Adcirca

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léky používané při poruchách erekce, ATC kód G04BE08.

Mechanismus účinku

Tadalafil je potentní a selektivní inhibitor PDE5, enzymu odpovědného za degradaci cyklického
guanosinmonofosfátu dusnatého cévním endotelem a s následným snížením koncentrace cGMP v hladké svalovině plicních
cév. PDE5 je převládající fosfodiesteráza v plicním cévním řečišti. Inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje
koncentraci cGMP, což má za následek uvolnění buněk hladké svaloviny plicních cév a vazodilataci v
plicním cévním řečišti.

Farmakodynamické účinky

Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá
v hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, krevních destičkách, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10 000krát větší
účinnost na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4 enzymům, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách,
játrech a jiných orgánech. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3,
enzymu nacházejícímu se v srdci a cévách. Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť
enzym PDE3 se podílí na srdeční kontraktilitě. Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDEnež na PDE6, který se nachází v sítnici a je odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž
více než 10 000násobnou účinnost na PDE5 než na PDE7 až PDE10.

Klinická účinnost a bezpečnost

Plicní arteriální hypertenze u dospělých
Randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické hodnocení bylo provedeno u pacientů s plicní arteriální hypertenzí. Povolená základní terapie zahrnovala bosentan udržovací dávky až do 125 mg dvakrát denněkyslík. Doprovodnou léčbu bosentanem dostávala více než polovina
Pacienti byli randomizováni do jedné z pěti léčebných skupin nebo placebosouvisející se systémovou kolagenózou, s užíváním anorexigenu, s infekcí virem způsobujícím u
člověka selhání imunity trvajícího vrozeného zkratu mezi systémovým a plicním řečištěm nebo přetrvávající ductus arteriosuspřevážně idiopatická WHO měla většina pacientů funkční třídu III vzdálenosti 6minutové chůze
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti v testu 6minutové chůze v 16. týdnu oproti počátečním hodnotám. Protokolem definovaná hladina významnosti s dle placeba
adjustovaným středním zvýšením 6MWD o 26 metrů Hodges-LehmanaZlepšení ve vzdálenosti při chůzi bylo zjevné od 8. týdne léčby. Významné zlepšení 6MWD bylo prokázáno ve 12. týdnu, kdy byli pacienti požádáni o zpoždění užívání studijního léčivého
přípravku tak, aby bylo možné zohlednit nižší koncentrace léčivé látky. Obecně byly výsledky
konzistentní ve všech podskupinách podle věku, pohlaví, etiologie PAH, základní funkční třídy dle
WHO a výsledků testů 6MWD. U pacientů užívajících tadalafil společně s bosentanem střední hodnota zvýšení 6MWD korigovaná dle placeba 17 metrů dle Hodges-Lehmanatadalafil 40 mg
Podíly pacientů se zlepšením funkční třídy dle WHO v 16. týdnu byly podobné pro tadalafil 40 mg i
pro skupinu placeba pacientů s tadalafilem 40 mg Změny ve skóre dušnosti dle Borga byly v obou skupinách placeba i tadalafilu 40 mg malé a
nevýznamné.

Ve srovnání s placebem bylo dále pozorováno ve skupině tadalafilu 40 mg zlepšení v doménách
dotazníku SF-36 tělesné fungování, tělesné omezení, tělesná bolest, všeobecné zdraví, vitalita a
sociální fungování. Nebylo pozorováno žádné zlepšení v doménách dotazníku SF-36 emoční problémy
a duševní zdraví. Zlepšení ve srovnání s placebem bylo u tadalafilu 40mg pozorováno v US a UK
indexech skóre dotazníku EuroQol bolest/diskomfort, úzkost/deprese, a na vizuální analogové škále
Měření kardiopulmonální hemodynamiky bylo provedeno u 93 pacientů. Tadalafil 40mg zvýšil
srdeční výdej 209dyn.s/cm5ve srovnání s placebem se změny oproti počátečním hodnotám kardiopulmonálních
hemodynamických parametrů u tadalafilu 40 mg významně nelišily.

Dlouhodobá léčba
357 pacientů ze studie kontrolované placebem se účastnilo pokračovací dlouhodobé studie. z těchto pacientů bylo léčeno tadalafilem nejméně po dobu 6 měsíců a 293 po dobu 1 roku expozice 365 dnů; rozsah od 2 do 415 dnůpřežití 96,4 %. Test vzdálenosti 6minutové chůze a hodnocení funkční třídy dle WHO klasifikace bylo
navíc u pacientů užívajících tadalafil po dobu 1 roku stabilní.

Tadalafil 20 mg nevyvolal u zdravých osob ve srovnání s placebem žádné významné změny hodnot
systolického a diastolického tlaku vleže systolického a diastolického tlaku ve stoje významné změny tepové frekvence.

Studie zkoumající vliv tadalafilu na zrak neprokázala ve Farnsworthově-Munsellově testu se
100 odstíny žádnou poruchu barvocitu tadalafilu k PDE6 oproti PDE5. Během všech klinických hodnocení byly změny barevného vidění
pozorovány velmi vzácně
U mužů byla provedena tři hodnocení tadalafilu v dávkách 10 mg 6měsíční a jedna 9měsíčnídvou z těchto hodnocení bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno snížení počtu a
koncentrace spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly spojeny se
změnami dalších parametrů jako je motilita, morfologie a hladina folikulostimulačního hormonu.

Pediatrická populace

Plicní arteriální hypertenze u pediatrických pacientů
Celkem bylo ve studii užívanému inhibitoru endotelinových receptorů<18 let. Byla hodnocena účinnost, bezpečnost a PK tadalafilu. V 6měsíčním dvojitě zaslepeném
období
Dávka tadalafilu byla podána v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta při screeningové návštěvě.
Většina pacientů pacienti bylo 16 chlapců a 19 dívek; medián věku celkové populace byl 14,2 let studie nebyl zařazen žádný pacient ve věku <6 let. Etiologie plicní arteriální hypertenze byla
především IPAH korekci vrozeného zkratu mezi systémovým a plicním řečištěm měla funkční třídu II podle klasifikace WHO.

Primárním cílem 1. období bylo vyhodnotit účinnost tadalafilu v porovnání s placebem ve zlepšení
hodnoty 6MWD od počátku studie do 24. týdne dle hodnocení u pacientů ve věku ≥6 až <18 let,
jejichž vývoj dovolil test 6MW provést. V primární analýze vypočítaná metodou nejmenších čtverců v 6MWD 60
Dále byl u pediatrických pacientů s PAH ve věku ≥2 až <18 let použit model expozice-odpověď pro předpověď hodnoty v testu 6MWD na základě expozice pediatrických pacientů po podání denních
20- nebo 40mg dávek odhadnutých pomocí populačního PK modelu a zavedeného modelu ER pro
dospělé předpovězenými modelem a reálně pozorovanými u pediatrických pacientů ve věku 6 až <18 let ve
studii H6D-MC-LVHV.

V průběhu 1. období nebyly v žádné z léčebných skupin potvrzeny případy klinického zhoršení. Podíl
pacientů se zlepšením ve funkční třídě dle klasifikace WHO od počátku studie do 24. týdne byl 40 %
ve skupině s tadalafilem v porovnání s 20 % ve skupině s placebem. Dále byl pozorován pozitivní
trend možné účinnosti tadalafilu v porovnání s placebem také v měřeních, jako je NT-proBNP
rozdíl 0,43; 95% CI: 0,14 až 0,71; systolický EI levé komory: léčebný rozdíl –0,40; 95% CI: –0,87 až
0,07; diastolický EI levé komory: léčebný rozdíl –0,17; 95% CI: –0,43 až 0,09; 2 pacienti s hlášeným
perikardiálním výpotkem ve skupině s placebem a žádný ve skupině s tadalafilemu tadalafilu 64,3 %, u placeba 46,7 %
Údaje z dlouhodobé extenze
Celkem 32 pacientů z placebem kontrolované studie nezaslepené 2leté extenze jejich hmotnostní kohortě. Primárním cílem 2. období bylo vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost
tadalafilu.

Celkem 26 pacientů dokončilo následné sledování, v němž nebyly pozorovány žádné nové
bezpečnostní signály. U 5 pacientů došlo ke klinickému zhoršení: 1 pacient měl nově vzniklou
synkopu, u 2 pacientů byla zvýšena dávka antagonisty endotelinového receptoru, u 1 pacienta byla
přidána nová souběžná specifická léčba PAH a 1 pacient byl hospitalizován pro progresi PAH.
Funkční třída dle klasifikace WHO byla na konci 2. období u většiny pacientů udržena či zlepšena.

Farmakodynamické účinky u dětí ve věku <6 let
Vzhledem k omezené dostupnosti farmakodynamických měření a nedostatku vhodných a schválených
klinických cílových parametrů u dětí mladších 6 let byla účinnost pro tuto populaci extrapolována na
základě přiřazení expozice k rozmezí účinné dávky u dospělých.

Dávkování a účinnost přípravku ADCIRCA nebyly u dětí mladších než 2 roky stanoveny.

Duchennova muskulární dystrofie
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331chlapců ve věku 7-14 let s
DMD, kteří dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě
zaslepené období, během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil
0,6 mg/kg nebo placebo. Tadalafil neprokázal účinnost na zpomalení poklesu chůze, měřeného pomocí
primárního cíle vzdálenosti 6minutové chůze nejmenších čtverců 64,7 m ve skupině s tadalafilem 0,3 mg/kg = 0,538Celkově byly výsledky bezpečnosti obecně shodné se známým bezpečnostním profilem tadalafilu a s
nežádoucími příhodami kortikosteroidy.