI hodnocena jako vynikající známek krvácení po jedné infuzikrvácení po jedné infuzi
Pediatrická populace ve věku < 12 let

Celkem 66 PTP s těžkou hemofilií A dostávalo přípravek v pediatrické studii. Profylaktický režim byl 40 až 60 IU/kg přípravku ADYNOVI
dvakrát týdně. Průměrná dávka Medián celkové ABR byl 2,0 spontánní krvácivé příhody a příhody krvácení do kloubu činily oba 0 65 subjektů k žádným příhodám krvácení do kloubu a u 43 ze 65 subjektů krvácivým příhodám při profylaxi.

Ze 70 krvácivých příhod pozorovaných během pediatrické studie se 82,9 % dostalo pod kontrolu
pomocí 1 infuze a 91,4 % se dostalo pod kontrolu pomocí 1 nebo 2 infuzí. Kontrola krvácení byla
vyhodnocena jako vynikající
jedné infuziinfuzi
Perioperační péče
Bylo provedeno a vyhodnoceno celkem 21 velkých chirurgických procedur a 5 dalších menších
chirurgických zákroků u 21 individuálních subjektů v chirurgické studii. U velkých operací se úvodní
dávka před operací pohybovala v rozmezí od 36 IU/kg do 109 IU/kg celková dávka v rozmezí 186 IU/kg až 1 320 IU/kg u velkých operací by l 553 IU/kg chirurgických zákroků byl 106 IU/kg
Perioperační hemostatická účinnost byla hodnocena jako vynikající rovnající se očekávané krevní ztrátě u stejného typu procedury prováděné u nehemofilického pacienta
a požadované množství složek krve pro transfuze menší než nebo stejné jako množství očekávané
u nehemofilické populaceintraoperační krevní ztráty krevní ztrátou
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem ADYNOVI u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě vrozeného
deficitu faktoru VIII. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

Dlouhodobá profylaktická léčba u pediatrických a dospělých subjektů

Dlouhodobá bezpečnost a účinnost přípravku ADYNOVI v profylaxi a v léčbě krvácivých příhod byly
hodnoceny u 216 pediatrických a dospělých dříve léčených pacientů s těžkou hemofilií A, kteří se buď dříve účastnili jiné studie s přípravkem ADYNOVI, nebo nebyli
dosud léčeni přípravkem ADYNOVI. V léčené populaci subjekty podstupovaly režim podávání fixní
dávky dvakrát týdně, a to v dávce 40 až 50 IU/kg, pokud byly ve věku ≥ 12 let, nebo v dávce 40 až
60 IU/kg, pokud byly ve věku < 12 let. Dávka byla upravována až do výše 80 IU/kg podávaných
dvakrát týdně, pokud to bylo nutné z hlediska udržení minimálních hladin FVIII > 1 %. Subjektům,
které si zvolily personalizovaný dávky až do výše 80 IU/kg v jedné infuzi, které dosahovaly minimálních hladin FVIII ≥ 3 %, a to
nejméně dvakrát týdně. Roční výskyt krvácení režimu a místo a etiologie krvácení jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Roční výskyt krvácení

Je třeba upozornit, že ABR není srovnatelná mezi různými koncentráty faktoru a mezi různými
klinickými hodnoceními.

Etiologie místa krvácení
Dvakrát týdně
Každých 5 dnů
Každých 7 dnů
Dle FKa
Průměr
[Bodový odhad – 95% interval spolehlivosti]
Celkem 2,2 [1,85 – 2,69] 2,1 [1,54 – 2,86] 2,7 [1,44 – 5,20] 2,6 [1,70 – 4,08]
V místě kloubu 1,2 [0,96 – 1,58] 1,1 [0,81 – 1,55] 2,0 [0,90 – 4,62] 1,4 [0,91 – 2,17]
Spontánní 1,2 [0,92 – 1,56] 1,3 [0,87 – 2,01] 1,8 [0,78 – 4,06] 1,0 [0,54 – 1,71]
Bodové odhady a 95% intervaly spolehlivosti získané ze zobecněného lineárního modelu, který odpovídá negativně binomickému rozdělení
s logaritmickou spojovací funkcí.
Subjekty, kterým jsou podávány dávky v několika režimech, jsou zahrnuty do souhrnů pro vice režimů.
Zahrnuje všechny subjekty ve studii přizpůsobený FK. Žádní pacienti ve věku < 12 let nebyli zahrnuti do režimu podávání dávky každý 5 a 7 den.
ITT = všichni zařazení nemocní n = počet subjektů zařazených do analýzy
a S cílem dosažení minimálních hladin aktivity FVIII ≥ 3 % normální hodnoty

Dlouhodobá hemostatická účinnost byla hodnocena u 910 krvácivých příhod léčených přípravkem
ADYNOVI a byla ohodnocena jako vynikající nebo dobrá u 88,5 % krvácivých příhod. Ve všech
věkových kategoriích a u dávkovacího režimu s fixní dávkou i dávkovacího režimu přizpůsobeného
FK bylo > 85 % léčby krvácení ohodnoceno jako vynikající nebo dobré. Většina krvácivých příhod
byla léčena jednou
Klinické hodnocení PROPEL personalizované profylaxe u dospívajících a dospělých subjektů

Bezpečnost a účinnost přípravku ADYNOVI byly hodnoceny v prospektivní, randomizované,
otevřené, multicentrické studii u 121 12–18 let12 měsíců. Tato studie porovnávala 2 profylaktické režimy dávkování přípravku ADYNOVI
přizpůsobeného FK, které dosahovaly cíle minimálních hladin faktoru VIII 1–3 % v případě podávání
dávky dvakrát týdně na základě hodnocení podílů subjektů, u kterých celkový ABR byl v druhém 6měsíčním období studie
roven 0.

Průměrné profylaktické dávky podávané ve skupině s minimální hladinou 1–3 % byly 3 866,1 IU/kg
za rok [byly 7 532,8 IU/kg za rok [prvního 6měsíčního období profylaxe se medián minimálních hladin ve druhém 6měsíčním období základě jednostupňového testu srážlivosti a vypočten na konci plánovaného intervalu infuzepohyboval od 2,10 IU/dl do 3,00 IU/dl ve skupině s minimální hladinou 1–3 % a od 10,70 IU/dl do
11,70 IU/dl ve skupině s minimální hladinou 8–12 %, což ukazuje, že dávkování v obou těchto
profylaktických režimech bylo obecně adekvátní k dosažení a udržení požadovaných minimálních
hladin FVIII.

Primárního cílového parametru studie, podíl subjektů v populaci pacientů ITT, které měly celkový
ABR roven 0 během druhého 6měsíčního období, nebylo dosaženo v populaci pacientů ITT s p
hodnotou 0,0545, ale byl dosažen dle protokolu v populaci s p hodnotou 0,0154.

Podíly randomizovaných subjektů s celkovým ABR, spontánním ABR a spontánním ročním výskytem
krvácení do kloubu období studie jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Roční výskyt krvácení období studie



Podíl subjektů bez krvácení za dobu 6 měsíců
[Bodový odhad – 95% interval spolehlivosti]
Populace ITT
Minimální hladina 1–3 % Minimální hladina 8–12 %
Celkový ABR roven 0 0,421 [0,292; 0,549] 0,621[0,491; 0,750]
Spontánní ABR roven 0 0,596 [0,469; 0,724] 0,760 [0,645; 0,875]
Spontánní AJBR roven 0 0,649 [0,525; 0,773] 0,850 [0,753; 0,947]
ABR = roční výskyt krvácení. AJBR = roční výskyt krvácení do kloubu.
Roční výskyt krvácení stanovený vydělením počtu krvácení dobou trvání observačního období v letech.

Podíl subjektů bez krvácení za dobu 6 měsíců
[Bodový odhad – 95% interval spolehlivosti]
Populace dle protokolu
Minimální hladina 1–3 % Minimální hladina 8–12 %
Celkový ABR roven 0 0,404 [0,270; 0,549] 0,674 [0,515; 0,809]
Spontánní ABR roven 0 0,596 [0,451; 0,730] 0,814 [0,666; 0,916]
Spontánní AJBR roven 0 0,654 [0,509; 0,780] 0,907 [0,779; 0,974]



Podíl subjektů bez krvácení za dobu 6 měsíců
[Bodový odhad – 95% interval spolehlivosti]
ABR = roční výskyt krvácení. AJBR = roční výskyt krvácení do kloubu.
Populace dle protokolu = všechny subjekty, které dokončily dalších 6 měsíců profylaktické léčby a nevykazovaly žádné
významné odchylky od protokolu, které by ovlivňovaly výsledky studie.
Roční výskyt krvácení stanovený vydělením počtu krvácení dobou trvání observačního období v letech.

Je třeba upozornit, že ABR není srovnatelná mezi různými koncentráty faktoru a mezi různými
klinickými hodnoceními.

Hodnoty celkového ABR, spontánního ABR a spontánního AJBR během druhého 6měsíčního
obdobstudie jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Roční výskyt krvácení studie

Minimální hladina 1–3 % Medián Průměr Celkový ABR 2,0 3,6 Spontánní ABR 0,0 2,5 Spontánní AJBR 0,0 2,0 ABR = roční výskyt krvácení. AJBR = roční výskyt krvácení do kloubu.
Roční výskyt krvácení stanovený vydělením počtu krvácení dobou trvání observačního období v letech.
Populace dle protokolu
Minimální hladina 1–3 % Medián Průměr Celkový ABR 2,0 2,4 Spontánní ABR 0,0 1,6 Spontánní AJBR 0,0 1,0 ABR = roční výskyt krvácení. AJBR = roční výskyt krvácení do kloubu.
Populace dle protokolu = všechny subjekty, které dokončily dalších 6 měsíců profylaktické léčby a nevykazovaly žádné významné
odchylky od protokolu, které by ovlivňovaly výsledky studie.
Roční výskyt krvácení stanovený vydělením počtu krvácení dobou trvání observačního období v letech.

Celkem 242 krvácivých příhod u 66 subjektů bylo léčeno přípravkem ADYNOVI; 155 krvácení
u 40 subjektů ve skupině s minimální hladinou 1–3 % a 87 krvácení u 26 subjektů ve skupině
s minimální hladinou 8–12 %. Většina příhod krvácení infuzemi a léčba krvácení při řešení krvácivé příhody byla ohodnocena jako vynikající nebo dobrá
u 84,7 %