TEMOZOLOMIDE GLENMARK -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temozolomide Glenmark 20 mg tvrdé tobolky
Temozolomide Glenmark 100 mg tvrdé tobolky
Temozolomide Glenmark 140 mg tvrdé tobolky
Temozolomide Glenmark 180 mg tvrdé tobolky
Temozolomide Glenmark 250 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg.
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 20 mg tvrdá tobolka obsahuje 384,3 mg laktózy.
Jedna 100 mg tvrdá tobolka obsahuje 61,7 mg laktózy.
Jedna 140 mg tvrdá tobolka obsahuje 86,4 mg laktózy.
Jedna 180 mg tvrdá tobolka obsahuje 111,1 mg laktózy.
Jedna 250 mg tvrdá tobolka obsahuje 154,3 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Temozolomide Glenmark 20 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 0 mají oranžové
neprůhledné víčko a bílé neprůhledné tělo s označením „20“ vytištěným černým inkoustem
na těle tobolky.

Temozolomide Glenmark 100 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 0 mají fialové
neprůhledné víčko a bílé neprůhledné tělo s označením „100“ vytištěným černým inkoustem
na těle tobolky.

Temozolomide Glenmark 140 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 0 mají modré
neprůhledné víčko a bílé neprůhledné tělo s označením „140“ vytištěným černým inkoustem
na těle tobolky.

Temozolomide Glenmark 180 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 0 mají čokoládově
hnědé neprůhledné víčko a bílé neprůhledné tělo s označením „180“ vytištěným černým
inkoustem na těle tobolky.


Temozolomide Glenmark 250 mg: tvrdé želatinové tobolky velikosti 0 mají bílé neprůhledné
víčko a bílé neprůhledné tělo s označením „250“ vytištěným černým inkoustem na těle
tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Temozolomide Glenmark, tvrdé tobolky, je určen k léčbě:
• dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně
s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.
• dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je
multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě
projevují rekurence nebo progrese.

4.2 Dávkování a způsob podání

Temozolomide Glenmark, tvrdé tobolky, smí být předepisován výhradně lékařem se
zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Temozolomide Glenmark, tvrdé tobolky, je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze
souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ)
(monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby
TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m2 denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální
radioterapií (60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý
týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií
hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu
42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:
• absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
• počet trombocytů ≥ 100 x 109/l,
• common toxicity criteria (CTC) nehematologické toxicity ≤ stupeň 1 (s výjimkou
alopecie, nauzey a zvracení).

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo
být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií
hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.


Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby

radioterapií a TMZ
Toxicita TMZ přerušenía TMZ ukončení
Absolutní počet neutrofilů ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Počet trombocytů ≥ 10 a < 100 x 109/l < 10 x 109/l
CTC nehematologická
toxicita (s výjimkou
alopecie, nauzey, zvracení)
CTC stupeň 2 CTC stupeň 3 nebo a: Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní
počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l; počet trombocytů ≥ 100 x 109/l; CTC nehematologická toxicita ≤ stupeň 1 (s výjimkou
alopecie, nauzey, zvracení).

Monoterapeutická fáze
Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech
monoterapeutické léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m2 jednou denně po dobu dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m2,
jestliže CTC nehematologická toxicita pro Cyklus 1 je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie,
nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů je ≥
100 x 109/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by být zvýšení prováděno v
následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m2 na den pro prvních 5 dnů
každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení podávání
v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní
obraz. Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky TMZ dávka
(mg/m2/den)
Poznámky
-1 100 Redukce kvůli předchozí toxicitě
150 Dávka během Cyklu 1 200 Dávka během Cyklů 2-6 při absenci
toxicity

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během
monoterapeutické léčby
Toxicita Redukce TMZ o úroveň dávkya
Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů < 1,0 x 109/l Viz poznámka pod
čaroub
Počet trombocytů < 50 x 109/l Viz poznámka pod
čaroub
CTC nehematologická CTC stupeň 3 CTC stupeň 4b

toxicita (s výjimkou alopecie,
nauzey, zvracení)
a: Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v Tabulce 2.
b: TMZ se ukončí, jestliže:
• výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m2) je stále neakceptovatelná toxicita,
• jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nauzey,
zvracení).

Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s rekurentním nebo progredujícím maligním
gliomem:

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ
podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným
přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali
chemoterapii, činí zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém
cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky
hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu rekurentního nebo
progredujícího maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou
jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí
(Třída C podle Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem
k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u
nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není
snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená
opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že clearance
TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají
vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podání

Temozolomide Glenmark tvrdé tobolky by měl být podáván nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.


Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).
Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí
Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená
Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Herpetická meningoencefalitida
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s
radioterapií, a to i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická
meningoencefalitida (včetně fatálních případů).

Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci
U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým
harmonogramem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené
Pneumocystis jiroveci (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají
souběžně TMZ a RT po dobu 42 denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet
lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví
stupeň lymfopenie ≤ 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu.
Nicméně všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli
být pečlivě sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ,
zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního
respiračního selhání.

HBV
Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech
vedoucí ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně
těch s aktivním onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater.
Během léčby musí být pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně fatálního selhání jater (viz bod
4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky
abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a
rizik, včetně potenciálu k fatálnímu selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem
se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že
jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými

abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z
pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední
léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních
malignit, včetně myeloidní leukemie (viz bod 4.8).

Antiemetická léčba

Nauzea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ. Před nebo po podání TMZ se může
podávat antiemetická léčba.

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi
doporučuje během monoterapeutické fáze.

Pacienti s rekurentním nebo progredujícím maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo
k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry
U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie,
která může vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých
případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojených s výskytem aplastické anémie,
zahrnující karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje.
Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC ≥
1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 100 x 109/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22.
dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních
intervalech do té doby, dokud není ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytů > 100 x 109/l.
Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů na
< 50 x 109/l, má být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé
stupně dávky činí 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Nejnižší doporučená dávka je mg/m2.

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti.
U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko
neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná
zvýšená opatrnost.


Pacientky
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci k zabránění otěhotnění v průběhu
užívání TMZ a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ mají být upozorněni, aby se nejméně 3 měsíce od užití poslední dávky
nestali otci a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu
(viz bod 4.6).

Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny
rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl-
triazenoimidazolkarboxamidu (MTIC).

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu Cmax o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou
koncentrace (AUC) o 9 %. Protože nelze vyloučit, že změna Cmax může být klinicky
významná, nemá se Temozolomide Glenmark podávat současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že nebyla
clearance TMZ ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu,
karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H2 receptorů nebo fenobarbitalu. Současné
podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným
poklesem clearance TMZ. Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek
TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ
neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo
pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).
V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost
myelosuprese.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství


Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických
studiích u potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m2, byly prokázány
teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temozolomide Glenmark tvrdé
tobolky nemá být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během
těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení se proto má po dobu léčby
TMZ přerušit.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci k zabránění otěhotnění v průběhu
užívání TMZ a po dobu nejméně 6 měsíců od ukončení léčby.

Mužská fertilita

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto mají muži léčení temozolomidem používat účinnou
antikoncepci a mají být poučeni, aby nejméně 3 měsíce od užití poslední dávky nepočali dítě,
a naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní infertilitě po léčbě TMZ, ještě
před jejím zahájením konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných
spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti
(viz bod 4.8.).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Zkušenosti z klinických hodnocení

V klinických studiích u pacientů léčených TMZ byly nejčastějšími nežádoucími účinky
nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy, únava, křeče a vyrážka. Většina
hematologických nežádoucích účinků byla hlášena s četností časté; frekvence laboratorních
nálezů stupně 3-4 je uvedena za tabulkou 4.

U pacientů s rekurentním nebo progresivním gliomem byly nauzea (43 %) a zvracení (36 %)
obvykle stupně 1 nebo 2 (0-5 epizod zvracení během 24 hodin) a odezněly buď spontánně,
nebo byly snadno zvládnuty standardní antiemetickou léčbou. Incidence závažné nauzey a
zvracení byla 4 %.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a hlášené z post-marketingového užívání
TMZ jsou uvedeny v tabulce 4. Tyto účinky jsou klasifikovány podle orgánových systémů a
četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥
1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <
1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé
skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky u pacientů léčených temozolomidem
Infekce a infestace
Časté: Infekce, herpes zoster, faryngitidaa, orální
kandidóza
Méně časté: Oportunní infekce (včetně PCP), sepse†,
herpetická meningoencefalitita†, infekce
CMV, reaktivace CMV, virus hepatitidy B†,
herpes simplex, reaktivace infekce, infekce
rány, gastroenteritidab
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Méně časté:

Myelodysplastický syndrom (MDS),
sekundární malignity, včetně myeloidní
leukemie
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:

Febrilní neutropenie, neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie,
anémie
Méně časté: Dlouhotrvající pancytopenie, aplastická
anémie†, pancytopenie, petechie
Poruchy imunitního systému
Časté: Alergická reakce
Méně časté: Anafylaxe
Endokrinní poruchy
Časté: Cushingoidc
Méně časté: Diabetes insipidus
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Anorexie
Časté: Hyperglykemie
Méně časté: Hypokalemie, zvýšení alkalické fosfatázy
Psychiatrické poruchy
Časté: Agitovanost, amnézie, deprese, úzkost,
zmatenost, nespavost
Méně časté: Poruchy chování, emoční labilita,
halucinace, apatie
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Křeče, hemiparéza, afázie/dysfázie, bolest

hlavy
Časté: Ataxie, porucha rovnováhy, porucha
kognice, porucha koncentrace, porucha
vědomí, závrať, hypestézie, porucha paměti,
neurologická porucha, neuropatied,
parestézie, somnolence, porucha řeči,
porucha chuti, třes
Méně časté: Status epilepticus, hemiplegie,
extrapyramidové poruchy, parosmie,
abnormální chůze, hyperestézie, smyslová
porucha, abnormalní koordinace
Poruchy oka
Časté: Hemianopsie, rozmazané vidění, porucha
zrakue, defekt zorného pole, diplopie, bolest
oka
Méně časté: Snížená ostrost vidění, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: Hluchotaf, vertigo, tinitus, bolest uchag
Méně časté: Porucha sluchu, hyperakuze, otitis media
Srdeční poruchy
Méně časté: Palpitace
Cévní poruchy
Časté: Hemoragie, plicní embolie, hluboká žilní
trombóza, hypertenze
Méně časté: Cerebrální hemoragie, zrudnutí, návaly
horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Pneumonie, dyspnoe, sinusitida,
bronchitida, kašel, infekce horních cest
dýchacích
Méně časté: Respirační selhání†, intersticiální
pneumonie/pneumonie, plicní fibróza, nosní
kongesce
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem, zácpa, nauzea, zvracení
Časté: Stomatitida, bolest břichah, dyspepsie,
dysfagie
Méně časté: Abdominální distenze, fekální inkontinence,
gastrointestinální porucha, hemoroidy,
sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Selhání jater†, poškození jater, hepatitida,
cholestáza, hyperbilirubinemie

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Vyrážka, alopecie
Časté: Erytém, suchá kůže, pruritus
Méně časté: Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-
Johnsonův syndrom, angioedém,
multiformní erytém, erytrodermie,
exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce,
urtikárie, exantém, dermatitida, zvýšené
pocení, abnormalní pigmentace
Není známo: Léková reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Myopatie, svalová slabost, artralgie, bolest
zad, muskuloskeletální bolest, myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Časté močení, močová inkontinence
Méně časté: Dysurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea,
vaginitida, bolest prsou, impotence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava
Časté: Horečka, příznaky podobné chřipce, astenie,
malátnost, bolest, edém, periferní edémi
Méně časté: Zhoršení stavu, rigor, edém obličeje, změna
barvy jazyka, žízeň, potíže se zuby
Vyšetření
Časté: Zvýšené hodnoty jaterních enzymůj, zvýšení
tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti
Méně časté: Zvýšení gama-glutamyltransferázy
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté: Radiační poškozeník
a Zahrnuje faryngitidu, nazofaryngeální faryngitidu, streptokokovou faryngitidu
b Zahrnuje gastroenteritidu, virovou gastroenteritidu
c Zahrnuje cushingoid, Cushingův syndrom
d Zahrnuje neuropatii, periferní neuropatii, polyneuropatii, periferní senzorickou neuropatii, periferní motorickou neuropatii
e Zahrnuje zrakové postižení, poruchu oka
f Zahrnuje hluchotu, bilaterální hluchotu, neurosenzorickou hluchotu, unilaterální hluchotu
g Zahrnuje bolest ucha, ušní diskomfort
h Zahrnuje bolest břicha, bolest spodní části břicha, bolest horní části břicha, abdominální diskomfort
i Zahrnuje periferní edém, periferní otok
j Zahrnuje zvýšené výsledky jaterních funkcí, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení
jaterních enzymů
k Zahrnuje radiační poškození, radiační poškození kůže
† Zahrnují případy s fatálními následky

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom


Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou
limitující dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány
abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických
fázích léčby, byly pozorovány u 8 % pacientů abnormality neutrofilů stupeň 3 nebo stupeň 4,
včetně neutropenických případů. Stupeň 3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně
trombocytopenických případů, byl pozorován u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Rekurentní nebo progredující maligní gliom

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 %
pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika
prvních cyklů, s nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v
průběhu 1 – 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost
trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může
zvýšit riziko infekce.

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo
zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a
174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru trombocytů. U žen bylo ve srovnání s muži
v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC< 0,5 x 109/l ), 12 % vs %, a trombocytopenií (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním
gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a
trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově
diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla
neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 %
mužů.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem
mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního
podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se
očekává být podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla
stanovena.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím: Státní ústav pro

kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10; webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-
nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m2 (celková dávka za
5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u
všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta
došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního
cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové
selhání a úmrtí. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší
než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo
bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí k úmrtí. V
případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby má být zajištěna
podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - jiné alkylační látky.
ATC kód: L01AX
Mechanismus účinku
Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou
konverzí na aktivní monomethyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že
cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O6 pozici guaninu, s
následnou alkylací rovněž na pozici N7. Následně vznikající cytotoxické léze jsou
vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287)
nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (mg/m2) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150 – 200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního
cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali
pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis
jiroveci (PCP). TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ
+ RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 – 1 ,91) s log-rank p
< 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více
(26 % vs 10 %) byla vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT

následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním
glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall
survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).


Graf 1 Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem
(WHO PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích.
Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.


Rekurentní nebo progredující maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského
výkonnostní status [KPS] ≥ 70), u něhož dochází k progresi nebo rekurenci po chirurgickém
výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o
nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o
randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích
bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS – progression-free
survival), hodnocených na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě
zhoršení neurologických funkcí. V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6ti
měsíční PFS, medián přežívání bez známek progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby
přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet terapeutických odpovědí na základě hodnocení
MRI dosahoval 8 %.


V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů
léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-
kvadrát p=0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián
přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po měsících byl podíl přežívajících pacientů v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve
skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni
chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS ≥ 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního
statusu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti
prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03).

Rekurentní anaplastický astrocytom

V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost
perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním
relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce.
Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené
centrálně, činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-
treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez
klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž medián přežití bez klinické
příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek
progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky
prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře
korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem
mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního
podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku 3-metyl-
(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-
imidazol-4- karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a
na methylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se,
že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O6 a
N7. Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl
t1/2 MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace
dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním

podání 14C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 14C v průběhu 7 dnů po podání
dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) proto se neočekává, že
by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům. PET studie u lidí a
preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je
přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u
jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické
expozice, což odpovídá údajům u zvířat.

Eliminace

Plazmatický poločas (t1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní cesta eliminace 14C je ledvinami.
Po perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči
v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny,
5aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.
Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance,
distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

Zvláštní skupiny pacientů

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ
nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly
plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné
jako profily u pacientů s normální funkcí jater. U dětských pacientů byla AUC větší než u
dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m2 na jeden cyklus
jak u dětí, tak u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku,
23 dnů bez léčby) 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň,
lymforetikulární systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro
60 % – 100 % testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina
toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční
systém a degeneraci retiny. Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální
degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný
srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky
větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u
potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů
v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie,
bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního
keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani
prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům

TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po třech měsících od
zahájení podávání přípravku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky. Výsledky
aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve
prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
laktóza,
koloidní bezvodý oxid křemičitý,
sodná sůl karboxymethylškrobu typu A,
kyselina vinná,
kyselina stearová.

Obal tobolky, velikost 0:
Temozolomide Glenmark 20 mg:
želatina,
oxid titaničitý (E 171),
červený oxid železitý (E 172),
žlutý oxid železitý (E 172).

Temozolomide Glenmark 100 mg:
želatina,
oxid titaničitý (E 171),
červený oxid železitý (E 172),
indigokarmín (E 132).

Temozolomide Glenmark 140 mg:
želatina,
oxid titaničitý (E 171),
indigokarmín (E 132).

Temozolomide Glenmark 180 mg:
želatina,
oxid titaničitý (E 171),
červený oxid železitý (E 172),
černý oxid železitý (E 172),
žlutý oxid železitý (E 172).

Temozolomide Glenmark 250 mg:
želatina,
oxid titaničitý (E 171).


Potisk:
černý inkoust:
šelak,
makrogol,
roztok amoniaku,
hydroxid draselný,
černý oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Sáčky: Temozolomide Glenmark 20mg, 100mg, 140mg, 180 mg a 250mg: 2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Balení sáček
Temozolomide Glenmark 20 mg:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Temozolomide Glenmark 100 mg, Temozolomide Glenmark 140 mg, Temozolomide
Glenmark 180 mg, Temozolomide Glenmark 250 mg:
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Balení sáček
Sáčky se skládají z papíru na lineárním LDPE (vnější vrstva), hliníku a kopolymeru ethylen-
kyselina akrylová (vnitřní vrstva).
Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku a je dodáván v krabičce.
Krabička obsahuje 5 nebo 20 tvrdých tobolek, jednotlivě zatavených v sáčcích.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky nemají být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu
práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temozolomide do styku s kůží nebo
sliznicí, je třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům má být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe
v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti fatální.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Temozolomide Glenmark 20 mg tvrdé tobolky: 44/197/13-C
Temozolomide Glenmark 100 mg tvrdé tobolky: 44/198/13-C
Temozolomide Glenmark 140 mg tvrdé tobolky: 44/199/13-C
Temozolomide Glenmark 180 mg tvrdé tobolky: 44/200/13-C
Temozolomide Glenmark 250 mg tvrdé tobolky: 44/201/13-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 5.Datum posledního prodloužení registrace: 11. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 2.