TREXAN NEO -

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trexan Neo 2,5 mg tablety
Trexan Neo 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2,5 mg tablety:
Jedna tableta obsahuje methotrexatum dinatricum odpovídající methotrexatum 2,5 mg (anhydricum).
Pomocná látka se známým účinkem: 77,8 mg laktózy (jako monohydrát laktózy).

10 mg tablety:
Jedna tableta obsahuje methotrexatum dinatricum odpovídající methotrexatum 10 mg (anhydricum).
Pomocná látka se známým účinkem: 311,2 mg laktózy (jako monohydrát laktózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

2,5 mg tablety:
Žluté, kulaté nepotahované ploché tablety s půlicí rýhou a označené ORN 57 na jedné straně, o
průměru 6 mm.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.

10 mg tablety:
Žluté, ve tvaru tobolky, konvexní, nepotahované tablety označené ORN 59 na jedné straně a s rýhou
na druhé straně, délka 14 mm a šířka 6 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Antirevmatická: Aktivní revmatoidní artritida u dospělých pacientů
- Antipsoriatická: Těžká, refrakterní, invalidizující psoriáza, která dostatečně nereaguje na jiné
formy léčby, jako je fototerapie, PUVA a retinoidy, a těžká psoriatická artritida u dospělých
pacientů.
- Cytostatická: Udržovací léčba akutní lymfoblastické leukemie (ALL) u dospělých, dospívajících a
dětí ve věku 3 roky a starších.

4.2 Dávkování a způsob podání

Methotrexát smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají odborné znalosti ohledně používání
methotrexátu a jsou si plně vědomi rizik léčby methotrexátem.

Důležité upozornění ohledně dávkování přípravku Trexan Neo (methotrexátu)
V rámci léčby revmatologických onemocnění, psoriázy nebo těžké psoriatické artritidy se přípravek
Trexan Neo (methotrexát) musí užívat jednou týdně. Nesprávné dávkování přípravku Trexan Neo
(methotrexátu) může vést k výskytu závažných nežádoucích účinků, včetně úmrtí. Přečtěte si velmi
pozorně tento bod souhrnu údajů o přípravku.

Předepisující lékař musí zajistit, že pacienti nebo jejich pečovatelé budou schopni dodržovat režim
dávkování jednou týdně.

Pacientovi musí být zdůrazněno, že při léčbě revmatických onemocnění, psoriázy nebo těžké
psoriatické artritidy se methotrexát užívá pouze jednou týdně.
Je třeba, aby předepisující lékař uvedl na lékařském předpisu den, kdy se má přípravek užívat.

Eliminace methotrexátu je snížená u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální
efuze). U těchto pacientů je třeba pozorné monitorování z hlediska toxicity a snížení dávek nebo,
v některých případech, přerušení léčby methotrexátem (viz body 5.2 a 4.4).

Revmatoidní artritida
Obvyklá dávka je 7,5-15 mg jednou týdně. Dávka může být postupně upravena, aby se dosáhlo
optimálního účinku, ale neměla by být překročena celková týdenní dávka 25 mg. Dávky přesahující mg týdně mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zejména supresí kostní dřeně. Poté by
měla být dávka snížena na nejnižší možnou účinnou dávku, které je ve většině případů dosaženo
během 6 týdnů.

Psoriáza
Před zahájením léčby se doporučuje podat pacientovi zkušební dávku 2,5-5,0 mg, aby byly vyloučeny
neočekávané toxické účinky. Pokud jsou po 1 týdnu laboratorní testy normální, léčba může být
zahájena. Obvyklá dávka je 7,5-15 mg jednou týdně. Pokud je to nutné, celková týdenní dávka může
být zvýšena až na 25 mg. Dávky přesahující 20 mg týdně mohou být spojeny s významným zvýšením
toxicity, zejména supresí kostní dřeně. Poté by měla být dávka snížena na nejnižší možnou účinnou
dávku, které je ve většině případů dosaženo během 4 až 8 týdnů.

Pacient má být plně seznámen s rizikem léčby a lékař musí věnovat zvláštní pozornost projevům
jaterní toxicity prováděním funkčních jaterních testů před zahájením léčby methotrexátem a
opakovaně během léčby jak je uvedeno v bodě 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“. Cílem
léčby je snížení dávky léku na nejnižší možné množství a co nejdelší možné prodloužení klidové fáze.
Používání methotrexátu by mělo umožnit návrat ke konvenční topické terapii, která má být
podporována.

Cytostatická léčba

Dávkování u akutní lymfoblastické leukémie

Methotrexát v nízkých dávkách se používá jako udržovací léčba akutní lymfoblastické leukémie u dětí
od 3 let, dospívajících a dospělých v rámci komplexních léčebných protokolů v kombinaci s dalšími
cytostatiky. Léčba má probíhat podle současných terapeutických protokolů.
Běžně přijímané jednotlivé dávky se pohybují v rozmezí od 20 do 40 mg/m² plochy povrchu těla a
obvykle se podávají jednou týdně.

Podává-li se methotrexát v rámci chemoterapie v kombinaci s jinými léčivy, je při stanovení dávky
nutné vzít v úvahu možné překrývání toxicity se složkami dalších léčivých přípravků.
Vyšší dávky je nutné podávat parenterálně.

Pediatrická populace

U dětí je nutné methotrexát používat s opatrností. Léčba se musí řídit současnými zveřejněnými
léčebnými protokoly pro děti. Dávky se obvykle řídí plochou povrchu pacientova těla a udržovací
léčba je dlouhodobá.

Použití u dětí mladších tří let není doporučeno, protože pro tuto populaci není dostatek údajů o
účinnosti a bezpečnosti (viz bod 4.4)

Zvláštní populace

Podávání starším pacientům
Methotrexát musí být starším pacientům podáván s extrémní opatrností a měla by být zvážena redukce
dávky vzhledem ke sníženým jaterním a ledvinným funkcím a k nižším reservám folátu ve vyšším
věku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin musí být methotrexát používán s opatrností (viz body 4.3 a 4.4).
Dávka musí být snížena následujícím způsobem:

Doporučené dávkování

Clearance kreatininu (ml/min) Dávka
≥ 60 100 %
30-59 50 %
< 30

methotrexát nesmí být použit

Pacienti s poruchou funkce jater
Pacientům se současným nebo prodělaným jaterním onemocněním, zvláště způsobeným alkoholem,
musí být methotrexát podáván s velikou opatrností. Methotrexát je kontraindikovaný u pacientů se
signifikantní poruchou funkce jater, viz body 4.3 a 4.4.

Použití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální efuze, ascites)
Jelikož poločas methotrexátu může být u pacientů s třetím distribučním prostorem v porovnání
s ostatními pacienty až 4x prodloužen, může být nutné snížení dávek nebo, v některých případech,
přerušení léčby methotrexátem (viz body 5.2 a 4.4).

Poznámka
Vzhledem k různé biologické dostupnosti methotrexátu po perorálním podání může být nutné snížení
dávek při přechodu z perorálního podání na parenterální.

Podle současných pokynů k léčbě může být vyžadována suplementace kyseliny listové nebo folinové

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na methotrexát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Signifikantní porucha funkce jater.
- Alkoholismus.
- Signifikantní porucha funkce ledvin.
- Předcházející krevní dyskrazie, jako je např. hypoplazie kostní dřeně, leukopenie,
trombocytopenie nebo signifikantní anémie.
- Těžká akutní nebo chronická infekce a syndromy imunodeficience.
- Stomatitida, afty v dutině ústní a známá aktivní vředová choroba gastroduodenální.
- Kojení (viz bod 4.6).
- Během léčby methotrexátem nesmí být současně prováděno očkování živými vakcínami.

Dále pro neonkologické indikace
- Těhotenství (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávkování při léčbě revmatoidní artritidy, psoriázy a těžké psoriatické artritidy:

Pacienti by měli být jasně informováni, že při léčbě revmatoidní artritidy, psoriázy nebo těžké
psoriatické artritidy je podávání jednou týdně.

Je třeba, aby předepisující lékař uvedl na lékařském předpisu den, kdy se má přípravek užívat.

Je třeba, aby se předepisující lékař ujistil, že pacienti chápou, že se tablety methotrexátu musí užívat
pouze jednou týdně.

Pacienty je třeba poučit o důležitosti dodržování dávkování přípravku jednou týdně.

Upozornění

Methotrexát smějí používat pouze lékaři se zkušenostmi s chemoterapií antimetabolity.

Současné užívání s hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (disease-modifying
antirheumatic drug, chorobu modifikující antirevmatické léky, např. leflunomid) se nedoporučuje.

Vzhledem k možnosti fatálních nebo těžkých toxických reakcí musí být pacient lékařem o rizicích
plně informován a musí být pod neustálým dohledem. Pacienty je nutné v průběhu léčby řádně
sledovat, aby bylo možné zjistit známky případných toxických účinků nebo nežádoucích účinků a
vyhodnotit je s minimální časovou prodlevou.

Obzvlášť přísně je nutné sledovat pacienty po předchozí radioterapii (zejména v oblasti pánve), s
funkční poruchou krvetvorby (např. po předchozí radioterapii nebo chemoterapii), ve špatném
celkovém stavu a také pacienty v pokročilém věku a velmi malé děti.

Vzhledem k možnému výskytu závažných či dokonce fatálních toxických reakcí musí ošetřující lékař
pacienta důkladně poučit o příslušných rizicích (včetně časných známek a symptomů toxicity) a
doporučit mu příslušná bezpečnostní opatření. Pacienti musí být informováni o tom, že se musejí
urychleně obrátit na lékaře, pokud se u nich objeví jakékoli příznaky předávkování, a že je nutné tyto
symptomy sledovat (mj. na základě pravidelných laboratorních testů).

Dávky překračující 20 mg za týden mohou být spojeny s výrazným zvýšením toxicity, zejména s
útlumem funkce kostní dřeně.

Vzhledem ke zpomalenému vylučování methotrexátu u pacientů s poruchou funkce ledvin je nutné
tyto pacienty léčit se zvláštní opatrnosti a pouze malými dávkami (viz bod 4.2).

Pokud je bezpodmínečně nutné používat methotrexát u pacientů se závažným onemocněním jater,
zejména je-li spojeno s užíváním alkoholu, je nutné jej používat s maximální opatrností (viz body 4.2 a
4.3).

Fertilita a reprodukce

Fertilita

Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a postihuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby – tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a malformace plodu. Proto je
nutné se ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, přerušení těhotenství a
vrozené vady (viz bod 4.6).
Před užíváním přípravku Trexan Neo je nutné u neonkologických indikací vyloučit těhotenství. Pokud
jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí být během léčby a minimálně šest měsíců poté používána
účinná antikoncepce.

Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby nebo před pokračováním v léčbě po období remise
Krevní obraz včetně diferenciálního počtu a počtu trombocytů, hodnoty jaterních enzymů, bilirubin,
albumin v séru, RTG vyšetření hrudníku a vyšetření funkce ledvin. V klinicky indikovaných případech
je nutné vyloučit tuberkulózu a hepatitidu B a C.

V průběhu léčby
V prvních dvou týdnech léčby je nutné vyšetření provádět každý týden, další měsíc každé dva týdny.
V dalších šesti měsících se vyšetření v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta provádějí
alespoň jednou měsíčně a poté každé tři měsíce.

Při zvýšení dávky je nutné zvážit nutnost častějšího sledování pacienta. Časné známky toxicity je
nutné sledovat v kratších intervalech zejména u starších pacientů (viz bod 4.2).

- Vyšetření ústní dutiny a hrdla na změny v oblasti sliznic.

- Kompletní krevní obraz s diferenciálním počtem a počtem trombocytů. K útlumu krvetvorby v
důsledku působení methotrexátu může dojít náhle i při užívání podle všeho bezpečných dávek.
Každé významné snížení počtu leukocytů nebo trombocytů je indikací k okamžitému ukončení
léčby a poskytnutí vhodné podpůrné terapie. Pacienty je nutné informovat o tom, že svému
lékaři musejí hlásit všechny známky a symptomy, které by ukazovaly na infekci. U pacientů,
kteří současně užívají hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je nutné pečlivě
sledovat krevní obraz a počet trombocytů.

- Vyšetření funkce jater - zvláštní pozornost je nutné věnovat výskytu jaterní toxicity.
Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny přetrvávající nebo
signifikantní abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních
vyšetřeních jaterní fibrózy nebo při jaterních biopsiích.

U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny
aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních
enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu.
V případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo
přerušení léčby.

Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální
hodnoty jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě.
Proto je potřeba kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování
stavu jater. Jaterní biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta,
anamnézu a rizika související s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou
předchozí konzumaci alkoholu, trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v
anamnéze, rodinnou anamnézu dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a
předchozí užívání hepatotoxických léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou
léčbu methotrexátem.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další
hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz body
4.3 a 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba
pečlivěji monitorovat hladiny jaterních enzymů.

U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během
léčby methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k
jakémukoli zvýšení hladin aminotransferáz.

- Funkci ledvin je nutné sledovat na základě vyšetření renálních funkcí a analýzy moči. V případě
zvýšené hladiny sérového kreatininu je nutné dávku methotrexátu snížit. Pokud je clearance
kreatininu menší než 30 ml/min., nelze léčbu methotrexátem podávat (viz body 4.2 a 4.3).

Léčba středně vysokými a vysokými dávkami methotrexátu se nemá zahajovat, pokud jsou
hodnoty pH moči nižší než 7,0. Zásaditost moči je nutné alespoň po dobu prvních 24 hodin po
zahájení léčby methotrexátem sledovat na základě opakovaného vyšetření jejího pH (hodnoty
minimálně 6,8).

- Vyšetření dýchacího systému - u pacientů je v případě nutnosti zapotřebí sledovat výskyt
symptomů poruchy plicních funkcí a provádět u nich funkční vyšetření plic. Plicní symptomy
(především suchý, neproduktivní kašel) nebo nespecifická pneumonitida, která se vyskytuje při
léčbě methotrexátem, mohou být příznakem potenciálně nebezpečného poškození plic a
vyžadují ukončení léčby a pečlivé sledování pacienta. Přestože se klinický obraz liší, pacienti s
plicními onemocněními vyvolanými methotrexátem mají obvykle horečku, kašel, dyspnoi nebo
hypoxemii. K vyloučení infekce je nutné provést rentgenové vyšetření plic. Může se vyskytnout
akutní nebo chronický intersticiální zápal plic, často spojený s krevní eozinofilií, přičemž
hlášena byla i úmrtí. Pacienty je třeba informovat o riziku pneumonie a poučit je, že pokud u
nich dojde k rozvoji přetrvávajícího kašle nebo dyspnoe, mají okamžitě kontaktovat ošetřujícího
lékaře.
Kromě toho byla při léčbě methotrexátem v revmatologických a souvisejících indikacích
hlášena plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a
dalšími komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité
vyšetření k potvrzení diagnózy.

U pacientů s plicními příznaky je třeba léčbu methotrexátem ukončit a okamžitě provést
vyšetření (včetně rentgenu plic) k vyloučení infekce a nádorových onemocnění. Pokud existuje
podezření na to, že má pacient plicní chorobu vyvolanou methotrexátem, je třeba zahájit léčbu
kortikosteroidy a léčbu methotrexátem znovu nezahajovat.

Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a ukončení léčby methotrexátem. Plicní onemocnění,
jako např. pneumonitida, se mohou objevit akutně kdykoli v průběhu léčby, nejsou vždy plně
reverzibilní a byla pozorována při jakékoli dávce (včetně nízkých dávek 7,5 mg/týden).

V souvislosti s léčbou methotrexátem se mohou vyskytnout potenciálně fatální oportunní
infekce včetně pneumonie způsobené patogenem Pneumocystis jiroveci. Pokud pacient
vykazuje plicní příznaky, je třeba vzít v úvahu možnost pneumonie způsobené tímto patogenem.

U pacientů s omezenou funkcí plic je nutné dbát zvláštní opatrnosti.

V přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např. herpes zoster, tuberkulózy, hepatitidy B
nebo C) je vzhledem k jejich možné aktivaci třeba postupovat obzvláště opatrně.

Porucha renálních funkcí a pacienti ohrožení poruchou funkce ledvin
Jelikož se methotrexát vylučuje především ledvinami, lze u pacientů s poruchou renálních funkcí
očekávat jeho vyšší koncentrace, což může vést k výskytu závažných nežádoucích účinků.

U pacientů s možnou poruchou funkce ledvin (např. u starších pacientů) je nutné funkci ledvin
sledovat v kratších intervalech. To platí především při souběžném podávání léčivých přípravků, které
ovlivňují eliminaci methotrexátu či mohou způsobit poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé
léky) nebo které mohou vést k poruše krvetvorby (viz bod 4.5).

Jsou-li u pacienta přítomny rizikové faktory, jako je např. porucha renálních funkcí, včetně lehké
poruchy funkce ledvin, podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) se nedoporučuje.
Toxicitu methotrexátu může zvyšovat i dehydratace. (Viz sledování renálních funkcí.)

Imunitní systém
Vzhledem ke svému účinku na imunitní systém může methotrexát snižovat odpověď na očkování a
narušovat výsledky imunologických testů. Současná imunizace živými vakcínami se nesmí provádět.

Maligní lymfomy
U pacientů, kterým je podáván methotrexát v nízkých dávkách, se mohou vyskytnout maligní
lymfomy. V těchto případech musí být léčba methotrexátem ukončena. Pokud nedojde k samovolné
regresi lymfomu, je nutné zahájit cytotoxickou léčbu.

Pleurální výpotek nebo ascites
Před zahájením léčby methotrexátem je nutné provést drenáž pleurálního výpotku a ascitu (viz bod
4.2).

Stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem nebo stomatitida
Stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem nebo stomatitida, mohou v důsledku zvýšené
hladiny léčivé látky zvyšovat toxicitu methotrexátu. V tomto případě je až do ústupu symptomů nutné
léčbu methotrexátem přerušit.

Je důležité, aby byla do 48 hodin po zahájení terapie zjištěna případná vyšší hladina léčivé látky, jinak
může dojít k ireverzibilní toxicitě methotrexátu.

Známkami toxického účinku může být průjem a ulcerativní stomatitida, které vyžadují ukončení léčby,
jinak může dojít k hemoragické enteritidě a úmrtí v důsledku perforace střev. Pokud dojde k rozvoji
hematemeze nebo k vylučování černé stolice či k výskytu krve ve stolici, je třeba léčbu methotrexátem
ukončit.

Suplementace kyseliny listové
Rozvoj akutní toxicity methotrexátu u pacientů si může vyžádat léčbu kyselinou folinovou. U pacientů
s revmatoidní artritidou nebo psoriázou může vést podávání kyseliny listové nebo kyseliny folinové ke
snížení toxicity methotrexátu jako např. gastrointestinálních symptomů, stomatitidy, alopecie a
zvýšené hladiny jaterních enzymů.

Před zahájením podávání kyseliny listové se doporučuje zkontrolovat hladinu vitaminu B12, zejména
u osob starších 50 let, protože užívání kyseliny listové může maskovat nedostatek vitaminu B12.

Vitaminové přípravky
Vitaminové přípravky nebo jiné produkty obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich
deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu (viz body 4.2 a 4.5).

Dermatitida a spálení sluncem
Radiační dermatitida a spálení sluncem se můžou po podání methotrexátu objevit znovu (tzv. „recall“
dermatitida). Při současném působení UV záření a podávání methotrexátu může dojít ke zhoršení
psoriatických lézí.

Kožní toxicita
Po podání jednorázové nebo opakovaných dávek methotrexátu byly hlášeny závažné, v některých
případech fatální kožní reakce, včetně toxické epidermální nekrolýzy (Lyellova syndromu) nebo
Stevens-Johnsonova syndromu.

Encefalopatie/leukoencefalopatie
Vzhledem k tomu, že u pacientů s nádorovým onemocněním léčených methotrexátem došlo k výskytu
encefalopatie/leukoencefalopatie, nelze její výskyt vyloučit ani u pacientů s jinými než nádorovými
indikacemi.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v
úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením neurologických příznaků.

Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Hepatotoxické přípravky

Kvůli potenciálnímu toxickému účinku methotrexátu na játra nesmí být během léčby podávány další
hepatotoxické přípravky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, pacienti musí být pečlivě
sledování kvůli známkám a příznakům jaterní toxicity, včetně kontroly jaterních enzymů. Během
léčby methotrexátem je třeba se vyhnout nebo minimalizovat konzumaci alkoholu (viz bod 4.4).

Potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky zahrnují např. retinoidy (např. acitretin, etretinát),
azathioprin a leflunomid.

Hematotoxické přípravky

Během léčby methotrexátem nesmí být podávány hematotoxické přípravky. Pokud je současné
podávání nevyhnutelné, pacienti musí být pečlivě sledování kvůli známkám a příznakům
hematotoxicity, včetně kontroly počtu krvinek a trombocytů (viz bod 4.4).

Podávání dalších hematotoxických léčivých přípravků (např. metamizolu) zvyšuje pravděpodobnost
výskytu závažných hematotoxických nežádoucích účinků methotrexátu. Současné podávání
leflunomidu zvyšuje riziko pancytopenie.

Při (předchozí) léčbě látkami, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň (např. sulfonamidy,
trimethoprim-sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), je třeba vzít do úvahy možnost
výrazných poruch hematopoezy. Bylo hlášeno, že souběžné podávání folátových antagonistů, jako je
trimethoprim/sulfamethoxazol, ve vzácných případech způsobilo akutní megaloblastickou
pancytopenií.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu kyseliny listové a vitamínové přípravky obsahující kyselinu
listovou

Současné podávání léčivých přípravků, které způsobují deficit folátů (např. sulfonamidy,
trimethoprim-sulfamethoxazol), může vést ke zvýšené toxicitě methotrexátu. Zvláštní opatrnost je
proto také třeba při existujícím deficitu kyseliny listové.

Použití oxidu dusného potencuje účinek methotrexátu na metabolismus folátů, což vede ke zvýšené
toxicitě projevující se těžkou nepředvídatelnou myelosupresí a stomatitidou a v případě intratekálního
podání k zvýšené závažné a nepředvídatelné neurotoxicitě. I když lze tento účinek omezit podáním
kalcium-folinátu, je třeba se vyhnout souběžnému používání oxidu dusného a methotrexátu.

Kombinované podávání methotrexátu a sulfasalazinu může zvyšovat účinek methotrexátu, protože
sulfasalazin způsobuje inhibici syntézy kyseliny listové. To může vést k vyššímu riziku výskytu
nežádoucích účinků, ačkoli v několika studiích to bylo pozorováno pouze u několika pacientů.

Společné podávání vitamínových nebo jiných přípravků obsahujících kyselinu listovou, kyselinu
folinovou či jejich deriváty může účinnost methotrexátu snižovat (viz bod 4.4).

Cyklosporin
Cyklosporin může vést ke zvýšení účinnosti a toxicity methotrexátu. Existuje zde riziko nadměrné
imunosuprese doprovázené rizikem lymfoproliferace, pokud jsou tyto dva přípravky užívány
souběžně.

Farmakokinetické interakce

Interakce, které mohou zvýšit hladinu methotrexátu

Časté monitorování pacientů je nutné především při podávání vysokých dávek methotrexátu současně
s léčivými přípravky, které snižují vazbu methotrexátu na bílkoviny, eliminaci methotrexátu nebo
mohou poškodit funkci ledvin. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je třeba uvážit úpravu
dávkování methotrexátu. Může být přínosné monitorování sérových hladin methotrexátu.

Probenecid, slabé organické kyseliny jako kličková diuretika a pyrazoly (fenylbutazon) mohou snížit
eliminaci methotrexátu a lze tak předpokládat vyšší sérové koncentrace zvyšující hematologickou
toxicitu.

Methotrexát se váže na plazmatické proteiny a některé přípravky, jako perorální antidiabetika,
thiazidová diuretika, sulfonamidy, fenytoin, barbituráty, trankvilizéry, perorální antikoncepce, deriváty
amidopyrinu, doxorubicin, kyselina p-aminobenzoová, některá antibiotika jako peniciliny (např.
amoxicilin), tetracykliny, chloramfenikol, snižují tuto vazbu, a tak mohou při současném podávání
zvýšit jeho toxicitu.

Existuje také možnost zvýšené toxicity při současném podávání nízkých dávek methotrexátu
s nesteroidními protizánětlivými přípravky nebo salicyláty. NSAID mohou způsobit poškození ledvin.

Bylo hlášeno, že současné podávání levetiracetamu a methotrexátu snižuje clearance methotrexátu a
tím zvyšuje/prodloužuje koncentraci methotrexátu v krvi až na potenciálně toxickou hladinu. Hladiny
methotrexátu a levetiracetamu musí být u pacientů léčených touto kombinací pečlivě kontrolovány.

Souběžné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako např. omeprazolu nebo pantoprazolu, může vést
k určitým interakcím: souběžné podávání methotrexátu a omeprazolu vede k opožděné renální
eliminaci methotrexátu. V jednom případě, v němž se methotrexát podával spolu s pantoprazolem,
došlo k inhibici renální eliminace metabolitu 7-hydroxymethotrexátu a k výskytu myalgie a třesavky.

Peniciliny (např. amoxicilin), glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin mohou v
jednotlivých případech snižovat renální clearance methotrexátu, takže může docházet ke zvýšení jeho
koncentrace v séru, což je doprovázeno hematologickou a gastrointestinální toxicitou.

Podání prokarbazinu během léčby vysokými dávkami methotrexátu zvyšuje riziko poškození funkce
ledvin. Zpoždění clearance methotrexátu musí být uváženo také při kombinaci s jinými cytostatickými
léčivými přípravky.

Interakce snižující hladinu methotrexátu
Současné podávání antikonvulziv indukujících enzymy (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital,
primidon) může snížit expozici methotrexátu a narušit jeho terapeutický účinek. Při současném
podávání musí být uvážena úprava dávkování methotrexátu. Může být přínosné monitorování
sérových hladin methotrexátu.

Kolestyramin může zvyšovat nerenální eliminaci methotrexátu přerušením enterohepatální cirkulace.
Pokud je současné podávání nevyhnutelné, užívání kolestyraminu a methotrexátu má být v co nejvyšší
míře odděleno.

Perorální antibiotika jako např. tetracykliny, chloramfenikol a neabsorbovatelná širokospektrá
antibiotika mohou inhibicí střevní flóry nebo supresí bakteriálního metabolismu zasahovat do
enterohepatální cirkulace.

Vliv methotrexátu na jiné přípravky

Methotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinu. Jejich kombinace může proto vyžadovat
úpravu dávkování.

Je třeba si uvědomovat farmakokinetické interakce mezi methotrexátem a 5-fluoruracilem
(prodloužený t1/2 fluoruracilu). Pokud je kombinace nezbytná, u pacienta je třeba monitorovat toxicitu
5-fluoruracilu a v případě potřeby zvážit úpravu dávkování.

Theofylin a kofein

V průběhu léčby methotrexátem je třeba se vyhýbat nadměrné konzumaci nápojů obsahujících kofein
nebo theofylin (káva, nealkoholické nápoje obsahující kofein, černý čaj), neboť může docházet ke
snížení účinnosti methotrexátu z důvodu možné interakce mezi methotrexátem a methylxanthiny na
adenosinových receptorech.

Methotrexát může snižovat clearance theofylinu. Při souběžném podávání methotrexátu je proto třeba
monitorovat hladiny theofylinu v krvi.

Riziko infekce a očkování

Očkování živými vakcínami může u pacientů léčených chemoterapeutiky způsobit závažnou a fatální
infekci (viz bod 4.3). Vzhledem k možným účinkům na imunitní systém může methotrexát vést k
falešným výsledkům očkování a dalších vyšetření (imunologických postupů k posouzení imunitní
reakce). V průběhu léčby methotrexátem je nutné se vyhnout souběžné imunizaci živými vakcínami
(viz body 4.3 a 4.4).

Kombinovanou léčbu methotrexátem a imunomodulačními léčivými přípravky je nutné používat
opatrně zejména v případě ortopedických operací, kde existuje vysoké riziko infekcí.

Radioterapie

Radioterapie aplikovaná v průběhu léčby methotrexátem může zvyšovat riziko nekrózy měkkých tkání
nebo kostí (viz bod 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen

Ženy nesmějí v průběhu léčby methotrexátem otěhotnět, proto je nutné, aby během léčby a alespoň měsíců poté používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Před zahájením léčby musejí být ženy ve
fertilním věku informovány o riziku malformací spojených s methotrexátem a je nutno s určitostí
vyloučit stávající těhotenství pomocí vhodných prostředků, např. těhotenským testem. Během léčby je
třeba těhotenský test opakovat tak často, jak je to z klinického hlediska nutné (např. po každém
vynechání antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit o prevenci a plánování
těhotenství.

Antikoncepce u mužů
Není známo, zda je methotrexát přítomen ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že
methotrexát je genotoxický, proto nelze zcela vyloučit riziko genotoxických účinků na spermie.
Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací či spontánního potratu po paternální
expozici methotrexátu podávaného v nízké dávce (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistuje
dostatečné množství údajů pro odhad rizik malformací nebo spontánního potratu po paternální
expozici.
Jako preventivní opatření se u sexuálně aktivních mužů nebo jejich partnerek doporučuje používání
spolehlivé antikoncepce během léčby muže a po dobu minimálně 3 měsíců po ukončení podávání
methotrexátu. Muži během léčby methotrexátem a po dobu 3 měsíců po přerušení podávání
methotrexátu nesmí darovat sperma.

Těhotenství

Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství u neonkologických indikací je kontraindikováno (viz
bod 4.3). Pokud by však během léčby methotrexátem a až do šesti měsíců poté došlo k otěhotnění, je
nutno, aby lékař informoval ženu o riziku škodlivého vlivu léčby na dítě, přičemž k potvrzení
normálního vývoje plodu je nutné provést ultrasonografické vyšetření. Ve studiích na zvířatech bylo
prokázáno, že podávání methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou, zejména v prvním trimestru
(viz bod 5.3). Methotrexát má u lidí teratogenní účinky. Bylo hlášeno, že může způsobit úmrtí plodu,
vést k potratu a/nebo vzniku vrozených vad (např. kraniofaciálních, kardiovaskulárních, vad
centrálního nervového systému a končetin).

Methotrexát má u lidí silně teratogenní účinky, přičemž v případě expozice během těhotenství existuje
zvýšené riziko spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace a vrozených vad.

• Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen léčených methotrexátem podávaným v nízké
dávce (méně než 30 mg/týden) ve srovnání s 22,5 % u těhotných žen se stejným onemocněním
léčených jinými přípravky než methotrexátem.
• Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen léčených během těhotenství
methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) ve srovnání s přibližně 4% živě
narozených dětí u žen se stejným onemocněním léčených jinými přípravky než methotrexátem.
K dispozici není dostatečné množství údajů ohledně expozice methotrexátu v dávce vyšší než mg/týden během těhotenství, očekává se však vyšší výskyt spontánních potratů a vrozených vad,
zejména u dávek často užívaných při onkologických indikacích.

V případech, kdy bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl hlášen normální průběh
těhotenství.

Při použití v onkologických indikacích se methotrexát nemá podávat během těhotenství, zejména
během prvního trimestru těhotenství. V každém individuálním případě je nutno zvážit přínos léčby
oproti možnému riziku pro plod. Pokud je přípravek používán během těhotenství, nebo jestliže
pacientka otěhotní při užívání methotrexátu, je nutno pacientku informovat o možném riziku pro plod.

Kojení
Jelikož methotrexát prostupuje do mateřského mléka a může na kojence působit toxicky, léčba je
během kojení kontraindikována (viz bod 4.3). Před zahájením léčby je nutné kojení ukončit.

Fertilita

Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. U člověka bylo hlášeno,
že methotrexát způsobuje oligospermii, menstruační dysfunkci a amenoreu. Tyto účinky jsou
pravděpodobně po přerušení léčby ve většině případů reverzibilní. U onkologických indikací se
doporučuje, aby ženy, které plánují otěhotnět, pokud možno navštívily před léčbou genetické poradní
centrum a muži si před zahájením léčby vyžádali informace o uchování spermatu, jelikož methotrexát
může být ve vysokých dávkách genotoxický (viz bod 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při léčbě methotrexátem se mohou objevit příznaky ovlivnění CNS, jako je únava a závrať, které
mohou mít malý až středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Obecně incidence a závažnost nežádoucích účinků závisí na dávce, frekvenci podání, způsobu podání
a délce léčby methotrexátem.

V rámci léčby novotvarů představuje dominantní toxický účinek methotrexátu omezující dávku
myelosuprese a zánět sliznic. Závažnost těchto účinků závisí na dávce methotrexátu, způsobu aplikace
a délce jejího trvání. Zánět sliznic se obvykle objevuje 3 až 7 dní po podání methotrexátu, leukopenie
a trombocytopenie o několik dnů později. U pacientů s nepostiženými eliminačními mechanismy je
myelosuprese a zánět sliznic obecně do 14 až 28 dnů reverzibilní.

Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky methotrexátu patří útlum kostní dřeně, plicní toxicita,
hepatotoxicita, renální toxicita, neurotoxicita, tromboembolické příhody, anafylaktický šok a Stevens-
Johnsonův syndrom.

Mezi nejčastěji (velmi často) pozorované nežádoucí účinky methotrexátu patří gastrointestinální
poruchy (např. stomatitida, dyspepsie, bolest břicha, nauzea, ztráta chuti k jídlu) a abnormální
výsledky jaterních testů (např. zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT),
aspartátaminotransferázy (AST), bilirubinu, alkalické fosfatázy). Dalšími (často) se vyskytujícími
nežádoucími účinky jsou leukopenie, anémie, trombocytopenie, bolest hlavy, únava, ospalost,
pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často spojená s eozinofilií, ulcerace v dutině ústní,
průjem, exantém, erytém a pruritus.

Výskyt nežádoucích účinků a jejich závažnost závisí na dávce a frekvenci podávání methotrexátu.
Avšak vzhledem k tomu, že se závažné nežádoucí účinky mohou objevit i při nízkých dávkách, je
nutné, aby ošetřující lékař své pacienty pečlivě sledoval (viz bod 4.4).


Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až
< 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné
(< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce a
infestace
Infekce Oportunní
infekce
Herpes zoster
Sepse
Reaktivace
neaktivní
chronické
infekce
Pneumonie
způsobená
patogenem
Pneumocystis
jiroveci
Sepse končící
úmrtím
Novotvar
y
benigní,
maligní a
blíže
neurčené
(zahrnují
cí cysty a
polypy)
Lymfom1
Poruchy
krve a
lymfatick
ého
systému
Leukopenie
Trombocytop
enie
Anémie
Útlum kostní
dřeně
Pancytopenie
Agranulocytó
za
Poruchy
krvetvorby
Megaloblastick
á anémie
Hypogamaglob
ulinemie
Aplastická
anémie
Lymfoproliferat
ivní poruchy
Neutropenie
Lymfadenopati
Eozinofilie
e
Poruchy
imunitní
ho
systému
Anafylaktická
reakce
Alergické
reakce
Anafylaktický
šok
Imunosuprese
Poruchy
metaboli
smu a
výživy
Diabetes
mellitus



Psychiatr
ické
poruchy
Deprese
Zmatenost

Změny nálady
Insomnie
Poruchy
nervovéh
o
systému
Bolest hlavy
Závratě
Únava
Ospalost

Konvulze
Vertigo
Hemiparéza
Paréza
Otok mozku
Akutní
aseptická
meningitida
s meningismem
(paralýza,
zvracení)
Podrážděnost
Afázie
Letargie
Přechodná
mírná
kognitivní
dysfunkce
Dysartrie
Neobvyklé
pocity v hlavě
Bolest, svalová
slabost
Parestezie/
hypestezie
Změny chuti
(kovová
pachuť)

Encefalopatie/leu
koencefalopatie
Poruchy
oka
Závažné
poruchy zraku
Konjunktivitida
Porucha zraku
Retinopatie

Srdeční
poruchy
Perikardiální
výpotek
Perikardititida
Srdeční
tamponáda

Cévní
poruchy
Krvácení z
nosu
Hypotenze
Tromboembolis
mus

Vaskulitida
Respirač
ní,
hrudní a
mediasti
nální
Intersticiální
alveolitida/pn
eumonitida
(může být
fatální)
Intersticiální
fibróza
Respirační
paralýza
Dyspnoe
FaryngitidaBronchiální
Chronická
intersticiální
obstrukční
plicní choroba
Pleuritida
Alveolitida, Plicní
alveolární
hemoragie
poruchy astma Suchý kašel
Pleurální
výpotek
Gastroint
estinální
poruchyStomatitida
Anorexie
Nauzea
Zvracení
Dyspepsie
Bolest
břicha
Vředy v
ústech
Průjem
Gastrointestin
ální ulcerace a
krvácení

Pankreatitida
Gingivitida
Enteritida
Meléna
Toxické
megakolon
Hematemeza

Poruchy
jater a
žlučovýc
h cest
Zvýšená
hladina
alkalické
fosfatázy a
bilirubinu
Zvýšení
koncentrace
aminotransf
eráz (ALT,
AST)
Cirhóza,
fibróza a
tuková
degenerace
jater
Snížení
hladiny
sérového
albuminu
Hepatotoxicita
Akutní
hepatitida
Reaktivace
chronické
hepatitidy
Jaterní selhání

Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Erytematózní
vyrážka
Exantém
Pruritus
Alopecie
Alergická
vaskulitida
Herpetiformní
kožní erupce
Stevens-
Johnsonův
syndrom
Toxická
epidermální
nekrolýza
Zvýšení počtu
revmatických
uzlíků
Zvýšená
kožní
pigmentace
Horší hojení
ran
Zvýšené změny
pigmentace
nehtů
Fotosenzitivita
Akne
Petechie
Depigmentace
Kopřivka
Erythema
multiforme
Bolestivé
postižení
psoriatických
lézí
Kožní ulcerace
Onycholýza
Akutní
paronychium
Teleangiektázie
Furunkulóza
Ekchymózy
Hidradenitida
Kožní exfoliace/
exfoliativní
dermatitida
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy
a
pojivové
tkáně

Osteoporóza
Artralgie
Myalgie

Stresové
fraktury
Osteonekróza
čelisti (sekundární
při
lymfoproliferativn
ích
onemocněních)
Poruchy
ledvin a
močovýc
h cest

Narušená
mikce
Zánět a
ulcerace
močového
měchýře (s
možnou
hematurií)
Renální
insuficience
Oligurie
Anurie
Poruchy
elektrolytové
rovnováhy
Dysurie
Azotemie
Cystitida
Hematurie
Proteinurie

Nefropatie

Poruchy
reproduk
čního
systému
a prsu
Vaginální
zánět a
ulcerace
Impotence
Menstruační
poruchy
Ztráta libida
Vznik
defektních
oocytů a
spermií
Přechodná
oligospermie a
neplodnost
Vaginální
výtok
Vaginální
krvácení
Gynekomastie

Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
Zimnice Horečka Astenie
Edém
Poranění,
otravy a
procedur
ální
komplika
ce
Zvýšené riziko
toxických reakcí
(nekrolýza
měkkých tkání,
osteonekróza)
během
radioterapie.
Psoriatické léze se
mohou zhoršit při
současné léčbě
methotrexátem a
ultrafialovým
zářením.

Může být reverzibilní (viz bod 4.4.).
Viz bod 4.4.
Byla hlášena při léčbě methotrexátem v revmatologických a souvisejících indikacích
Závažné gastrointestinální reakce často vyžadují snížené dávkování. Výskyt ulcerózní
stomatitidy a průjmu vyžaduje přerušení léčby methotrexátem, jelikož existuje riziko ulcerózní
enteritidy a fatální intestinální perforace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky:
Toxické účinky methotrexátu ovlivňují hlavně hematopoetický a gastrointestinální systém. Příznaky
zahrnují leukopenii, trombocytopenii, anémii, pancytopenii, neutropenii, útlum kostní dřeně,
mukozitidu, stomatitidu, ulcerace v ústech, nauzeu, zvracení, ulcerace v gastrointestinálním traktu a
gastrointestinální krvácení. Někteří pacienti nevykázali žádné příznaky předávkování.
Byly hlášeny případy úmrtí následkem sepse, septického šoku, selhání ledvin a aplastické anémie.

Po neúmyslném každodenním podávání perorálního methotrexátu místo týdenního byly hlášeny
případy předávkování, někdy fatální. V těchto případech byly často hlášeny příznaky hematologické a
gastrointestinální reakce.

Léčba:
Jako specifické antidotum k neutralizaci toxických nežádoucích účinků methotrexátu je dispozici
kalcium-folinát. Při náhodném předávkování má být podána intravenózně nebo intramuskulárně
během jedné hodiny dávka kalcium-folinátu, která odpovídá nebo je vyšší než dávka methotrexátu.
Důležité je sledování sérové koncentrace methotrexátu, aby mohla být určena dávka kalcium-folinátu
a délka léčby.

V případech masivního předávkování má být zajištěna hydratace a alkalizace moči jako nezbytná
prevence precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Hemodialýza ani
peritoneální dialýza nezlepšuje eliminaci methotrexátu. Účinná clearance methotrexátu byla
pozorována při akutní intermitentní hemodialýze přístrojem s vysokoprůtokovými membránami.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva
ATC kód: L04AX
Methotrexát (4-amino-10-metyl listová kyselina) je antagonista kyseliny listové, který inhibuje
redukci kyselina listové a tak snižuje buněčnou proliferaci. Methotrexát vstupuje do buňky aktivním
transportem redukovaných folátů. Jako výsledek polyglutamace methotrexátu
folylpolyglutamylátovým enzymem se délka trvání cytotoxického účinku lékové substance zvyšuje.
Methotrexát je fázově specifická substance s hlavním působením na S-fázi buněčné mitózy. Obecně
působí účinněji na rychle rostoucí tkáně, jako jsou maligní buňky, kostní dřeň, fetální buňky, kožní
epitel, ústní a střevní sliznice a buňky močového měchýře. Jelikož proliferace maligních buněk je
rychlejší než u většiny normálních buněk, methotrexát může zpomalit proliferaci maligních buněk bez
ireverzibilního poškození normálních tkání.

Kalcium-folinát je forma kyseliny listové, která se používá k ochraně normálních buněk před
toxickými účinky methotrexátu. Kalcium-folinát vstupuje do buňky pomocí specifického transportního
mechanizmu, v buňce se přemění na aktivní folát a zvrátí inhibici syntézy prekurzorů DNA a RNA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Účinek perorálně podaného methotrexátu je závislý na dávce. Vrchol hladiny v séru je dosažen do 1–hodin. Obecně při dávce 30 mg/m2 a méně je methotrexát vstřebán rychle a úplně. Biologická
dostupnost perorálně podaného methotrexátu je v dávkách 30 mg/m2 a méně vysoká (80-100 %).
Absorpce začíná být nelineární u dávky nad 30 mg/m2 a absorpce dávek větších než 80 mg/m2 je
neúplná.

Distribuce
Přibližně 50 % methotrexátu se váže na plazmatické proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se
vysoké koncentrace ve formě polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde
mohou přetrvávat po několik týdnů nebo měsíců. Při nízkých dávkách přechází methotrexát v malém
množství do mozkomíšního moku.

Biotransformace
Přibližně 10 % podané dávky methotrexátu je metabolizováno v játrech. Hlavním metabolitem je hydroxymethotrexát.

Eliminace
Vylučování probíhá hlavně v nezměněné formě primárně glomerulární filtrací a aktivní sekrecí v
proximálním tubulu.
Přibližně 5-20 % methotrexátu a 1-5 % 7-hydroxymethotrexátu je vylučováno žlučí. Dochází k
výrazné enterohepatální cirkulaci.

Konečný eliminační poločas je v průměru 6-7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3-17 hodin).
Poločas může být prodloužen až čtyřikrát u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální
výpotek, ascites).

Zvláštní populace
Při renální insuficienci může být eliminace významně prodloužena.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů prokázaly toxické účinky ve formě
gastrointestinálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity. Studie na zvířatech prokázaly, že methotrexát
ovlivňuje fertilitu a má embryo- a fetotoxické účinky. Teratogenní vlastnosti se projevily u živočišných druhů (potkani, myši, králíci, kočky). U opic rhesus se neprojevily žádné malformace.
Methotrexát je mutagenní v podmínkách in vivo a in vitro. Přestože bylo prokázáno, že methotrexát
vyvolává poškození chromozomů somatických buněk u zvířat a buněk kostní dřeně u lidí, klinický
význam zůstává nejistý. Studie kancerogenity u hlodavců neprokázaly zvýšený výskyt tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte obal na
tablety/blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE obal na tablety uzavřený polypropylénovým (PP) uzávěrem s nebo bez dětského
bezpečnostního mechanismu.
2,5 mg: 10, 12, 24, 28, 30, 50 a 100 tablet
10 mg: 10, 15, 25, 50 a 100 tablet.

PVC/Al blistr.
2,5 mg: 4, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 100 a 120 tablet.
10 mg: 4, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 50, 60, 100 a 120 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Musí být dodržovány správné postupy bezpečného zacházení s cytotoxickými látkami. Každá osoba
manipulující s methotrexátem si musí před jeho podáním i po něm umýt ruce. Při manipulaci s
tabletami musí být používány jednorázové rukavice. Pokud je to možné, těhotné ženy, ženy plánující
otěhotnět a kojící ženy se mají vyhýbat manipulaci s tabletami methotrexátu.

Methotrexát nesmí přijít do styku s kůží ani sliznicí. V případě jejich kontaminace musejí být zasažená
místa okamžitě důkladně omyta mýdlem a vodou.

Rodiče, zdravotnické pracovníky a pacienty je nutné upozornit na to, že methotrexát musí být
uchováván mimo dosah dětí, nejlépe v zamčené skříňce.

Náhodné požití přípravku může u dětí vést k úmrtí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky
na likvidaci cytotoxických látek.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation
Orionintie FI-02200 Espoo
Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/399/16-C
44/400/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 23.3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

31. 3.