FLUCONAZOL KABI -

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fluconazol Kabi 2 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

50 ml infuzního roztoku obsahuje 100 mg flukonazolu.
100 ml infuzního roztoku obsahuje 200 mg flukonazolu.
200 ml infuzního roztoku obsahuje 400 mg flukonazolu.

Jeden ml obsahuje 2 mg flukonazolu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml obsahuje 9 mg chloridu sodného (odpovídá 0,154 mmol sodíku) (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Čirý, bezbarvý roztok bez viditelných částic s pH 4,0 až 8,0 a osmolalitou přibližně 308 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fluconazol Kabi (flukonazol) je indikován pro následující mykotické infekce (viz bod 5.1).

Fluconazol Kabi je indikován u dospělých k léčbě:
• Kryptokokové meningitidy (viz bod 4.4)
• Kokcidioidomykózy (viz bod 4.4)
• Invazivní kandidózy
• Slizniční kandidózy, včetně orofaryngeální, jícnové kandidózy, kandidurie a chronické
mukokutánní kandidózy
• Chronické orální atrofické kandidózy (záněty vzniklé pod umělým chrupem), pokud dentální
hygiena nebo topická léčba není dostatečná.

Fluconazol Kabi je indikován u dospělých k profylaxi:
• Relapsu kryptokokové meningitidy u pacientů s vysokým rizikem rekurence
• Relapsu orofaryngeální nebo jícnové kandidózy u pacientů nakažených HIV, u kterých je vysoké
riziko relapsu
• Profylaxe kandidových infekcí u pacientů s dlouhodobou neutropenií (jako jsou pacienti s
hematologickými malignitami podstupující chemoterapii nebo transplantaci kmenových buněk
krvetvorby (viz bod 5.1).





Fluconazol Kabi je indikován u novorozenců, kojenců, batolat, dětí a dospívajících ve věku od 0 do let:
Fluconazol Kabi se užívá k léčbě slizniční kandidózy (orofaryngeální, jícnové), invazivní kandidózy,
kryptokokové meningitidy a k profylaxi kandidových infekcí u imunologicky oslabených pacientů.
Fluconazol Kabi se může používat jako udržovací léčba k prevenci relapsu kryptokokové meningitidy
u dětí s vysokým rizikem rekurence (viz bod 4.4).

Léčbu je možné zahájit ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo jiného laboratorního vyšetření,
ale jakmile jsou výsledky těchto vyšetření dostupné, je třeba podle nich antiinfekční léčbu upravit.

Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení pro správné použití antimykotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka má být volena podle druhu a závažnosti mykotické infekce. Pokud charakter infekce vyžaduje
opakované podání, pak musí léčba pokračovat až do vymizení klinických a laboratorních známek
aktivity onemocnění. Při předčasném ukončení léčby může dojít k rekurenci infekce.

Dospělí:

Indikace Dávkování Trvání léčby
Kryptokokóza - Léčba kryptokokové
meningitidy.

Iniciální dávka: 400 mg v
den 1.
Následující dávka: mg až 400 mg jednou
denně
Obvykle činí alespoň 6-týdnů. U život
ohrožujících infekcí může
být dávka zvýšena až na
800 mg 1x denně.
- Udržovací léčba k
zabránění relapsu
kryptokokové
meningitidy u pacientů s
vysokým rizikem
rekurence.
200 mg jednou denně Po dobu neurčitou v denní
dávce 200 mg.

Kokcidioidomykóza 200 mg až 400 mg jednou
denně
11 měsíců až do měsíců nebo déle v
závislosti na pacientovi. U
některých infekcí zejména
u meningeálního
onemocnění může být
zvažována dávka 800 mg
denně.
Invazivní kandidóza Iniciální dávka: 800 mg v
den 1.
Následující dávka: mg jednou denně
Obecně doporučované
trvání léčby kandidemie
je 2 týdny po první
negativní hemokultuře a
vymizení známek a
příznaků odpovídajících
kandidemii.
Léčba slizniční
kandidózy
- Orofaryngeální
kandidóza

Iniciální dávka 200 mg až
400 mg v den 1.
Následující dávka: mg až 200 mg jednou
denně
až 21 dní (až do remise
orofaryngeální
kandidózy)
Delší doba může být užita
u pacientů s těžkým
postižením imunity.
- Kandidóza jícnu

Iniciální dávka 200 mg až
400 mg v den 1.
14 až 30 dní. (až do
remise kandidózy jícnu)

Následující dávka: mg až 200 mg jednou
denně
Delší doba může být užita
u pacientů s těžkým
postižením imunity.
- Kandidurie

200 mg až 400 mg jednou
denně
až 21 dní. Delší doba
může být užita u pacientů
s těžkým postižením
imunity.
- Chronická atrofická
kandidóza
50 mg jednou denně 14 dní
- Chronická mukokutánní
kandidóza

50 mg až 100 mg jednou
denně
Až 28 dní. Delší doba
závisí na závažnosti
infekce nebo na stavu
oslabení imunity a
infekce.
Prevence relapsu
slizniční kandidózy u
HIV pozitivních
pacientů s vysokým
rizikem relapsu

- Orofaryngeální
kandidóza

100 mg až 200 mg jednou
denně nebo 200 mg třikrát
týdně
Po dobu neurčitou u
pacientů s chronickým
potlačením imunity.
- Kandidóza jícnu

100 mg až 200 mg jednou
denně nebo 200 mg třikrát
týdně
Po dobu neurčitou u
pacientů s chronickým
potlačením imunity.
Profylaxe
kandidových infekcí

200 mg až 400 mg jednou
denně
Léčba má být zahájena
několik dnů před
očekávaným nástupem
neutropenie a v terapii
pokračovat ještě dalších dní po odeznění
neutropenie, poté, co
počet neutrofilů přesáhne
1000/mm3.


Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Dávkování má být upraveno na základě renální funkce (viz Porucha funkce ledvin).

Porucha funkce ledvin
Flukonazol je vylučován převážně močí jako nezměněná aktivní látka. Dávku při jednorázové léčbě
není třeba upravovat. Pacientům (včetně pediatrické populace) s poruchou funkce ledvin léčeným
opakovanými dávkami má být podána iniciální dávka 50–400 mg flukonazolu, na základě doporučené
denní dávky pro indikaci. Následující denní dávka (v závislosti na indikaci) má být upravena podle
následující tabulky:

Clearance kreatininu (ml/min) Procento doporučené dávky
> 50 100 %
≤ 50 (bez hemodialýzy) 50 %
Hemodialýza 100 % po každé hemodialýze

Pacienti na hemodialýze mají dostat 100 % doporučené dávky po každé hemodialýze; ve dnech bez
hemodialýzy mají pacienti dostat dávku sníženou podle jejich clearance kreatininu.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje, má být
flukonazol podáván pacientům s jaterní dysfunkcí s opatrností (viz body 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Maximální dávka 400 mg denně nesmí být u pediatrické populace překročena.

Trvání léčby, tak jako u obdobných infekcí u dospělých, závisí na klinické a mykologické odezvě.
Fluconazol Kabi se podává v jedné denní dávce.

Pediatričtí pacienti s poruchou funkce ledvin – viz dávkování v bodě „Porucha funkce ledvin“.
Farmakokinetika flukonazolu nebyla u pediatrické populace s renální insuficiencí studována (pro
„Donošené novorozence“, kteří často trpí primární nezralostí ledvin, viz níže).

Kojenci, batolata a dětí (ve věku od 28 dní do 11 let):

Indikace Dávkování Doporučení
- Slizniční kandidóza Počáteční dávka: 6 mg/kg
Následující dávka: 3 mg/kg
jednou denně
První den léčby je vhodné
podat iniciální dávku, čímž se
rychleji dosáhne ustálené
hladiny.
- Invazivní kandidóza
- Kryptokoková meningitida.
Dávka: 6 až 12 mg/kg jednou
denně
V závislosti na závažnosti
onemocnění
- Udržovací léčba k zabránění
relapsu kryptokokové
meningitidy u dětí s vysokým
rizikem rekurence.
Dávka: 6 mg/kg jednou denně V závislosti na závažnosti
onemocnění
- Prevence kandidové infekce u
imunitně oslabených pacientů
Dávka: 3 až 12 mg/kg jednou
denně
V závislosti na rozsahu a délce
trvání indukované neutropenie
(viz Dávkování u dospělých).

Dospívající (ve věku od 12 do 17 let):
V závislosti na tělesné hmotnosti a pubertálním vývoji musí lékař zhodnotit, jaké dávkování (dospělí
nebo děti) je nejvhodnější. Klinické údaje naznačují, že děti mají vyšší clearance flukonazolu než bylo
pozorováno u dospělých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospělých koresponduje s dávkou 3, 6 a 12 mg/kg
u dětí k získání srovnatelné systémové expozice.

Donošení novorozenci (ve věku od 0 do 27 dní)
U novorozenců probíhá vylučování flukonazolu pomalu.
Farmakokinetické údaje podporující toto dávkování u donošených novorozenců jsou omezené (viz bod
5.2.)

Věková skupina Dávkování Doporučení
Donošení novorozenci
(0 až 14 dní)
Stejná dávka v mg/kg jako pro
kojence, batolata a děti
podávaná každých 72 hodin
Maximální dávka 12 mg/kg
každých 72 hodin nesmí být
překročena.
Donošení novorozenci
(od 15 do 27 dní)
Stejná dávka v mg/kg jako pro
kojence, batolata a děti
podávaná každých 48 hodin
Maximální dávka 12 mg/kg
každých 48 hodin nesmí být
překročena.

Způsob podání
Flukonazol lze podávat buď perorálně, nebo intravenózní infuzí, cesta podání závisí na klinickém stavu
pacienta. Při převodu z intravenózní na perorální formu podání, nebo obráceně, není nutné měnit denní
dávku.

Intravenózní infuze se má podávat nejvýše rychlostí 10 ml/min. Fluconazol Kabi je připraven v 0,9%
roztoku chloridu sodného (9 mg/ml); na každých 200 mg (100ml lahev) připadá po 15 mmol Na+ a Cl-.
Vzhledem k tomu, že se Fluconazol Kabi dodává ve fyziologickém roztoku, je třeba u pacientů
vyžadujících omezení příjmu sodíku či tekutin věnovat pozornost rychlosti podání tekutin.


Pokyny k naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na příbuzné azolové látky.

Na základě výsledků interakčních studií s opakovanou dávkou je u pacientů, kteří užívají opakované
dávky flukonazolu 400 mg/den a vyšší, kontraindikováno současné užívání terfenadinu.

Současné podání jiných léků se známým účinkem na prodloužení QT intervalu, které jsou
metabolizovány enzymem P450 CYP3A4 jako např. cisaprid, astemizol, pimozid, chinidin a
erythromycin, je kontraindikováno u pacientů užívajících flukonazol (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tinea capitis
Flukonazol byl studován pro léčbu tinea capitis u dětí. Ukázalo se, že není lepší než griseofulvin,
celková míra klinické úspěšnosti byla méně než 20 %. Z toho důvodu se Fluconazol Kabi nemá užívat
k léčbě tinea capitis.

Kryptokokóza
Průkaz účinnosti flukonazolu v léčbě kryptokokózy na dalších místech (např. plicní a kožní
kryptokokóza) je omezený, což zamezuje doporučení dávkování.

Hluboké endemické mykózy
Průkaz účinnosti flukonazolu v léčbě dalších forem endemické mykózy jako jsou
parakokcidioidomykóza, lymfokutánní sporotrichóza a histoplasmóza jsou omezené, což zamezuje
doporučení dávkování.

Renální systém
Pacientům s renální dysfunkcí má být Fluconazol Kabi podáván s opatrností (viz také 4.2).

Nedostatečnost nadledvin
Je známo, že ketokonazol způsobuje nedostatečnost nadledvin, a totéž by mohlo, i když je to pozorováno
vzácně, platit také pro flukonazol.
Nedostatečnost nadledvin v souvislosti se souběžným podáváním prednisonu viz bod 4.5 „Účinek
flukonazolu na jiné léčivé přípravky“.

Hepatobiliární systém
Pacientům s jaterní dysfunkcí má být přípravek Fluconazol Kabi podáván s opatrností.

Flukonazol je spojován se vzácnými případy závažného toxického poškození jater s možným fatálním
zakončením, a to především u pacientů v závažném stavu. V případech flukonazolem navozené
hepatotoxicity nebyla pozorována zřejmá závislost na velikosti denní dávky, délce trvání terapie,
pohlaví nebo věku. Flukonazolem navozená hepatotoxicita byla po vysazení léčby obvykle reverzibilní.

Pacienti, u kterých se objeví během léčby flukonazolem abnormální hodnoty jaterních testů, musí být
pečlivě sledováni z důvodu možného vývoje závažnějšího jaterního poškození.
Pacient má být informován o průvodních příznacích závažného hepatického účinku (závažná astenie,
anorexie, přetrvávající nauzea, zvracení a žloutenka). Léčbu flukonazolem je nutné okamžitě přerušit a
pacient má kontaktovat lékaře.

Kardiovaskulární systém
Některé azoly, včetně flukonazolu, bývají spojovány s prodloužením QT intervalu na
elektrokardiogramu. Flukonazol způsobuje prodloužení QT prostřednictvím inhibice draslíkového

kanálu (Ikr). Prodloužení QT intervalu způsobené jinými léčivými přípravky (jako je amiodaron) může
být zesíleno prostřednictvím inhibice cytochromu P450 (CYP) 3A4. Během postmarketingového
sledování se u pacientů užívajících flukonazol objevily velmi vzácné případy prodloužení QT intervalu
a torsades de pointes. Tato hlášení se týkala vážně nemocných pacientů s četnými vzájemně působícími
rizikovými faktory, jako je srdeční choroba organického původu, elektrolytové abnormality a současně
užívané léky, které mohou přispívat ke vzniku abnormalit. Pacienti s hypokalemií a pokročilým
srdečním selháním mají zvýšené riziko výskytu život ohrožujících ventrikulárních arytmií a torsades de
pointes.

Pacientům s potenciálně proarytmickými předpoklady má být flukonazol podáván s opatrností.

Současné podávání s dalšími léčivými přípravky, které prodlužují QT interval a jsou metabolizovány
prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4, je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

Halofantrin
Halofantrin je substrátem CYP3A4 a bylo prokázáno, že prodlužuje QTc intervalu při doporučených
terapeutických dávkách. Současné podání flukonazolu a halofantrinu se proto nedoporučuje (viz bod
4.5).

Dermatologické reakce
Vzácně se během léčby flukonazolem mohou objevit exfoliativní kožní reakce, jako je Stevensův-
Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Byla hlášena léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS). K závažným kožním reakcím na mnohá léčiva jsou náchylnější
pacienti s AIDS. Pokud se u pacientů s povrchovou kožní mykózou objeví vyrážka, jehož příčinou může
být flukonazol, má být terapie tímto přípravkem přerušena. Jestliže se u pacientů s invazivní/systémovou
mykózou objeví vyrážka, mají být pečlivě sledováni a terapie flukonazolem má být přerušena, pokud se
objeví bulózní léze nebo erythema multiforme.

Hypersensitivita
Vzácně byly hlášeny případy anafylaxe (viz bod 4.3).

Cytochrom PFlukonazol je středně silný inhibitor CYP2C9 a CYP3A4. Flukonazol je rovněž silným inhibitorem
CYP2C19. Pacienti léčení přípravkem Fluconazol Kabi, kteří jsou současně léčeni léky s úzkou
terapeutickou šíří a metabolizovanými prostřednictvím CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, mají být
sledováni (viz bod 4.5).

Terfenadin
Současné podávání flukonazolu v dávkách do 400 mg/den spolu s terfenadinem má být pečlivě
monitorováno (viz body 4.3 a 4.5).

Kandidóza
Studie prokázaly zvyšující se prevalenci infekcí jinými druhy rodu Candida než C. albicans. Ty jsou
často přirozeně rezistentní (např. C. krusei a C. auris) k flukonazolu nebo k němu vykazují sníženou
citlivost (C. glabrata).
Takové infekce mohou sekundárně vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu v důsledku selhání
léčby. Předepisujícím lékařům se proto doporučuje vzít v úvahu prevalenci rezistence různých druhů
rodu Candida k flukonazolu.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 88,5 mg sodíku ve 25 ml, což odpovídá 4,4% doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Maximální denní dávka tohoto léčivého přípravku odpovídá 71 % maximálního denního příjmu sodíku
doporučené WHO.
Flukonazol Kabi je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To je třeba vzít v úvahu
zejména při podávání pacientům s dietou s nízkým obsahem soli.
.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky je kontraindikováno:

Cisaprid: Byly hlášeny případy srdečních příhod včetně torsade de pointes u pacientů, kteří užívali
souběžně flukonazol a cisaprid. Z výsledků kontrolované studie bylo zjištěno, že souběžné podávání
flukonazolu 200 mg 1x denně a cisapridu 20 mg 4x denně způsobilo významný nárůst plazmatických
koncentrací cisapridu a prodloužení QT intervalu. Současná léčba flukonazolem a cisapridem je
kontraindikována (viz bod 4.3).

Terfenadin: Protože byl popsán výskyt závažných srdečních dysrytmií následujících po prodloužení
QTc intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadinem, byly provedeny
studie interakcí také u flukonazolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se neprokázaly
žádné změny v QTc intervalu. Pokud je flukonazol podáván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně
souběžně s terfenadinem, dochází k signifikantnímu vzestupu plazmatických hladin terfenadinu.
Užívání flukonazolu v dávce 400 mg a vyšší v kombinaci s terfenadinem je tedy kontraindikováno (viz
bod 4.3). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce pod 400 mg v kombinaci s terfenadinem je třeba
pacienta pečlivě sledovat.

Astemizol: Současné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné
zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácnému
výskytu torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod
4.3).

Pimozid: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu s
pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu
mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácnému výskytu torsades de pointes. Současné podávání
flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Chinidin: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu s
chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Užití chinidinu bývá spojováno s prodloužením
QT intervalu a se vzácným výskytem torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a chinidinu
je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Erythromycin: Současné podávání flukonazolu a erythromycinu může zvýšit riziko kardiotoxicity
(prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Současné podání
flukonazolu a erytthromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky nelze doporučit:

Halofantrin: Flukonazol může vzhledem k inhibičnímu účinku na CYP3A4 zvýšit plazmatické
koncentrace halofantrinu. Současné podání flukonazolu a halofantrinu může zvýšit riziko kardiotoxicity
(prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Této kombinaci
je třeba se vyhnout (viz bod 4.4.).

Současné podávání, které má být používáno s opatrností:

Amiodaron: Současné podávání flukonazolu s amiodaronem může způsobit prodloužení QT intervalu.
Opatrnosti je třeba, je-li nutné současné užívání flukonazolu a amiodaronu, zejména u vysoké dávky
flukonazolu (800 mg).

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky vede k opatřením a úpravám dávky:

Účinek jiných léčivých přípravků na flukonazol


Rifampicin: Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC
flukonazolu a zkrácení jeho poločasu o 20 %. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit
zvýšení dávek flukonazolu.

Interakční studie dále prokázaly, že absorpce po perorálním podání flukonazolu se klinicky významně
nezhoršuje při současném podání spolu s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po celotělovém ozáření
při transplantaci kostní dřeně.

Hydrochlorothiazid: Ve farmakokinetické interakční studii současné podávání hydrochlorothiazidu v
opakovaných dávkách zdravým dobrovolníkům užívajícím flukonazol zvýšilo plazmatickou
koncentraci flukonazolu o 40 %. Účinek v tomto rozsahu by neměl u subjektů užívajících současně
diuretika vyžadovat změnu dávkování flukonazolu.

Účinek flukonazolu na jiné léčivé přípravky

Flukonazol je středně silným inhibitorem isoenzymů cytochromu P450 (CYP) 2C9 a 3A4. Flukonazol
je rovněž silným inhibitorem CYP2C19. Vedle níže pozorovaných/zaznamenaných interakcí existuje
riziko zvýšených plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných enzymy CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4 a podávaných současně s flukonazolem. Z tohoto důvodu je nutná opatrnost při
souběžném podání těchto kombinací a pacienti mají být pečlivě sledováni. Vzhledem k dlouhému
poločasu flukonazolu, přetrvává enzym inhibující účinek flukonazolu po dobu 4-5 dnů po jeho vysazení
(viz bod 4.3).

Alfentanil: Při současné léčbě flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 μg/kg) došlo u
zdravých dobrovolníků ke zvýšení AUC
alfentanilu na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku
inhibice CYP3A4.
Úprava dávky alfentanilu může být nezbytná.

Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5-nortriptylin a/nebo
S-amitriptylin mohou být měřeny na počátku kombinované léčby a po jednom týdnu. Dávka
amitriptylinu/nortriptylinu může být upravena, pokud je to nezbytné.

Amfotericin B: Současné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným imunokompetentním a
imunosuprimovaným myším poskytlo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek na
systémovou infekci vyvolanou C. albicans, žádný účinek u intrakraniální infekce vyvolané
Cryptococcus neoformans, a vzájemný antagonismus těchto přípravků při systémové infekci vyvolané
Aspergillus fumigatus. Klinický význam výsledků získaných z těchto studií není znám.

Antikoagulancia: Po uvedení přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly
hlášeny krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie a
melena). Tyto nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů
užívajících flukonazol současně s warfarinem. Během současné léčby flukonazolem a warfarinem se
prodloužil protrombinový čas až na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku inhibice metabolismu
warfarinu prostřednictvím CYP2C9. Protrombinový čas u pacientů užívajících antikoagulancia
kumarinového nebo indanedionového typu současně s flukonazolem má být pečlivě monitorován.
Úprava dávky antikoagulancia může být nezbytná.

Krátkodobě působící benzodiazepiny, např. midazolam, triazolam: Po perorálním podávání midazolamu
způsoboval flukonazol významné zvýšení koncentrace midazolamu s následnými psychomotorickými
účinky. Současné užívání flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg perorálně zvýšilo AUC i poločas
midazolamu na 3,7násobek respektive 2,2násobek. Flukonazol 200 mg denně podávaný současně s
triazolamem 0,25 mg perorálně zvýšil AUC i poločas triazolamu na 4,4násobek respektive 2,3násobek.
Zvýšené a prodloužené účinky triazolamu byly pozorovány při současné léčbě s flukonazolem. Jestliže
je u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny, má být zváženo snížení
dávek benzodiazepinů a pacienti mají být přiměřeně monitorováni.


Karbamazepin: Bylo pozorováno, že flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a zvyšuje
koncentrace karbamazepinu v séru o 30 %. Existuje riziko rozvoje toxicity karbamazepinem. Úprava
dávky karbamazepinu může být nezbytná v závislosti na koncentraci/účinku.

Blokátory kalciového kanálu: Některé blokátory kalciového kanálu (nifedipin, isradipin, amlodipin,
verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol může zvyšovat systémovou expozici
antagonistů kalciového kanálu. Doporučuje se časté sledování možného výskytu nežádoucích účinků.

Celekoxib: Během současné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se zvýšily
Cmax a AUC celekoxibu o 68 % respektive 134 %. Při kombinovaném podání s flukonazolem může být
nezbytné snížit dávky celekoxibu na polovinu.

Cyklofosfamid: Kombinovaná léčba s cyklofosfamidem vede ke zvýšení sérových hladin bilirubinu a
kreatininu. Kombinace může být podávána, pokud se bere v úvahu riziko zvýšení sérových hladin
bilirubinu a kreatininu.

Fentanyl: Byl hlášen jeden fatální případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce fentanylu
a flukonazolu. Mimoto se u zdravých dobrovolníků ukázalo, že flukonazol významně zpomaloval
eliminaci fentanylu. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Pacienti mají být
pečlivě sledováni pro možné riziko respirační deprese. Úprava dávky fentanylu může být nezbytná.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje, pokud se flukonazol
podává současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány prostřednictvím
CYP3A4 jako např. atorvastatin a simvastatin nebo CYP2C9 jako je fluvastatin. Pokud je kombinovaná
léčba nezbytná, má se u pacientů sledovat případný výskyt příznaků myopatie a rhabdomyolýzy a mají
se sledovat hladiny kreatinkinázy. Podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy je nutné ukončit, pokud je
pozorováno výrazné zvýšení hladiny kreatininkinázy nebo je stanovena nebo se předpokládá
myopatie/rhabdomyolýza.

Ibrutinib: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace
ibrutinibu a mohou zvyšovat riziko toxicity. Pokud se této kombinaci nelze vyhnout, snižte dávku
ibrutinibu na 280 mg jednou denně (dvě tobolky) po dobu používání inhibitoru a zajistěte pečlivé
klinické sledování.

Ivakaftor: Současné podávání s ivakaftorem, transmembránovým regulátorem vodivosti cystické
fibrózy (CFTR), zvýšilo expozici ivakaftoru 3násobně a expozici hydroxymethyl-ivakaftoru (M1)
1,9násobně. U pacientů souběžně užívajících středně silné inhibitory CYP3A, jako je flukonazol a
erythromycin, se doporučuje snížit dávku ivakaftoru na 150 mg jednou denně.

Olaparib: Středně silné inhibitory CYP3A4 jako je flukonazol zvyšují plazmatické koncentrace
olaparibu; současné podávání obou léků není doporučováno. Pokud je kombinace nevyhnutelná, omezte
dávku olaparibu na 200 mg dvakrát denně.

Imunosupresiva (tj. cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus):

Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Během současného
podání flukonazolu 200 mg denně a cyklosporinu (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8násobnému zvýšení AUC
u cyklosporinu. Tato kombinace může být použita při současném snížení dávek cyklosporinu, v
závislosti na jeho koncentraci.

Everolimus: Ačkoliv nebylo studováno v žádných in vivo nebo in vitro studiích, flukonazol může zvýšit
koncentrace everolimu v séru prostřednictvím inhibice CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu
sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tuto kombinaci lze podávat při úpravě dávky
sirolimu v závislosti na míře účinku/koncentrace.


Takrolimus: Flukonazol může až pětinásobně zvyšovat sérové koncentrace perorálně podávaného
takrolimu díky inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevech. Při intravenozním
podávání takrolimu nebyly žádné významné farmakokinetické změny pozorovány. Zvýšené hladiny
takrolimu byly spojovány s nefrotoxicitou. Dávky perorálně podávaného takrolimu mají být sníženy v
závislosti na koncentraci takrolimu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-31 74), který je
zodpovědný za většinu antagonistického účinku k receptoru pro angiotensin II, který se objevuje v
průběhu léčby losartanem. Pacientům se má neustále monitorovat krevní tlak.

Methadon: Flukonazol může zvýšit koncentraci methadonu v séru. Úprava dávky methadonu může být
nezbytná.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): Při současném podávání flurbiprofenu s flukonazolem, byly
Cmax a AUC flurbiprofenu zvýšeny o 23 % respektive 81 %, v porovnání s podáváním samotného
flurbiprofenu. Podobně se Cmax

a AUC farmakologicky aktivního isomeru [S-(+)-ibuprofen] zvýšilo o
15 %, respektive o 82 %, když se flukonazol podával současně s racemickým ibuprofenem (400 mg) ve
srovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu.

Ačkoli to nebylo specificky studováno flukonazol může zvýšit systémovou expozici NSAID, které jsou
metabolizovány prostřednictvím CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak).
Doporučuje se časté sledování pro možný výskyt nežádoucích účinků a toxicity souvisejících s NSAID.
Úprava dávky NSAID může být nezbytná.

Fenytoin: Flukonazol inhibuje hepatický metabolismus fenytoinu. Současné opakované podávání
200 mg flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně, vyvolalo nárůst AUC24 fenytoinu o 75 % a Cmin
o 128 %. Při souběžném podávání je nutné sledovat sérovou koncentraci fenytoinu, aby nedošlo k
intoxikaci fenytoinem.

Prednison: Byl hlášen případ, kdy u pacienta po transplantaci jater, který byl léčen prednisonem, došlo
k rozvoji akutní adrenokortikální nedostatečnosti po ukončení tříměsíční léčby flukonazolem. Ukončení
podávaní flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšení aktivity CYP3A4, což následně vedlo ke
zvýšení metabolismus prednisonu. U pacientů dlouhodobě léčených flukonazolem a prednisonem musí
být po vysazení flukonazolu pečlivě sledována možnost vzniku adrenokortikální nedostatečnosti.

Rifabutin: Flukonazol zvyšuje koncentraci rifabutinu v séru vedoucí ke zvýšení AUC rifabutinu až o
80 %. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u pacientů, kteří souběžně užívali flukonazol a rifabutin.
Při kombinované léčbě je nutné brát v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.

Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru o přibližně 50 %, Cmax o přibližně 55 % a to díky
inhibici hepatálního metabolismu sachinaviru prostřednictvím CYP3A4 a inhibici P-glykoproteinu.
Interakce se sachinarem/ritonavirem nebyla studována a může být klinicky významná. Úprava dávky
sachinaviru může být nezbytná.

Deriváty sulfonylmočoviny: Flukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužoval plazmatický poločas
současně podávaných perorálních derivátů sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, glibenklamid,
glipizid a tolbutamid). Při souběžném podávání je nutná častá kontrola glykemie a doporučuje se
případné snížení dávky sulfonylmočoviny.

Theofylin: V placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu
po 14 dní k 18% poklesu střední plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou podávány
vysoké dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba při souběžné
léčbě flukonazolem pátrat po známkách toxicity theofylinu a příslušně upravit jeho dávku, pokud k
takovým projevům dojde.


Tofacitinib: Expozice tofacitinibu se zvyšuje, pokud je tofacitinib podáván současně s léky, které vedou
jak k mírné inhibici CYP3A4, tak silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol). Proto se doporučuje dávku
tofacitinibu snížit na 5 mg jednou denně, pokud je kombinován s těmito léky.

Tolvaptan: Při současném podávání tolvaptanu, substrátu CYP3A4, s flukonazolem, středně silným
inhibitorem CYP3A4, se významně zvyšuje expozice tolvaptanu (200 % v AUC; 80 % v Cmax), což s
sebou nese riziko významného zvýšení nežádoucích účinků, zejména významné diurézy, dehydratace a
akutního selhání ledvin. V případě souběžného užívání má být dávka tolvaptanu snížena podle pokynů
uvedených v preskripční informaci tolvaptanu a pacient má být často sledován kvůli případným
nežádoucím účinkům spojeným s tolvaptanem.

Vinka alkaloidy: Ačkoliv studie nebyly provedeny, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny vinka
alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) a vést k neurotoxicitě, pravděpodobně způsobené inhibičním
vlivem na CYP3A4.

Vitamin A: Na základě hlášeného případu u jednoho pacienta užívajícího kombinovanou léčbu s all-
trans-retinovou kyselinou (kyselou formou vitaminu A) a flukonazolem, došlo k rozvoji nežádoucích
účinku souvisejících s CNS ve formě pseudotumoru mozku, které odezněly po ukončení léčby
flukonazolem. Je možné použít tuto kombinaci, ale je nutné mít na paměti výskyt nežádoucích účinku
souvisejících s CNS.

Vorikonazol: (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4): Současné podávání perorálního vorikonazolu
(400 mg po 12 hodinách první den, poté 200 mg po 12 hodinách po 2,5 dne) a perorálního flukonazolu
(400 mg první den, poté 200 mg jednou denně po 4 dny) 8 zdravým mužským subjektům vedlo ke
zvýšení Cmax a AUCτ vorikonazolu o průměrně 57 % (90% CI: 20%, 107%) resp. 79% (90% CI: 40%,
128%). Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, které by vedlo k odstranění
tohoto jevu, nebylo stanoveno. Sledování nežádoucích účinků souvisejících s podáním vorikonazolu je
doporučeno v případě, že vorikonazol je užit následně po flukonazolu.

Zidovudin: Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudinu o 84 % respektive 74 %, a to díky přibližně 45%
snížení clearance perorálně podávaného zidovudinu. Poločas zidovudinu byl navíc po kombinované
léčbě s flukonazolem prodloužen přibližně o 128 %. U pacientů užívajících tuto kombinaci je nutné
sledovat rozvoj nežádoucích účinků souvisejících s podáním zidovudinu. Může být nezbytné snížení
dávky zidovudinu.

Azithromycin: V otevřené, randomizované, trojitě zkřížené studii s 18 zdravými dobrovolníky byl
hodnocen účinek jednorázově podané dávky azithromycinu 1200 mg perorálně na farmakokinetiku
jednorázově podané dávky flukonazolu 800 mg perorálně a stejně tak účinek flukonazolu na
farmakokinetiku azithromycinu. Nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce mezi
flukonazolem a azithromycinem.

Perorální kontraceptiva: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální
kontracepcí a opakovaně podaným flukonazolem. Zatímco po podání denní dávky flukonazolu 50 mg
nebyl pozorován žádný vliv na hormonální hladiny, při podání denní dávky flukonazolu 200 mg, byly
AUC ethinylestradiolu a levonorgestrelu zvýšeny o 40 % resp. 24 %. Je tedy nepravděpodobné, že by
opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních
kontraceptiv.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Z observační studie vyplývá zvýšené riziko spontánního potratu u žen léčených flukonazolem během
prvního trimestru.

Údaje od několika tisíc těhotných žen, které byly léčeny kumulativní dávkou flukonazolu ≤ 150 mg
podávanou v prvním trimestru, neprokázaly zvýšení celkového rizika malformací plodu. V jedné
rozsáhlé observační kohortové studii byla expozice perorálně podávanému flukonazolu v prvním

trimestru spojena s mírným zvýšením rizika muskuloskeletálních malformací, které odpovídalo
přibližně 1 nadpočetnému případu na 1000 žen léčených kumulativními dávkami ≤ 450 mg a přibližně
nadpočetným případům na 1000 žen léčených kumulativními dávkami vyššími než 450 mg ve srovnání
se ženami léčenými topicky podávanými azoly. Přizpůsobené relativní riziko bylo 1,29 (95% CI 1,05 až
1,58) pro perorální dávku flukonazolu 150 mg a 1,98 (95% CI 1,23 až 3,17) pro dávky flukonazolu vyšší
než 450 mg.

Byly hlášeny četné vrozené abnormality (včetně brachycefalie, dysplazie uší, velké fontanely, deformity
femuru tvaru pastýřské hole a radiohumerální synostózy) u kojenců, jejichž matky byly léčeny pro
kokcidioidomykózu po 3 a více měsíců vysokými dávkami flukonazolu (400–800 mg/den). Vztah mezi
užíváním flukonazolu a těmito příhodami není jasný.

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Flukonazol ve standardních dávkách při krátkodobé léčbě nesmí být podáván těhotným, pokud to není
nezbytně nutné.

Flukonazol ve vysokých dávkách a/nebo v prodlouženém režimu léčby se nesmí podávat těhotným s
výjimkou u potenciálně život ohrožujících infekcí.

Kojení
Flukonazol proniká do mateřského mléka v koncentracích podobných plazmatickým koncentracím (viz
bod 5.2). V kojení lze pokračovat po jednorázové dávce 150 mg flukonazolu. Kojení se nedoporučuje
po opakovaném podání nebo po vysoké dávce flukonazolu. Mají být vzaty v úvahu vývojové a zdravotní
přínosy kojení spolu s klinickou potřebou matky pro léčbu přípravkem Fluconazol Kabi a jakékoliv
potenciální nežádoucí účinky přípravku Fluconazol Kabi na kojené dítě nebo na zdravotní stav matky.

Fertilita
Flukonazol neměl vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie sledující účinek flukonazolu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny.
Pacienti mají být upozorněni na možné závratě nebo záchvaty (viz bod 4.8) při užívaní přípravku
Fluconazol Kabi a nemají řídit ani obsluhovat stroje, pokud se tyto příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu:
V souvislosti s léčbou flukonazolem byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS) (viz bod 4.4).
Nejčastěji (≥1/100 až <1/10) hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest hlavy, bolest břicha, průjem,
nauzea, zvracení, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy,
zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi a vyrážka.
Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby flukonazolem s následující
četností výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné
(≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových
systémů
Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie Agranulocytóza,
leukopenie,
trombocytopenie a
neutropenie

Poruchy imunitního
systému
Anafylaxe

Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížení chuti k jídlu Hypercholesterolemie,
hypertriacylglycerole
mie, hypokalemie

Psychiatrické
poruchy
Somnolence,
insomnie

Poruchy nervového
systému

Bolest hlavy Záchvaty, parestezie,
závratě, odchylky ve
vnímání chuti
Třes
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Srdeční poruchy Torsades de pointes
(viz bod 4.4),
prodloužení QT
intervalu (viz bod 4.4)

Gastrointestinální
poruchy

Bolest břicha,
zvracení, průjem,
nauzea
Konstipace,
dyspepsie, flatulence,
sucho v ústech

Poruchy jater a
žlučových cest

Zvýšená hladina
alaninaminotransferáz
y (viz bod 4.4) a
aspartátaminotransfer
ázy (viz bod 4.4),
zvýšená hladina
alkalické fosfatázy v
krvi (viz bod 4.4)
Cholestáza (viz bod
4.4), žloutenka (viz
bod 4.4), zvýšená
hladina bilirubinu
(viz bod 4.4)

Jaterní selhání (viz
bod 4.4),
hepatocelulární
nekróza (viz bod 4.4),
hepatitida (viz bod
4.4), hepatocelulární
poškození (viz bod
4.4)

Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Vyrážka (viz bod 4.4) Vyrážka po podání
léku* (viz bod 4.4),
urtikarie (viz bod
4.4), pruritus, zvýšené
pocení

Toxická epidermální
nekrolýza, (viz bod
4.4), Stevensův-
Johnsonův syndrom
(viz bod 4.4), akutní
generalizovana
exantematózní
pustulóza (viz bod
4.4), exfoliativní
dermatitida,
angioedém, otok v
obličeje, alopecie
Poléková reakce
s eozinofílií a
systémovými
příznaky
(DRESS)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava, malátnost,
astenie, horečka

*Včetně fixního lékového exantému

V souvislosti s léčbou flukonazolem byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS) (viz bod 4.4).

Pediatrická populace:

Charakter a výskyt nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit zaznamenaných v průběhu
klinických studií u dětí je srovnatelný s výskytem nežádoucích účinků u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:


Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování flukonazolem. Současně byly hlášeny halucinace a paranoidní
chování.
Při předávkování je indikována symptomatická léčba (s podpůrnými opatřeními a výplachem žaludku v
případě potřeby).
Flukonazol je do značné míry vylučován do moči. Jeho eliminaci lze zřejmě urychlit forsírovanou
diurézou. Tříhodinová hemodialýza sníží plazmatické hladiny přibližně o 50 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina – antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty
ATC kód: J02AC01

Mechanismus účinku
Flukonazol je triazolový antimykotický přípravek. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14α-lanosterol demethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní
krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14 α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu
v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek flukonazolu.
Flukonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než k různým enzymatickým
systémům cytochromu P450 u savců.

Flukonazol v dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace
testosteronu u mužů nebo koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol v dávce
200–400 mg denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů nebo na
hormonální odpověď po stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků. Interakční studie s
antipyrinem ukazují, že jedna ani více 50mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této látky.

Citlivost in vitro
In vitro, flukonazol vykazuje antimykotický účinek vůči většině klinicky běžných druhů kandid (včetně
C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata vykazuje sníženou citlivost k flukonazolu,
zatímco C. krusei a C. auris jsou k flukonazolu rezistentní. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a
epidemiologická mezní hodnota (ECOFF) flukonazolu pro C. guilliermondii jsou vyšší než pro C.
albicans.

Flukonazol rovněž vykazuje účinnost in vitro vůči Cryptococcus neoformans a Cryptococcus gattii
stejně jako vůči endemickým druhům hub Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma
capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že existuje korelace mezi hodnotami minimálních inhibičních
koncentrací (MIC) a účinností vůči experimentálním mykózám vyvolaným Candida spp. V klinických
studiích je vztah mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř lineární (1:1). Existuje rovněž přímý, třebaže
nedokonalý vztah mezi AUC nebo dávkou a uspokojivou klinickou odpovědí na léčbu orální kandidózy
a v menší míře kandidemie. Podobně je méně pravděpodobná úspěšná klinická odpověď na léčbu infekcí
vyvolaných kmeny s vyššími MIC flukonazolu.

Mechanismus rezistence

U Candida spp se vyvinulo několik mechanizmů rezistence vůči azolovým antimykotickým
přípravkům. Je známo, že mykotické kmeny, které vyvinuly jeden nebo více těchto mechanizmů
rezistence, vykazují vysoké hodnoty MIC flukonazolu, což má nežádoucí dopad na účinnost in vivo i
klinicky.

Nejčastější mechanismus rozvoje rezistence u běžně citlivých druhů rodu Candida zahrnuje cílové
enzymy azolů, které jsou zodpovědné za biosyntézu ergosterolu. Rezistence může být způsobena
mutací, zvýšenou produkcí enzymu, mechanismy efluxu léku nebo rozvojem kompenzačních drah.

Byly hlášeny superinfekce druhy rodu Candida jinými než C. albicans, které často vykazují přirozeně
sníženou citlivost (C. glabrata) nebo jsou rezistentní k flukonazolu (např. C. krusei, C. auris). Takové
infekce mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu. Mechanismy rezistence nebyly u
některých vnitřně rezistentních (C. krusei) nebo nově se objevujících (C. auris) druhů rodu Candida
zcela objasněny.

Hraniční hodnoty MIC (podle EUCAST):
Na základě analýzy farmakokinetických a farmakodynamických údajů (PK/PD), citlivosti in vitro a
klinické odpovědi EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti –
subkomise pro testování citlivosti k antimykotikům) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro Candida
spp. (EUCAST Fluconazole rational document (2020) - verze 3); Evropský výbor pro testování
antimikrobiální citlivosti, antimykotika, tabulka hraničních hodnot pro interpretaci MIC, verze10.0,
platná od 4.2.2020). Tyto hodnoty byly rozděleny na hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé; které
byly určeny hlavně na základě údajů PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů, a na
hraniční hodnoty závislé na druhu kandid pro druhy nejčastěji vyvolávající klinické infekce. Tyto
hraniční hodnoty jsou uvedeny níže:
Antimykoti
kum
Hraniční hodnoty závislé na druhu kandid (S≤/R> [mg/l]) Hraniční
hodnoty
na druhu
kandid
nezávislé
A (S≤/R>
[mg/l])
Candida
albicans
Candida
dubliniensis
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis

Flukonazol 2/4 2/4 0,001*/
-- 2/4 2/4 S = citlivé, R = rezistentní
A = hraniční hodnoty na druhu kandid nezávislé byly určeny hlavně na základě údajů PK/PD a jsou
nezávislé na distribuci MIC jednotlivých druhů. Tyto jsou určeny pouze pro druhy, které nemají určeny
konkrétní hraniční hodnoty MIC.
-- = testování citlivosti se nedoporučuje, neboť druh neodpovídá na léčbu tímto antimykotikem.
* = Celý druh C. glabrata spadá do kategorie I. MIC vůči C. glabrata se mají interpretovat jako
rezistentní při hodnotách nad 16 mg/l. Kategorie „citlivý“ (≤0,001 mg/l) je čistě z toho důvodu, aby
nedošlo k mylné klasifikaci „I“ kmenů jako „S“ kmeny. I–citlivý, zvýšená expozice: Mikroorganismus
je kategorizován jako „citlivý, zvýšená expozice“, pokud existuje vysoká pravděpodobnost léčebného
úspěchu v důsledku zvýšení expozice přípravku úpravou dávkovacího režimu nebo koncentrací v místě
infekce.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou obdobné při intravenózním i perorálním podání.

Absorpce
Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává a plazmatické hladiny (a systémová biologická
dostupnost) dosahují více jak 90 % hladin po intravenózní aplikaci. Současné podání s jídlem perorální
absorpci neovlivní. Po podání na lačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za 30 až 90 minut.
Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. Devadesátiprocentní hladiny v ustáleném stavu je

dosaženo za 4–5 dnů po opakovaném podání jedné denní dávky. Podání iniciální dávky (první den léčby)
ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout devadesátiprocentní hladiny
rovnovážného stavu již do druhého dne léčby.

Distribuce
Distribuční objem léku se blíží celkovému objemu tělesné vody. Vazba na bílkoviny plazmy je nízká
(11–12 %).

Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu
obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou
přibližně 80 % plazmatické hladiny.
Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis a
dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratum corneum. Při jedné denní dávce 50 mg byla
koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 μg/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace stále
ještě 5,8 μg/g tkáně. Při dávce 150 mg jednou týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve stratum
corneum 23,4 μg/g tkáně a sedm dní po druhé dávce 7,1 μg/g tkáně.

Koncentrace flukonazolu v nehtech po čtyřech měsících užívání dávky 150 mg 1x týdně byla 4,05 μg/g
ve zdravých nehtech a 1,8 μg/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech měřitelná
ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

Biotransformace
Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. U radioaktivně značené dávky, je pouze 11 %
vyloučeno ve změněné formě močí. Flukonazol je středně silný inhibitor isoenzymů CYP2C9 a
CYP3A4 (viz bod 4.5). Flukonazol je rovněž silný inhibitor isoenzymu CYP2C19.

Eliminace
Plazmatický poločas eliminace je přibližně 30 hodin. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou ledviny; asi
80 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je přímo úměrná
clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány.

Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální kandidózy
při dávkování jednou denně a jednou týdně u jiných indikací.

Farmakokinetika u poruchy funkce ledvin
U pacientů se závažnou renální nedostatečností, (GFR <20 ml/min) je biologický poločas zvýšen z na 98 hodin. Z tohoto důvodu je potřeba snížit dávku. Flukonazol je odstraněn hemodialýzou a v menší
míře peritoneální dialýzou. Po 3hodinové hemodialýze je z krve odstraněno asi 50 % flukonazolu.

Farmakokinetika během kojení
Farmakokinetická studie na 10 kojících ženách, které dočasně nebo natrvalo přestaly kojit svoje děti,
hodnotila koncentrace flukonazolu v plazmě a mateřském mléce po dobu 48 hodin po podání jedné
dávky flukonazolu v dávce 150 mg. Flukonazol byl detekován v mateřském mléce v průměrné
koncentraci odpovídající přibližně 98 % koncentrace v mateřské plazmě. Průměrná vrcholová
koncentrace v mateřském mléce byla 2,61 mg/l 5,2 hodiny po podání dávky. Odhadovaná denní dávka
flukonazolu pro dítě z mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den) na
základě průměrné maximální koncentrace v mléce je 0,39 ml/kg/den, což je přibližně 40 % doporučené
novorozenecké dávky (<2 týdny věku) nebo 13 % doporučené kojenecké dávky k léčbě slizniční
kandidózy.

Farmakokinetika u dětí
Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií; 2 studie s jednorázovou
dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a studie u nedonošených novorozenců. Data z 1 studie nelze
interpretovat vzhledem ke změnám v podávané formě přípravku během studie. Dodatečná data byla
dostupná ze studie ze soucitu.


Po podání 2–8 mg/kg flukonazolu dětem ve věku od 9 měsíců do 15 let, byla zjištěna AUC asi 38 μg.h/ml
na jednotkovou dávku 1 mg/kg. Průměrný poločas plazmatické eliminace flukonazolu se pohyboval v
rozmezí 15 a 18 hodin a distribuční objem byl přibližně 880 ml/kg po opakovaných dávkách. Vyšší
poločas plazmatické eliminace flukonazolu přibližně 24 hodin byl zjištěn po jednotlivé dávce. To je
srovnatelné s poločasem plazmatické eliminace flukonazolu po jednorázovém i.v. podání 3 mg/kg dětem
ve věku 11 dní–11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl kolem 950 ml/kg.

Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezené na farmakokinetické studie u nedonošených
novorozenců. U 12 předčasně narozených dětí v průměru narozených ve 28 týdnu těhotenství byl
průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9–36 hodin) a průměrná porodní tělesná hmotnost byla
900 g (rozmezí 750–1100 g). Sedm pacientů dokončilo protokol. Bylo podáno maximálně pět
intravenózních infuzí v dávce 6 mg/kg každých 72 hodin. Průměrný poločas (v hodinách) byl (rozmezí 44–185) v den 1 a klesl v čase k průměrné hodnotě 53 (rozmezí 30–131) v den 7 a 47 (rozmezí
27–68) v den 13. Plocha pod křivkou (μg.hod/ml) byla 271 (rozmezí 173–385) v den 1 a vzrostla v
průměru na 490 (rozmezí 292–734) v den 7 a klesla v průměru na 360 (rozmezí 167–566) v den 13.
Distribuční objem (ml/kg) byl 1183 (rozmezí 1070–1470) v den 1 a zvýšil se v čase v průměru na (rozmezí 510–2130) v den 7 a 1328 (rozmezí 1040–1680) v den 13.

Farmakokinetika u starších pacientů
Byla provedena farmakokinetická studie s 22 subjekty ve věku 65 let a více, kteří užívali jednorázovou
perorální dávku 50 mg flukonazolu. Deset z těchto pacientů souběžně užívalo diuretika.
Cmax byla 1,54 μg/ml a nastala za 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4 ± 20,μg.hod/ml a průměrný konečný poločas eliminace byl 46,2 hodin. Hodnoty těchto farmakokinetických
parametrů jsou vyšší než analogické hodnoty udávané u zdravých dobrovolníků - mladých mužů.
Souběžné podávání diuretik neovlivnilo významně AUC nebo Cmax. U starších pacientů byla navíc
clearance kreatininu (74 ml/min), procento látky odstraněné v nezměněné podobě močí (0–24 hodin, %) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml/min/kg) všeobecně nižší ve srovnání s mladšími
dobrovolníky. Proto se zdá, že změny v dispozici flukonazolu u starších pacientů souvisejí se sníženými
renálními funkčními charakteristikami této skupiny pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Karcinogeneze
U myší a potkanů léčených perorálně po dobu 24 měsíců dávkami 2,5; 5 nebo 10 mg/kg/den (přibližně
2–7x vyššími dávkami, než jsou doporučené pro člověka) nebyl prokázán karcinogenní potenciál
flukonazolu, U samců potkanů, léčených dávkami 5 a 10 mg/kg/den, byla zaznamenána zvýšená
incidence hepatocelulárního adenomu.

Mutageneze
Flukonazol, s/nebo bez metabolické aktivace, byl negativní v testech mutagenity u 4 kmenů Salmonella
typhimurium a v systému myšího lymfomu L5178Y. Cytogenetické studie in vivo (buňky myší kostní
dřeně po perorálním podání flukonazolu) a in vitro (lidské lymfocyty vystavené flukonazolu v dávce
1000 μg/ml) neprokázaly žádné chromozomální mutace.

Reprodukční toxicita
Flukonazol neovlivňoval fertilitu samců a samic potkanů léčených perorálními denními dávkami 5, nebo 20 mg/kg nebo parenterálními dávkami 5, 25 nebo 75 mg/kg.

Nebyly popsány žádné účinky na plod při dávkách 5 nebo 10 mg/kg; zvýšená četnost anatomických
abnormalit u plodu (nadpočetná žebra, dilatace ledvinové pánvičky) a opožděná osifikace byly
pozorovány při dávkách 25 a 50 mg/kg a vyšších. Při dávkách v rozmezí od 80 mg/kg do 320 mg/kg
byla popisována zvýšená embryonální letalita u potkanů a abnormality plodu zahrnovaly zvlněná žebra,
rozštěp patra a abnormální kranio-faciální osifikace.


Při perorálních dávkách 20 mg/kg se mírně opožďoval začátek porodu a při intravenózních dávkách
20 mg/kg a 40 mg/kg byly u několika samic pozorovány funkční poruchy děložních kontrakcí a
prodloužení porodu. Porodní poruchy způsobily mírný nárůst počtu mrtvě narozených mláďat a snížení
míry přežití novorozených mláďat při těchto dávkách. Ovlivnění porodu potkanů souvisí s druhově
specifickým snížením hladiny estrogenů jako následku vysokých dávek flukonazolu. Obdobné
hormonální změny u žen užívajících flukonazol nebyly pozorovány (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Voda pro injekci
Kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný k úpravě pH

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené
LDPE lahve (KabiPac®): 3 roky
Polyolefinový vak (freeflex®): 2 roky

Po otevření
Roztok musí být použit okamžitě.

Po naředění
Naředění před podáním není nutné.
Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, je doba a podmínky uchovávání před použitím plně v zodpovědnosti uživatele
a normálně by neměla přesáhnout 24 hodin při teplotě 2–8 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Polyolefinový vak (freeflex®): Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.

LDPE lahve (KabiPac®): Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění nebo otevření jsou uvedeny v bodě
6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Infuzní roztok je dodáván v LDPE lahvích (KabiPac®) nebo v polyolefinových vacích (freeflex®).

Velikost balení
50ml lahve nebo 50ml vaky (100 mg flukonazolu) v balení po 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 nebo 60
100ml lahve nebo 100ml vaky (200 mg flukonazolu) v balení po 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 nebo 60
200ml lahve nebo 200ml vaky (400 mg flukonazolu) v balení po 1, 10, 20, 25, 30 nebo 40

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok se musí před použitím zkontrolovat vizuálně, použít lze pouze čiré roztoky bez viditelných
částic. Nepoužívejte roztok, je-li lahev/vak porušen.

Intravenózní infuze flukonazolu je kompatibilní s následujícími infuzními roztoky:
- 20% roztok glukózy
- Ringerův roztok
- Hartmannův roztok (Ringer-laktátový roztok)
- Chlorid draselný v 5% roztoku glukózy
- 4,2% roztok hydrogenuhličitanu sodného
- 0,9% roztok chloridu sodného (9 mg/ml)

Flukonazol může být podán infuzí infuzním setem společně s jedním z výše uvedených roztoků.
Přestože nebyl pozorován vznik inkompatibilit, před podáním infuze se nedoporučuje míchání přípravku
s jinými léčivými přípravky.

Infuzní roztok je určen pouze k jednorázovému použití. Po použití odborně zlikvidujte lahev/vak a
jakékoli zbylé množství roztoku.

Naředění musí být provedeno za aseptických podmínek. Před použitím musí být roztok vizuálně
zkontrolován, zda neobsahuje částice a zda není zbarven. Roztok smí být použit pouze, pokud je čirý a
bez viditelných částic.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o, Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

26/374/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 27. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 8.