SULFASALAZIN K-EN -

sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sulfasalazin K-EN 500 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tableta obsahuje sulfasalazinum cum povidono 535 mg, což odpovídá
sulfasalazinum 500 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta
Popis tablety: kulaté, hladké, nahnědlé, nepatrně bikonvexní enterosolventní tablety se zkosenými
hranami.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek je indikován k léčbě:
- akutních atak či exacerbací a k udržení remise ulcerózní kolitidy a proktitidy,
- akutních atak či exacerbací Crohnovy choroby,
- revmatoidní artritidy a juvenilní idiopatické artritidy, která nereaguje na nesteroidní
protizánětlivé léčivé přípravky nebo kde je není možné použít.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování je třeba upravit vzhledem k závažnosti onemocnění a k možným nežádoucím účinkům.

Akutní ataka ulcerózní kolitidy, proktitidy, Crohnovy choroby
Dospělí a dospívající starší než 16 let: Doporučená dávka je 1 až 2 g sulfasalazinu (2 až 4 tablety)
4x denně. Při ústupu symptomů má být dávka postupně snižována.
Děti s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg a dospívající do 16 let: Doporučená denní dávka je 40 až
60 mg sulfasalazinu na kg tělesné hmotnosti rozdělená do 3 až 4 dávek, tj. 1 tableta 3 až 4x denně.
Pokud jsou pacienti v remisi, má být dávka postupně snižována.

Udržování remise ulcerózní kolitidy, proktitidy
Léčba může trvat neomezeně dlouho.
Dospělí a dospívající starší než 16 let:
Doporučená udržovací dávka je 500 mg sulfasalazinu (1 tableta) 4x denně.
Děti a dospívající do 16 let:
Doporučená udržovací dávka je 20 až 30 mg sulfasalazinu na kg tělesně hmotnosti denně, rozdělená
do 3 až 4 dávek.




Revmatoidní artritida a juvenilní idiopatická artritida
Doporučená dávka pro dospělé a dospívající starší než 16 let je 2 až 3 g sulfasalazinu denně (4 až
tablet). Pacienti mají začít léčbu 1 tabletou sulfasalazinu (500 mg) denně. Dávka má být postupně
zvyšována tak, aby po 4 týdnech nemocní užívali 1 g (2 tablety) 2x až 3x denně. Klinický účinek se
projevuje po 6 až 10 týdnech léčby. Přípravek má být užíván po dobu nejméně 6 měsíců.
Doporučená denní dávka pro děti starší než 6 let je 30 až 50 mg sulfasalazinu/kg tělesné hmotnosti,
rozdělená do dvou až tří dávek. Děti lépe tolerují léčbu, jestliže počáteční dávka je třikrát až čtyřikrát
nižší, než je doporučená dávka (1 tableta večer), a tato dávka je postupně zvyšována.
Maximální denní dávka je 2 g (4 tablety).

Použití u dětí při souběžném stavu systémového nástupu juvenilní revmatoidní artritidy může mít za
následek reakci podobnou sérové nemoci; proto nemá být sulfasalazin u těchto pacientů používán.

Doporučené dávkování pro děti starší než 6 let
Tělesná hmotnost Doporučená dávka sulfasalazinu
méně než 20 kg nedoporučeno
20-29 kg 2 x 500 mg (2x1 tableta)
30-39 kg 2 x 500 mg nebo 3x 500 mg (2x1 nebo 3xtableta)
40-49 kg 3 x 500 mg nebo 2x 1000 mg (3x1 nebo 2xtablety)
50 kg a více 2 x 1000 mg (2x 2 tablety)

Způsob podání

Přípravek se užívá při jídle. Tablety se polykají celé (nemají být rozkousány či drceny), aby se snížily
nežádoucí účinky na zažívací ústrojí, a zapijí se sklenicí tekutiny. Vynechaná dávka má být užita co
nejdříve. Pokud je téměř čas pro další dávku, nemocný má přípravek užít podle rozpisu (bez
zdvojnásobování dávek).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, sulfonamidy, thiazidová diuretika, sulfonylureu, inhibitory
karboanhydrázy a salicyláty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní porfyrie nebo granulocytopenie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly hlášeny závažné infekce spojené s myelosupresí, včetně sepse a pneumonie. Pacienti, u nichž se
během léčby sulfasalazinem rozvine nová infekce, musí být pečlivě sledováni. Jestliže se u pacienta
rozvine závažná infekce, podávání sulfasalazinu je nutné přerušit. Je třeba postupovat obezřetně,
zvažuje-li se použití sulfasalazinu u pacientů s opakující se nebo chronickou infekcí v anamnéze nebo
se základním onemocněním, které může pacienty predisponovat k infekcím.

Před zahájením léčby sulfonamidy a během léčby se doporučuje provést laboratorní vyšetření krve
(úplný krevní obraz, na počátku léčby jednou až dvakrát měsíčně, poté vždy po 3 až 6 měsících),
jaterních enzymů a moči (zejména u nemocných s renálním poškozením).

Pacient má být rovněž poučen, aby okamžitě hlásil jakoukoli bolest v krku, horečku, malátnost,
bledost, purpuru, žloutenku nebo neočekávaná nespecifická onemocnění během léčby sulfasalazinem,
protože toto může svědčit pro myelosupresi, hemolýzu nebo hepatotoxicitu. V případě výskytu těchto
příznaků je třeba léčbu okamžitě přerušit, a to ještě před vyhodnocením výsledků krevních testů. Viz
bod 4.4 „Interference s laboratorními testy“.

Perorálně podaný sulfasalazin inhibuje absorpci a metabolismus kyseliny listové a může způsobit její
nedostatek (viz bod 4.6), což může mít za následek závažné poruchy krve (např. makrocytózu a



pancytopenii). Toto může být normalizováno podáváním kyseliny listové nebo kyseliny folinové
(leukovorin).

U pacientů s deficitem glukosa-6-fosfát dehydrogenázy má být sulfasalazin používán s opatrností,
protože může způsobit hemolytickou anemii.

Vzhledem k tomu, že sulfasalazin způsobuje vylučování krystalů močí a tvorbu ledvinových kamenů,
je třeba během léčby zajistit správnou hydrataci nemocných.

Opatrnosti je třeba u nemocných se sníženými renálními či hepatálními funkcemi, bronchiálním
astmatem a závažnou alergií v anamnéze. U pacientů s hypersenzitivitou na furosemid, thiazidová
diuretika, deriváty sulfonylmočoviny a inhibitory karboanhydrázy je přípravek kontraindikován
z důvodu možné zkřížené hypersenzitivní reakce.

Byly hlášeny život ohrožující kožní reakce Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické
epidermální nekrolýzy (TEN) po použití přípravku Sulfasalazin K-EN.
Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně
sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je
v prvním týdnu léčby.
Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo
slizničními lézemi), léčba sulfasalazinem má být přerušena.
Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a
okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší
prognózou.
Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití sulfasalazinu, přípravek Sulfasalazin K-EN
nesmí být u pacienta nikdy znovu nasazen.

U pacientů, kteří užívali různá léčiva včetně sulfasalazinu, byly hlášeny závažné život ohrožující
systémové hypersenzitivní reakce, jako je např. poléková vyrážka s eozinofilií a celkovými projevy
(DRESS) (viz bod 4.8).
Je důležité si uvědomit, že projevy časné manifestace hypersenzitivity, jako je horečka nebo
lymfadenopatie, mohou být přítomny i bez zjevných projevů vyrážky. Pokud má pacient tyto
symptomy, je třeba jej ihned vyšetřit. Pokud nelze určit alternativní etiologii sledovaných symptomů,
podávání sulfasalazinu je třeba přerušit.

Závažné reakce přecitlivělosti mohou zahrnovat postižení vnitřních orgánů, například hepatitidu,
nefritidu, myokarditidu, syndrom připomínající mononukleózu (tj. pseudomononukleóza),
hematologické abnormality (včetně hematofágní histiocytózy) a/nebo pneumonitidu včetně eosinofilní
infiltrace.

Při případném výskytu alergie nebo jiných závažných nežádoucích účinků je třeba léčbu
sulfasalazinem ihned přerušit. U mírnějších forem alergie na sulfasalazin je možné nemocného
desensibilizovat.

Přípravek není vhodný u pacientů se systémovou formou juvenilní idiopatické artritidy (Stillova
choroba) pro častý výskyt nežádoucích účinků, jako jsou změny hodnot v krevním séru.

Interference s laboratorními testy
U pacientů vystavených sulfasalazinu nebo jeho metabolitu mesalaminu/mesalazinu byla několikrát
hlášena možná interference se stanovením normetanefrinu v moči kapalinovou chromatografií,
vedoucí k falešně pozitivnímu výsledku testu.
Sulfasalazin nebo jeho metabolity mohou interferovat s absorbancí v ultrafialové oblasti, zejména při
vlnové délce 340 nm, a být tak příčinou interference s některými laboratorními testy, které využívají
NAD(H) nebo NADP(H) k měření absorbance v oblasti této vlnové délky. K těmto testům patří
například stanovení močoviny, amoniaku, LDH, α-HBDH nebo glukosy. Není vyloučeno, že při léčbě
sulfasalazinem ve vysokých dávkách může také docházet k interferenci s testy na stanovení



alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), kreatinkinázy (CK-MB),
glutamátdehydrogenázy (GLDH) nebo tyroxinu. Pokud jde o použitou metodiku, spojte se s laboratoří
provádějící testy. U pacientů, kterým je sulfasalazin podáván, je při interpretaci těchto laboratorních
výsledků třeba postupovat obezřetně. Výsledky je nutno interpretovat ve spojení s klinickými nálezy.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nemocní mohou užívat sulfasalazin souběžně s kortikosteroidy nebo metronidazolem a podobnými
antimikrobiálními léky.

Sulfasalazin snižuje absorpci kyseliny listové a digoxinu.

Sulfonamidy zvyšují účinky a toxicitu dikumarolových a indandionových antikoagulancií,
hydantoinových antiepileptik, perorálních antidiabetik (deriváty sulfonylmočoviny), léků
suprimujících kostní dřeň, hepatotoxických látek, fenylbutazonu a sulfapyrazonu.

Antibiotika mohou ovlivnit střevní flóru a bránit rozkladu sulfasalazinu na kyselinu aminosalicylovou a sulfapyridin.

Při souběžném perorálním podání sulfasalazinu a thiopurinů 6-merkaptopurinu nebo jeho proléčiva
azathioprinu byl v důsledku inhibice enzymu thiopurin-methyltransferázy (TPMT) sulfasalazinem
zaznamenán útlum kostní dřeně a leukopenie.

Souběžné perorální podání sulfasalazinu a methotrexátu pacientům s revmatoidní artritidou nemělo
vliv na farmakokinetiku obou látek. Byl ale hlášen zvýšený výskyt gastrointestinálních nežádoucích
účinků, zvláště nauzey.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
U mužů léčených sulfasalazinem se může vyskytnout oligospermie a neplodnost. K vymizení těchto
účinků dojde během 2 až 3 měsíců po vysazení léku.

Těhotenství
Těhotné ženy smí sulfasalazin užívat pouze v nezbytných případech, a to v nejnižší účinné dávce.
Nedoporučuje se užívání v posledním trimestru těhotenství, neboť může vytěsňovat bilirubin z jeho
vazebných míst na plazmatických bílkovinách novorozenců, může způsobit hyperbilirubinémii
u novorozenců a poškození centrálního nervového systému. U novorozenců s nedostatečnou aktivitou
glukosa-6-fosfátdehydrogenázy může způsobit hemolytickou anémii.
Perorálně podaný sulfasalazin inhibuje absorpci a metabolismus kyseliny listové a může způsobit její
nedostatek.

Kojení
Do mateřského mléka se vylučuje velmi malé množství sulfasalazinu, a proto je možnost kernikteru
u zdravého novorozence zanedbatelná. Problémy mohou nastat u předčasně narozených dětí nebo
u jiných rizikových novorozenců.
Koncentrace sulfapyridinu dosahuje v mléce okolo 40 % plazmatické koncentrace, avšak sulfapyridin
se pouze mírně váže na plazmatické bílkoviny.
Jelikož účinky sulfasalazinu na kojence nebyly dosud určeny, doporučuje se během léčby
sulfasalazinem přerušit kojení.
U kojenců, jejichž matky užívaly sulfasalazin, byly hlášeny případy průjmů nebo stolice s příměsí
krve. V případech, kdy byly hlášeny případy průjmů nebo stolice s příměsí krve, oba projevy u dětí
ustoupily po vysazení sulfasalazinu u matky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek neovlivňuje psychomotorické schopnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Celkově se asi 75 % nežádoucích účinků vyskytne během prvních 3 měsíců po zahájení léčby, a více
než 90 % se vyskytne do 6 měsíců. Některé nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a příznaky mohou
být často zmírněny snížením dávky.

Obecné
Sulfasalazin je rozložen střevními bakteriemi na sulfapyridin a 5-amino-salicylát, takže jsou možné
nežádoucí účinky jak sulfonamidu, tak i salicylátu. U pacientů, kteří jsou pomalými acetylátory, je
pravděpodobnější, že zaznamenají nežádoucí účinky spojené se sulfapyridinem. Nejčastější nežádoucí
účinky, které se objevují, jsou nevolnost, bolest hlavy, vyrážka, ztráta chuti k jídlu a zvýšená teplota.

Specifické
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích provedených se sulfasalazinem jsou uvedeny níže
v seznamu podle třídy a četnosti (velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥až <1/100)). Pokud byl nežádoucí účinek pozorován v klinických studiích s různými četnostmi, je
uveden s nejvyšší hlášenou četností.
Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou v níže uvedeném seznamu uvedeny
s četností „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit).

Velmi
časté
Časté Méně časté Velmi
vzácné
Není známo
Infekce a
infestace
pseudomembranózní
kolitida, parotitida
Poruchy krve a
lymfatického
systému
leukopenie trombocytopenie pancytopenie,
agranulocytóza,
aplastická anemie,
pseudomononukleóza,
hemolytická anemie,
makrocytóza,
megaloblastická
anemie, anemie s
Heinzovými tělísky,
methemoglobinemie,
neutropenie,
Poruchy
imunitního
systému
anafylaxe, sérová
nemoc, polyarteritis
nodosa
Poruchy
metabolismu a
výživy
ztráta
chuti k
jídlu
deficit folátu
Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace,
insomnie

Poruchy
nervového
systému
závrať,
bolest
hlavy,
poruchy
chuti
aseptická meningitida,
encefalopatie, periferní
neuropatie, poruchy
čichu, ataxie, konvulze
Poruchy oka konjunktivální a
sklerální injekce



Poruchy ucha a
labyrintu
tinitus vertigo
Srdeční poruchy alergická
myokarditida,
perikarditida, cyanóza
Cévní poruchy bledost, vaskulitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel dyspnoe intersticiální plicní
onemocnění,
eosinofilní infiltrace,
fibrózní alveolitida,
orofaryngeální bolest
Gastrointestinální
poruchy
žaludeční
potíže,
nauzea
bolest
břicha,
průjem,
zvracení
zhoršení ulcerativní
kolitidy, pankreatitida,
stomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
žloutenka selhání jater,
fulminantní hepatitida,
hepatitida,
cholestatická
hepatitida, cholestáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
purpura,
pruritus
alopecie,
kopřivka
poléková vyrážka s
eosinofilií a celkovými
projevy (DRESS),
toxická epidermální
nekrolýza (Lyellův
syndrom), Stevensův-
Johnsonův syndrom,
exantém, exfoliativní
dermatitida,
angioedém, toxická
pustuloderma, lichen
planus, fotosenzitivita,
erytém, periorbitální
edém
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
artralgie systémový lupus
erythematodes,
Sjögrenův syndrom
Poruchy ledvin a
močových cest
proteinurie nefrotický syndrom,
intersticiální nefritida,
nefrolitiáza, hematurie,
vylučování krystalů
močí
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
reversibilní
oligospermie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
horečka otok obličeje žluté zbarvení kůže a
tělních tekutin
Vyšetření zvýšení hladin
jaterních
enzymů
indukce tvorby
autoprotilátek

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,



aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vysoké dávky sulfasalazinu způsobují nauzeu, zvracení, bolesti břicha a ospalost. Při velmi vysokých
dávkách se může vyskytnout anurie, krystalurie a/nebo hematurie, známky toxicity v centrálním
nervovém systému (křeče).
Toxicita je úměrná koncentraci sulfapyridinu v krevním séru.
Léčba spočívá v zabránění absorpce (zvracení, výplach žaludku, vyprázdnění střev), alkalizaci moči a
nucené diuréze. Při blokádě krystaly je vhodná katetrizace ureterů, při anurii dialýza. Důležitá je dobrá
hydratace nemocného. Účinnost opatření lze monitorovat měřením koncentrace sulfapyridinu
v krevním séru.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: střevní protizánětlivá léčiva, kyselina aminosalicylová a podobné
látky, ATC kód: A07EC01.

Mechanismus účinku
Sulfasalazin je protizánětlivý lék. Působí imunosupresivně. Působí v pojivové tkáni, střevní stěně a
serózní tekutině, kde může být ve vyšších koncentracích. Známější jsou účinky jeho metabolitů, které
působí lokálně ve střevní stěně a systémově. Sulfapyridin pravděpodobně brání působení tzv.
přirozených zabíječů (natural killers) a transformaci lymfocytů. Protizánětlivé působení kyseliny aminosalicylové (mesalazinu), které je lokální, je nejdůležitější při léčbě zánětlivých střevních chorob.
Dochází při něm k inhibici cyklooxygenázy a lipooxygenázy ve střevní stěně, čímž se zabraňuje
vytváření prostaglandinů, leukotrienů a dalších mediátorů zánětu. Pravděpodobně též dochází k vazbě
na volné kyslíkové radikály.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Okolo 30 % užité dávky sulfasalazinu se absorbuje z tenkého střeva. Zbývajících 70 % se rozkládá
působením střevních bakterií v tlustém střevě na sulfapyridin a kyselinu 5-aminosalicylovou.
Maximální koncentrace sulfasalazinu a jeho metabolitů v krevním séru se značně liší mezi
jednotlivými nemocnými. U „pomalých acetylátorů“ jsou podstatně vyšší a souvisejí s častějším
výskytem nežádoucích účinků. Sulfasalazin dosahuje maximálních koncentrací v krevním séru 3 až
12 hodin po požití enterosolventních tablet. Je z velké části vázán na plazmatické bílkoviny a pojivové
tkáně. Značný podíl absorbovaného množství sulfasalazinu se vrací žlučí do střeva, menší podíl je
vylučován v nezměněné formě močí. Poločas eliminace sulfasalazinu je 5 až 10 hodin. Většina
uvolněného sulfapyridinu se absorbuje a dosahuje maximální koncentrace v krevním séru 12 až
24 hodin po užití léku. Metabolizuje se v játrech (acetylace, hydroxylace a konjugace s kyselinou
glukuronovou) a vylučuje se ledvinami. Poločas eliminace je 6 až 14 hodin, v závislosti na rychlosti
acetylace. Pouze asi 30 % kyseliny 5-aminosalicylové se absorbuje a acetyluje v játrech a vylučuje
ledvinami. Zbývající podíl se vylučuje v nezměněné formě stolicí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Výsledky studií akutní toxicity ukázaly, že sulfasalazin je v podstatě netoxický u myší a potkanů.
Hodnoty LD50 po perorálním podání byly 12 500 mg/kg pro potkany. Poškození samčí fertility bylo
pozorováno u potkanů a králíků, kterým byl podán sulfasalazin v dávkách, které odpovídaly



šestinásobkům dávek pro humánní použití. Stejné dávky podávané samicím v průběhu gestace
nezpůsobily průkazné poškození plodu. Zkoušky in vitro ukázaly, že sulfasalazin může způsobovat
poškození chromosomů v lidských lymfocytech. Poškození chromozomů je v časném stádiu Gmitotického dělení buněk.
Dlouhodobé podávání sulfonamidů potkanům vedlo k maligním onemocněním štítné žlázy.
Karcinogenní potenciál sulfonamidů byl rovněž prokázán u myší.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Povidon
Předbobtnalý škrob
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Mastek
Triethyl-citrát
Makrogol Sodná sůl kroskarmelosy
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu (1:1)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (bezbarvý, průhledný PVC/Al), krabička
Velikost balení: 100 enterosolventních tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Perorální podání
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko





8. REGISTRAČNÍ ĆÍSLO(A)

29/009/83-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 31. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 11.