MANTOMED -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MANTOMED 10 mg potahované tablety
MANTOMED 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg, což odpovídá memantinum
8,31 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 20 mg, což odpovídá memantinum
16,62 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety
MANTOMED 10 mg: žluté, potahované tablety ve tvaru tobolky, bikonvexní, s půlicí rýhou na obou
stranách o rozměrech 5,6x11,1 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
MANTOMED 20 mg: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 10,3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a monitorována lékařem se zkušeností s diagnostikou a léčbou demence
Alzheimerova typu. Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který bude pravidelně sledovat
užívání léčivého přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle aktuálně platných
diagnostických postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu je třeba pravidelně posuzovat, nejlépe
během tří měsíců po zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem je třeba
i nadále pravidelně vyhodnocovat podle současných klinických doporučení pro léčbu. Udržovací terapie
memantinem může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Pokud již není terapeutický
účinek již patrný nebo pokud pacient léčbu přestal snášet, je třeba zvážit ukončení léčby memantinem.
Dávkování
Dospělí
Titrace dávky
Doporučená počáteční dávka je 5 mg denně, která je postupně zvyšována během prvních 4 týdnů léčby,
až do dosažení doporučené udržovací dávky, následujícím způsobem:
Týden 1 (den 1–7):
Pacient má užívat 5 mg denně po dobu 7 dnů.
Týden 2 (den 8–14):
Pacient má užívat 10 mg denně po dobu 7 dnů.
Týden 3 (den 15–21):
Pacient má užívat 15 mg denně po dobu 7 dnů.
Týden 4 (den 22–28):
Pacient má užívat 20 mg denně po dobu 7 dnů.
Maximální denní dávka je 20 mg.
Udržovací dávka
Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně.
Starší pacienti
Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty starší 65 let 20 mg denně
(20 mg jednou denně), jak je uvedeno výše.

Pediatrická populace

Údaje nejsou k dispozici.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50–80 ml/min) není třeba upravovat
dávku. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–49 ml/min) má
denní dávka být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně 7 dnů dobře snášena, může být dle
schématu titrace dávky zvýšena na 20 mg denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu 5–29 ml/min) má denní dávka být 10 mg.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není třeba
upravovat dávku. Údaje o použití memantinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k
dispozici. Podávání přípravku MANTOMED se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
nedoporučuje.
Způsob podání
MANTOMED se podává perorálně jednou denně a má se užívat ve stejnou dobu každý den. Potahované
tablety se mohou užívat s jídlem nebo na lačno.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost se doporučuje u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů
s predispozičními faktory pro epilepsii.
Je třeba se vyhnout současné léčbě antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou amantadin,
ketamin nebo dextromethorfan. Tyto látky působí na stejném receptorovém systému jako memantin
a nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem (CNS)) by tudíž mohly být
častější nebo výraznější (viz bod 4.5).
Přítomnost některých faktorů, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 „Eliminace“), vyžaduje pečlivé
sledování pacienta. Tyto faktory zahrnují zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z masité
stravy na vegetariánskou nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů. Zvýšení pH
moči může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci močových cest
způsobené bakterií rodu Proteus.
Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu,
nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III–IV) nebo neléčenou hypertenzí. Proto
jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba má probíhat za jejich pečlivého
sledování.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu může dojít k následujícím
interakcím:
• Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik
se mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek
barbiturátů a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii
dantrolenem nebo baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu
dávky.
• Vzhledem k riziku farmakotoxické psychózy je třeba se vyhnout současnému užití memantinu
a amantadinu. Obě látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To může platit též pro
ketamin a dextromethorfan (viz také bod 4.4). Byla publikována jedna kasuistika vztahující se
k možnému riziku kombinace memantin a fenytoin.
• Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin,
které využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou
případně interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin.
• Existuje možnost snížení hladiny hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván
společně s hydrochlorothiazidem nebo s jakoukoli kombinací, která hydrochlorothiazid
obsahuje.
• Ze zkušeností po uvedení přípravku na trh bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů
zvýšení hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících
současně warfarin. Ačkoli nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se u pacientů současně
léčených perorálními antikoagulancii pečlivé sledování protrombinového času nebo INR.
Ve studiích farmakokinetiky (FK) při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým subjektům
nebyla prokázána žádná významná interakce mezi léčivými látkami při podávání memantinu
s glyburidem/metforminem nebo donepezilem.
V klinických studiích u mladých zdravých subjektů nebyl prokázán žádný významný vliv memantinu
na farmakokinetiku galantaminu.
Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,
monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání memantinu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou omezené.
Studie na zvířatech naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při expozičních hladinách
identických nebo mírně vyšších, než kterých je dosahováno u člověka (viz bod 5.3). Možné riziko pro
člověka není známo. Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.
Kojení
Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka, ovšem pokud se uváží lipofilita léčivé
látky, je průnik do mateřského mléka pravděpodobný. Ženy užívající memantin nemají kojit.
Fertilita
Nebyly zaznamenány nežádoucí účinky memantinu na mužskou a ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Středně těžká až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řízení motorových
vozidel a omezuje obsluhu strojů. Navíc MANTOMED má mírný nebo středně významný vliv na
schopnost řídit a obsluhovat stroje, takže ambulantní pacienti musí být upozorněni, aby věnovali řízení
vozidel a obsluze strojů zvýšenou pozornost.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Do klinických studií byli zařazeni pacienti s lehkou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo léčeno
memantinem a 1595 pacientů placebem. Celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil u pacientů
užívajících memantin v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné
až středně závažné. Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině
léčené memantinem v porovnání se skupinou s placebem, byly: závratě (6,3 % v porovnání s 5,6 %),
bolest hlavy (5,2 % v porovnání s 3,9 %), zácpa (4,6 % v porovnání s 2,6 %), somnolence (3,4 %
v porovnání s 2,2 %) a hypertenze (4,1 % v porovnání s 2,8 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly získány z klinických studií s memantinem
a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace: velmi
časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10 000, <1/1000), velmi
vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou
nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1 000 až
<1/100)
Vzácné
(≥000 až
<1/1 000)
Velmi
vzácné
(< 000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce
a infestace
Mykotické
infekce

Poruchy
imunitního
systému
Léková
hypersenzitivita

Psychiatrické
poruchy
Somnolence Zmatenost1,
halucinace Psychotické
reakcePoruchy
nervového
systému
Závratě,
poruchy
rovnováhy
Poruchy chůze Záchvaty
Srdeční poruchy Srdeční selhání
Cévní poruchy Hypertenze Žilní trombóza/
trombembolismus

Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa Zvracení PankreatitidaTřída
orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1 000 až
<1/100)
Vzácné
(≥000 až
<1/1 000)
Velmi
vzácné
(< 000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy jater
a žlučových cest
Zvýšené
hodnoty
jaterních testů
Hepatitida
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Bolest hlavy Únava

1Halucinace byly pozorovány převážně u pacientů s těžkou Alzheimerovou chorobou.
2Ojedinělá hlášení z postmarketingových zkušeností.
Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy.
Podle postmarketingových zkušeností byly tyto příhody hlášeny i u pacientů léčených přípravkem
MANTOMED.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze
omezené.
Příznaky
V případě relativně významného předávkování (200 mg a 105 mg/den po dobu 3 dnů) se objevily buď
pouze únava, slabost a/nebo průjem nebo předávkování proběhlo bez příznaků. Při požití dávek, které
nepřesáhly 140 mg či nebyly známé, se projevilo ovlivnění centrálního nervového systému (zmatenost,
ospalost, somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo trávicího
traktu (zvracení a průjem).
V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití úhrnné dávky 2000 mg memantinu se
známkami ovlivnění centrálního nervového systému (kóma trvající 10 dní, později diplopie
a agitovanost). Pacientovi byla poskytnuta symptomatická léčba a plazmaferéza. Pacient přežil bez
následků.
V případě jiného významného předávkování pacient požil 400 mg memantinu perorálně a uzdravil se
bez následků. U pacienta se objevily příznaky ovlivnění funkce centrálního nervového systému jako
neklid, psychóza, zrakové halucinace, zvýšená pohotovost ke křečím, somnolence, stupor a bezvědomí.
Léčba
V případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum. Mohou být užity
standardní lékařské postupy k odstranění léčivé látky, např. gastrická laváž, podání aktivního uhlí
(přerušení případného enterohepatálního oběhu), acidifikace moči a forsírovaná diuréza. Pokud se
projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), má být pečlivě
zvážena symptomatická léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Ostatní léčiva proti demenci, ATC kód: N06DXPřibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech,
přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění u neurodegenerativní demence.
Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou afinitou.
Upravuje účinky patologicky zvýšené tonicky působící hladiny glutamátu, která může vést k dysfunkci
neuronů.
Klinická účinnost
Do pivotní klinické studie hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno 252 ambulantních
pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre Mini Mental State
Examination-MMSE před léčbou 3–14). Studie prokázala příznivý vliv 6měsíční léčby memantinem ve
srovnání s placebem (analýza pozorovaných případů dle Clinician ́s Interview Based Impression of
Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer ́s Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living
(ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002).
Do pivotní klinické studie léčby pacientů s lehkou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby
(celkové skóre MMSE před léčbou 10–22) monoterapií memantinem bylo zařazeno 403 pacientů.
Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významně lepší účinek oproti pacientům užívajícím
placebo na primární cílové parametry ve 24. týdnu (Last Observation Carried Forward, LOCF):
Alzheimer ́s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). Do jiné
monoterapeutické studie lehké až středně těžké formy Alzheimerovy choroby bylo randomizováno
470 pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11–23). V prospektivně definované primární analýze
nebylo ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárního cílového parametru
účinnosti.
Metaanalýza 6 placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III u pacientů se středně těžkou až
těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala statisticky
významný příznivý účinek memantinu ve třech oblastech: kognitivní, celkové a funkční (přičemž
v metaanalýze byli zahrnuti pacienti léčeni pouze memantinem nebo současně stabilní dávkou inhibitorů
acetylcholinesterázy). Pokud u pacientů docházelo ke zhoršení ve všech třech oblastech, výsledky
ukázaly statisticky významný rozdíl účinku; ke zhoršení ve všech třech oblastech docházelo dvakrát
častěji u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem, který působí
preventivně proti zhoršení (21 % v porovnání s 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100 %. tmax je 3 až 8 hodin. Nic nenasvědčuje
ovlivnění absorpce memantinu potravou.
Distribuce
Při denních dávkách 20 mg se plazmatická koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybuje
v rozmezí 70–150 ng/ml (0,5–1 μmol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání denních
dávek v rozmezí 5–30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok (CSF)/sérum
ve výši 0,52. Distribuční objem je okolo 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na plazmatické
bílkoviny.
Biotransformace
V krevním oběhu člověka se nachází 80 % memantinu v nezměněné formě. Hlavními metabolity
u člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6-hydroxy-memantinu a 1-nitroso-3,dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro nebyl
zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný cytochromem P 450. Ve studii s perorálně podávaným
značeným memantinem 14C bylo průměrně 84 % podané dávky detekováno během 20 dnů, více než
99 % se vyloučilo ledvinami.
Eliminace
Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t½
60 až 100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot) 170 ml/min/1,m² a je částečně dosažena tubulární sekrecí.
V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými
transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit 7 až
9násobně (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí, např.
při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících
žaludečních pufrů.
Linearita
Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10–40 mg.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty inhibiční konstanty memantinu (ki),
která je 0,5 μmol v mozkové kůře čelního laloku člověka.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA
neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým
maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické
známky. Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány při dlouhodobých studiích s hlodavci ani s jinými
živočišnými druhy, není znám jejich význam pro klinickou praxi.
Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců
a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií
s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.
U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu
v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi.
Existuje možná souvislost mezi akumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev
byl pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.
Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních)
studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy svědčící pro kancerogenitu.
Memantin nebyl teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal
žádný nepříznivý vliv na plodnost. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při expozičních
hladinách stejných nebo mírně vyšších, než které jsou dosahovány u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Potah tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Žlutý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PE/PVDC-Al průhledné blistry nebo PA/Al/PVC-Al blistry v krabičkách po 14, 28, 30, 50, 56, 60,
70, 100, 112 a 1000 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
MANTOMED 10 mg: 06/387/14-C
MANTOMED 20 mg: 06/388/14-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 8. 7. 10. DATUM REVIZE TEXTU
19. 3.