EPIDYOLEX -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Epidyolex 100 mg/ml perorální roztok


2. K VALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje cannabidiolum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml roztoku obsahuje:

79 mg bezvodého ethanolu

736 mg čištěného sezamového oleje

0,0003 mg benzylalkoholu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉK OVÁ FORMA

Perorální roztok

Čirý, bezbarvý až žlutý roztok


4. K LINICKÉ ÚDAJE

4.1 T erapeutické indikace

Přípravek Epidyolex je indikován k adjuvantní léčbě záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým
syndromem věku 2 let a starších.

Přípravek Epidyolex je indikován k adjuvantní léčbě záchvatů spojených s komplexem tuberózní
sklerózy

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Epidyolex má být zahájena a dále vedena pod dohledem lékařů se zkušenostmi
s léčbou epilepsie.

Dávkování

U pacientů s LGS a DS

Doporučená počáteční dávka kanabidiolu je 2,5 mg/kg, užívaných dvakrát denně dobu jednoho týdne. Po jednom týdnu se má dávka zvýšit na udržovací dávku 5 mg/kg dvakrát denně
týden navyšovat o 2,5 mg/kg podávaných dvakrát denně dávky 10 mg/kg dvakrát denně
Každé zvýšení dávky nad hodnotu 10 mg/kg/den až do maximální doporučené dávky 20 mg/kg/den je
třeba provádět se zvážením individuálních přínosů a rizik a s dodržováním režimu podávání bod 4.4
U pacientů s TSC

Doporučená počáteční dávka kanabidiolu je 2,5 mg/kg užívaných dvakrát denně dobu jednoho týdne. Po jednom týdnu se má dávka zvýšit na dávku 5 mg/kg dvakrát denně
klinické odpovědi a snášenlivosti lze dále dávku každý týden navyšovat o 2,5 mg/kg podávaných
dvakrát denně
Každé zvýšení dávky nad hodnotu 10 mg/kg/den až do maximální doporučené dávky 25 mg/kg/den je
třeba provádět se zvážením individuálních přínosů a rizik a při dodržování plného harmonogramu
monitorování
Doporučené dávkování u pacientů s LGS, DS a TSC je uvedeno v následující tabulce:
Tabul ka 1: Doporučené dávky
LGS a DS TSC
Počáteční dávkadvakrát denně
⠀㄰ 
mg/kg dvakrát denně
⠀㄰Další擡癥Týdenní navyšovdenně 䵡砀12,5 

- D vě 1ml stříkačky se stupnicí dělenou po 0,05 ml - D vě 5ml stříkačky se stupnicí dělenou po 0,1 ml
Je-l i vypočítaná dávka 100 mg Je-l i vypočítaná dávka vyšší než 100 mg
Vypočítanou dávku je třeba zaokrouhlit na nejbližší dílek stupnice.

Ukončení léčby
Je-l i třeba podávání kanabidiolu ukončit, dávka se má snižovat postupně. V klinických studiích bylo
ukončení léčby kanabidiolem dosahováno snižováním dávky asi o 10 % denně po dobu 10 dnů. Podle
klinické indikace může být nutná pomalejší nebo rychlejší titrace dávky, a to na základě zvážení
předepisujícího lékaře.

Vynechání dávky
V případě vynechání jedné nebo více dávek se vynechané dávky nemají nahrazovat. V léčbě se má
pokračovat následující plánovanou dávkou. V případě vynechání dávek po dobu delší než 7 dní je
třeba provést opětovnou titraci na terapeutickou dávku.

Zvláštní s kupiny pacientů

Starší pacienti
Klinické studie s kanabidiolem při léčbě pacientů s LGS, DS a TSC nezahrnovaly dostatečný počet
pacientů ve věku nad 55 let pro to, aby bylo možno stanovit, zda reagují odlišně ve srovnání s
mladšími pacienty či nikoli.

Obecně je třeba u starších pacientů volit dávky s opatrností, obvykle začít na dolní hranici rozmezí
dávek a brát v úvahu vyšší četnost snížení funkce jater, ledvin nebo srdečních funkcí a současného
onemocnění nebo jiné souběžné léčby
Porucha funkce ledvin
Kanabi diol lze podávat pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin bez
úpravy dávkování žádné zkušenosti. Není známo, zda je kanabidiol odstranitelný dialýzou.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater
Opatrnost je třeba u pacientů se středně těžkou počáteční dávka. Titraci dávky je třeba provádět podle postupu uvedeného v tabulce níže.

Tabulka 2: Úpravy dávky u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
Porucha
funkce
jater
Počáteční dávka u
LGS, DS a TSC
Udržovací
dávka u
LGS a DS
Druhý týden u
TSC
Maximální
doporučená
dávka u LGS a
DS
Maximální
doporučená
dávka u TSC
Středně
těžká
1,25 mg/kg
dvakrát denně
2,5denně
6,25dvakrát denně
Těžká 0,5 mg/kg dvakrát denně
mg/kg dvakrát denně 
denně
2,5dvakrát denně
*Vyšší dávky kanabidiolu lze zvažovat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, kde potenciální
přínosy převáží rizika.

Pediatrická populace

S LGS a DS
Použití kanabidiolu u dětí ve věku do 6 měsíců není relevantní. Bezpečnost a účinnost kanabidiolu u
dětí ve věku od 6 měsíců do 2 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

S TSC
Použití kanabidiolu u dětí ve věku do 1 měsíce není relevantní. Bezpečnost a účinnost kanabidiolu u
dětí ve věku od 1 měsíce do 2 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje o pacientech
ve věku 1 až 2 roky jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení
ohledně dávkování.

Úprava dávky jiných léčivých přípravků užívaných v kombinaci s kanabidiolem
Pot řebu úpravy dávky kanabidiolu a současně užívaných léčivých přípravků má posoudit lékař,
který má zkušenosti s léčbou pacientů, užívajících současně antiepileptika zabránilo možným lékovým interakcím
Způsob podání

Perorální podání
Hla dinu kanabidiolu může zvyšovat strava, a proto má být tento přípravek užíván trvale buď s jídlem,
nebo bez něj, včetně ketogenní diety. Pokud se užívá s jídlem, má se, pokud je to možné, zvážit
podobné složení jídla
Doporučuje se perorální podání, v případě potřeby však mohou být přijatelné i způsoby enterálního
podání, a to nazogastrická a gastrostomická sonda.

Další informace o použití výživových sond naleznete v bodě 6.6.

4.3 K ontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Paci enti se zvýšenou hladinou aminotransferáz nad trojnásobek horního limitu normální hodnoty

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hepatocelulární poškození

Kanabi diol může způsobovat zvýšení hladin jaterních aminotransferáz a/nebo aspartátaminotransferázy [AST]dochází v prvních dvou měsících po zahájení léčby, avšak byly pozorovány případy, kdy ke zvýšení
došlo až 18 měsíců po zahájení léčby, zejména u pacientů, kteří současně užívali valproát.

V klinických studiích se většina zvýšení hladin ALT objevila u pacientů užívajících současně valproát.
Současné užívání klobazamu také způsobovalo zvýšení aminotransferáz, avšak v menší míře než u
valproátu. Pokud dojde ke zvýšení hladin aminotransferáz, je třeba zvážit úpravu dávky nebo vysazení
valproátu nebo úpravu dávky klobazamu.

Při vysazení nebo snížení dávky kanabidiolu a/nebo současně podávaného valproátu došlo asi ve dvou
třetinách případů ke snížení zvýšených hladin aminotransferáz. Asi v jedné třetině případů zvýšené
hladiny aminotransferáz ustoupily při pokračování léčby kanabidiolem bez snížení dávky.
U pacientů, kteří měli hladiny aminotransferáz vyšší než ULN ve výchozím stavu, byl výskyt zvýšení
hladin aminotransferáz při užívání kanabidiolu vyšší. U některých pacientů měl synergický účinek
souběžné léčby valproátem při vyšších hladinách aminotransferáz ve výchozím stavu za následek
vyšší riziko zvýšení hladin aminotransferáz.

V jedné nekontrolované studii u pacientů s jinou neepileptickou indikací se u dvou starších pacientů
vyskytlo zvýšení hladin alkalické fosfatázy na hodnotu dvakrát převyšující ULN v kombinaci se
zvýšením hladin aminotransferáz. Po vysazení kanabidiolu se vyšší hodnoty vrátily k normálním
hodnotám.

Sledování
Hladiny aminotransferáz vyšší než trojnásobek ULN v přítomnosti zvýšené hladiny bilirubinu bez
jiného vysvětlení jsou obecně významným ukazatelem hrozícího závažného poškození jater. Včasná
identifikace zvýšených hladin aminotransferáz může snížit riziko závažných následků. Pacienti s
výchozími hladinami aminotransferáz převyšujícími trojnásobek ULN nebo hladinami bilirubinu
převyšujícími dvojnásobek ULN mají být před zahájením léčby kanabidiolem vyšetřeni.

Před zahájením léčby kanabidiolem je třeba stanovit hodnoty sérových aminotransferáz a celkového bilirubinu.

Běžné sledování:
Hladiny sérových aminotransferáz a celkového bilirubinu se mají měřit v intervalech 1 měsíc,
měsíce a 6 měsíců po zahájení léčby kanabidiolem, a pak v pravidelných intervalech nebo podle
klinické indikace.

Po změně dávky kanabidiolu na dávku vyšší než 10 mg/kg/den nebo po změně léčivých přípravků
zopakovat.

Zesílené sledování:
Je třeba, aby u pacientů se zjištěnými zvýšenými hladinami ALT nebo AST, a u pacientů, kteří užívají
valproát, byly zjišťovány hodnoty sérových aminotransferáz a celkového bilirubinu 2 týdny, 1 měsíc,
měsíce, 3 měsíce a 6 měsíců po zahájení léčby kanabidiolem a pak v pravidelných intervalech nebo
podle klinické indikace. Po změně dávky kanabidiolu na dávku vyšší než 10 mg/kg/den nebo po
změně léčivých přípravků má příslušné sledování zopakovat.

Jestliže se u pacienta objeví klinické známky nebo příznaky svědčící o poruše funkce jater, je třeba
ihned změřit hladiny sérových aminotransferáz a celkového bilirubinu a léčbu kanabidiolem přerušit
nebo případně ukončit. Kanabidiol je nutno vysadit u všech pacientů s hladinami aminotransferáz
vyššími než trojnásobek ULN a hladinami bilirubinu vyššími než dvojnásobek ULN. U pacientů s
trvalým zvýšením hladin aminotransferáz na hodnoty vyšší než pětinásobek ULN je také třeba léčbu
ukončit. U pacientů s dlouhodobým zvýšením hladin sérových aminotransferáz je třeba posoudit i jiné
možné příčiny. Je třeba zvážit úpravu dávky kteréhokoli současně podávaného léčivého přípravku, o
kterém je známo, že má vliv na játra
Somnolence a sedace

Kanabi diol může způsobovat somnolenci a sedaci, které se častěji vyskytují na začátku léčby a v
průběhu léčby se mohou zmírňovat. Jejich výskyt byl vyšší u pacientů současně užívajících klobazam
zvyšovat.

Zvýšená četnost záchvatů

Stejně jako u jiných antiepileptik může během léčby kanabidiolem dojít ke klinicky relevantnímu
zvýšení četnosti záchvatů, které může vyžadovat úpravu dávky kanabidiolu a/nebo souběžně
podávaných antiepileptik nebo vysazení kanabidiolu, pokud by byl poměr přínosů a rizik negativní. V
klinických studiích fáze 3 hodnotících LGS, DS a TSC byla pozorována podobná četnost výskytu
status epilepticus ve skupinách užívajících kanabidiol i placebo.

Sebevražedné chování a myšlenky

Sebevražedné chování a myšlenky byly hlášeny u pacientů léčených antiepileptiky v několika
indikacích. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií hodnotících antiepileptika
ukázala mírně zvýšené riziko sebevražedného chování a myšlenek. Mechanismus tohoto rizika není
znám a dostupná data nevylučují možnou souvislost zvýšeného rizika pro kanabidiol.

U pacientů je třeba sledovat známky sebevražedného chování a myšlenek a zvážit vhodnou léčbu.
Pacientům a jejich pečovatelům je třeba doporučit, aby při výskytu jakýchkoli známek
sebevražedného chování a myšlenek vyhledali lékařskou pomoc.

Snížení tělesné hmotnosti

Kanabidiol může způsobit úbytek tělesné hmotnosti nebo snížení přírůstku tělesné hmotnosti bod 4.8bylo snížení tělesné hmotnosti hlášeno jako nežádoucí účinek k jídlu a úbytku tělesné hmotnosti může dojít k mírnému snížení přírůstku výšky. Kontinuální úbytek
tělesné hmotnosti / absenci přírůstku tělesné hmotnosti je zapotřebí pravidelně kontrolovat za účelem
vyhodnocení, zda se má v léčbě kanabidiolem pokračovat.

Sezamový olej ve složení přípravku

Tento léčivý přípravek obsahuje rafinovaný sezamový olej, který může vzácně způsobit závažné
alergické reakce.

Benzylalkohol ve složení přípravku

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,0003 mg/ml benzylalkoholu, což odpovídá 0,0026 mg v maximální
dávce přípravku Epidyolex hmotností 70 kgBenzylalkohol může způsobit alergické reakce.

Populace nezařazené do studie

Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním postižením nebyli zahrnuti do programu klinického
vývoje TSC.

4.5 In terakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Induktory CYP3A4 nebo CYP2C
Silný induktor CYP3A4/2C19 rifampicin koncentrace kanabidiolu a 7-hydroxy-kanabidiolu přibližně 30 %, respektive 60 %. Další silné induktory CYP3A4 nebo CYP2C19, jako jsou
karbamazepin, enzalutamid, mitotan a třezalka tečkovaná, mohou v případě, že jsou podávány
současně s kanabidiolem, také způsobit snížení plazmové koncentrace kanabidiolu a 7-OH-CBD v
podobném rozsahu. Tyto změny mohou vést ke snížení účinnosti kanabidiolu. Může být potřebná
úprava dávky.

Inhibitory UGT

Kanabi diol je substrátem UGT1A7, UGT1A9 a UGT2B7. Nebyly provedeny žádné formální studie
lékových interakcí kanabidiolu v kombinaci s inhibitory UGT, proto je třeba při současném podávání
léků, které jsou známými inhibitory těchto enzymů UGT, postupovat opatrně. Při podávání
kanabidiolu v kombinaci s těmito inhibitory může být nutné snížení dávky kanabidiolu a/nebo
inhibitoru.

Současná an tiepileptická léčba

Farmakokinetika kanabidiolu je komplexní a u pacienta může dojít k interakcím se současně
užívanými antiepileptiky. Proto má být v rámci pravidelného lékařského dohledu upravena léčba
kanabidiolem a/nebo současná léčba antiepileptiky a pacient má být pečlivě sledován s ohledem na
výskyt nežádoucích účinků léku. Navíc je třeba zvážit sledování plazmových koncentrací.

Potenciál lékových interakcí s jinými současně užívanými antiepileptiky byl hodnocen u zdravých
dobrovolníků a u pacientů s epilepsií pro klobazam, valproát, stiripentol a everolimus. Ačkoliv
neproběhly žádné formální studie lékových interakcí pro další antiepileptika, u fenytoinu a lamotriginu
se vychází z údajů získaných in vitro.

Klobazam
Při podávání kanabidiolu současně s klobazamem dochází k obousměrným FK interakcím. Podle
jedné studie u zdravých dobrovolníků může docházet k hladin N-desmethylklobazamu což pravděpodobně zprostředkovává inhibice CYP2C19 nemající žádný vliv na hladiny klobazamu.
Navíc byla pozorována zvýšená expozice 7-OH-CBD, jehož plocha pod křivkou 47 % farmakologickému účinku a k nárůstu nežádoucích lékových reakcí. Současné podávání kanabidiolu a
klobazamu zvyšuje výskyt somnolence a sedace při současném podávání klobazamu a kanabidiolu k výskytu somnolence nebo sedace, je třeba zvážit
snížení dávky klobazamu.

Valproát
Současné podávání kanabidiolu a valproátu způsobovalo zvýšení aminotransferáz Mechanismus této interakce není znám. Pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení
aminotransferáz, je třeba u všech pacientů snížit dávku kanabidiolu a/nebo současně podávaného
valproátu, dokud se nevrátí zvýšené hladiny aminotransferáz do normálního rozmezí posouzení rizika současného podávání jiných hepatotoxických léčivých přípravků a kanabidiolu není k
dispozici dostatek údajů
Současné podávání kanabidiolu a valproátu zvyšuje výskyt průjmu a případů snížené chuti k jídlu.
Mechanismus této interakce není znám.

Stiripentol
Při současném podávání kanabidiolu a stiripentolu ve studii u zdravých dobrovolníků došlo u
stiripentolu ke zvýšení maximální naměřené plazmatické koncentrace 55 %. Avšak u pacientů byl tento vliv menší, zvýšení hladiny stiripentolu dosáhlo u Cmax 17 % a u
AUC 30 %. Klinický význam těchto výsledků dosud nebyl nestudován. Pacienti musí být pečlivě
sledováni s ohledem na nežádoucí lékové reakce.

Fenytoin
Je-l i současně s kanabidiolem podáván fenytoin, může být expozice fenytoinu vyšší, protože fenytoin
je do značné míry metabolizován prostřednictvím CYP2C9, který je in vitro inhibován kanabidiolem.
Dosud nebyly provedeny žádné klinické studie, které by tuto interakci formálně hodnotily. Fenytoin
má úzký terapeutický index, proto je nutné při zahájení podávání kanabidiolu v kombinaci s
fenytoinem postupovat opatrně, a pokud se objeví potíže se snášenlivostí, je třeba zvážit snížení dávky
fenytoinu.

Lamotrigin
Lamotrigin je substrátem enzymů UGT včetně UGT2B7, který je in vitro inhibován kanabidiolem.
Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by tuto interakci formálně hodnotily. Při současném
podávání s kanabidiolem mohou být hladiny lamotriginu zvýšené.

Everolimus
Současné podávání kanabidiolu jak u Cmax, tak i u AUC. Předpokládá se, že mechanismem této interakce je inhibice střevního efluxu
P-gp, což vede ke zvýšení biologické dostupnosti everolimu, protože v jiné studii interakcí neměl
kanabidiol na expozici midazolamu vliv. Biologický poločas everolimu nebyl ovlivněn, což potvrzuje
absenci systémových inhibičních účinků kanabidiolu na aktivitu P-gp a CYP3A4. Při zahájení léčby
kanabidiolem u pacientů užívajících everolimus sledujte terapeutické hladiny everolimu a podle toho
upravujte dávkování. Při zahájení léčby everolimem u pacientů užívajících stabilní dávku kanabidiolu
se doporučuje nižší počáteční dávka everolimu s monitorováním terapeutické hladiny léku.

Potenciální účinky kanabidiolu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 a UGT2BÚdaje získané in vivo při ustáleném stavu dávkování s kanabidiolem současném podávání jedné dávky kofeinu expozice kofeinu o 15 % u Cmax a o 95 % u AUC v porovnání se stavem, kdy byl kofein podáván
samostatně. Tyto údaje ukazují, že kanabidiol je slabým inhibitorem CYP1A2. Podobná mírná zvýšení
expozice lze pozorovat i u dalších citlivých substrátů CYP1A2 Klinický význam těchto výsledků dosud nebyl nestudován. Pacienti musí být pečlivě sledováni s
ohledem na nežádoucí lékové reakce.

Údaje získané in vitro naznačují lékové interakce při současném podávání kanabidiolu se substráty
CYP2B6 se, že klinicky významné interakce způsobuje i současné podávání kanabidiolu se substráty CYP2C
Údaje získané in vitro prokázaly, že kanabidiol inhibuje CYP2C19, což může způsobovat zvýšené
plazmatické koncentrace léků, které jsou tímto izoenzymem metabolizovány, např. klobazamu a
omeprazolu. U souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou citlivými substráty CYP2Cnebo které mají úzký terapeutický index, je třeba zvážit snížení dávky.

Pokud se při současném podávání s kanabidiolem vyskytnou nežádoucí účinky, je třeba z důvodu
možné inhibice aktivity enzymů zvážit snížení dávky substrátů UGT1A9, UGT2B7, CYP2C8 a
CYP2C9, pokud je to klinicky vhodné. Z důvodu možné indukce a inhibice aktivity enzymů je třeba
zvážit úpravu dávky substrátů CYP1A2 a CYP2B6, pokud je to klinicky vhodné.

In vitro hodnocení lékových interakcí s enzymy UGT
Údaje získané in vitro naznačují, že kanabidiol je při klinicky relevantních koncentracích
reverzibilním inhibitorem aktivity UGT1A9 a UGT2B7. Metabolit 7-karboxy-kanabidiol
dávky těchto substrátů.

Citlivé substráty P-gp podávané perorálně
Současné už ívání kanabidiolu a perorálně podávaného substrátu P-gp a CYP3A4 everolimu vedlo ke
zvýšení biologické dostupnosti everolimu způsobené pravděpodobně inhibicí efluxu everolimu
zprostředkovaného P-gp ve střevech. Při současném podávání s kanabidiolem lze pozorovat vyšší
expozici jiným perorálně podávaným citlivým substrátům P-gp digoxinumonitorování léčiv a snížení dávky jiných substrátů P-gp.

Ethanol ve složení přípravku

Jeden m l přípravku Epidyolex obsahuje 79 mg ethanolu, což odpovídá 10 % v/v bezvodého ethanolu,
tj. až 691,3 mg ethanolu v maximální jednotlivé dávce přípravku Epidyolex dospělého s tělesnou hmotností 70 kg odpovídá 17 ml piva nebo 7 ml vína v jedné dávce.

4.6 F ertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání kanabidiolu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu
Kanabi diol se z preventivních důvodů v těhotenství nemá používat, pokud potenciální přínos pro
matku jednoznačně nepřevažuje nad potenciálním rizikem pro plod.

Kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o přítomnosti kanabidiolu nebo jeho metabolitů v mateřském
mléce, o účincích na kojené dítě ani o účincích na tvorbu mléka.

Studie na zvířatech prokázaly toxikologické změny u zvířat v období laktace, pokud byla matka léčena
kanabidiolem
Nejsou k dispozici žádné studie u lidí o vylučování kanabidiolu do mateřského mléka. Vzhledem k
tomu, že se kanabidiol silně váže na proteiny a pravděpodobně volně přechází z plazmy do mléka, má
být kojení během léčby z preventivních důvodů přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku kanabidiolu na fertilitu u lidí.

Při perorálním podávání dávky kanabidiolu 150 mg/kg/den nebyl pozorován žádný účinek na
reprodukční schopnost samců ani samic potkanů

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ka nabidiol má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může způsobit
somnolenci a sedaci nebudou mít s přípravkem dostatečné zkušenosti, aby mohli posoudit, zda má na jejich schopnosti
nepříznivý vliv
4.8 N ežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u kanabidiolu v doporučeném rozmezí dávek 10 až
25 mg/kg/den.

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou somnolence, snížená chuť k jídlu, průjem, pyrexie, únava a
zvracení.

Nejčastější příčinou ukončení léčby byly zvýšené hodnoty aminotransferáz.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené v placebem kontrolovaných klinických studiích s kanabidiolem jsou
uvedeny v tabulce níže podle tříd orgánových systémů a frekvence.
Frekvence je definována takto: velmi časté
Tabulka 3: Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky z klinických studií
Infekce a infestace Časté Pneumonie a, infekce močových cest
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy Časté Podrážděnost, agrese
Poruchy nervového systému Velmi časté Somnolence a
Časté Letargie, epileptický záchvat
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Časté Kašel
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, zvracení
Časté Nauzea
Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšení AST, zvýšení ALT, zvýšení GGT
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Pyrexie, únava
Vyšetření Časté Pokles tělesné hmotnosti
a Skupinové termíny: Pneumonie: pneumonie, RSV pneumonie, mykoplazmová pneumonie,
pneumonie způsobená adenoviry, virová pneumonie, aspirační pneumonie; Somnolence:
somnolence, sedace.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hepatocelulární poškození
Kanabi diol může způsobovat zvýšení hladin ALT a AST v závislosti na dávce
V kontrolovaných studiích s LGS, DS pacientů s dávkou 25 mg/kg/den12 % pacientů léčených kanabidiolem oproti < 1 % pacientů dostávajících placebo.
Méně než 1 % pacientů léčených kanabidiolem mělo hladiny ALT nebo AST vyšší než 20násobek
ULN. U pacientů užívajících kanabidiol se vyskytly případy zvýšených hodnot aminotransferáz
spojené s hospitalizací.

Rizikové faktory vzniku hepatocelulárního poškození
Současné podávání valproátu a klobazamu, dávka kanabidiolu a výchozí zvýšené hladiny
aminotransferáz

Současné podávání valproátu a klobazamu
Výskyt zvýšení hladin ALT na více než trojnásobek ULN u pacientů užívajících kanabidiol v dávkách
10, 20 a 25 mg/kg/den činil 23 % u pacientů užívajících současně jak valproát, tak klobazam, 19 % u
pacientů užívajících současně valproát klobazam
Dávka
Zvýšení hladin ALT na více než trojnásobek ULN bylo hlášeno u 15 % pacientů užívajících
kanabidiol v dávce 20 nebo 25 mg/kg/den ve srovnání se 3 % pacientů užívajících kanabidiol v dávce
10 mg/kg/den.
Riziko zvýšení hladin ALT bylo vyšší u dávek vyšších než 25 mg/kg/den v kontrolované studii s TSC.

Výchozí zvýšené hladiny aminotransferáz
V kontrolovaných klinických studiích 25 mg/kg/den byla frekvence zvýšení hladin ALT na více než trojnásobek ULN v důsledku léčby
29 % stavu, v porovnání s 12 % výchozím stavu v normálním rozmezí. Celkem u 5 % pacientů kanabidiol v dávce 10 mg/kg/den došlo ke zvýšení hladin ALT na více než trojnásobek ULN, pokud
byly hladiny ALT vyšší než ULN ve výchozím stavu, v porovnání se 3 % pacientů valproát
Somnolence a sedace
V kontrolovaných klinických studiích včetně 29 % pacientů léčených kanabidiolem 25 mg/kg/den a 27 % pacientů užívajících kanabidiol v dávce 10 mg/kg/densomnolence a sedace dávkách nad 25 mg/kg/den v kontrolované studii s TSC. Výskyt somnolence a sedace byl vyšší u pacientů současně užívajících klobazam klobazam ve srovnání se 14 % pacientů léčených kanabidiolem, kteří neužívali klobazam
Epileptické záchvaty
V kontrol ované studii u pacientů s TSC byla při dávkách nad 25 mg/kg/den pozorována vyšší četnost
nežádoucích účinků spojených se závažnějším průběhem záchvatů. Ačkoli nebyl stanoven jasný vzor,
nežádoucí účinky odrážely vyšší četnost nebo intenzitu záchvatů nebo nové typy záchvatů. Četnost
nežádoucích účinků spojených se závažnějším průběhem záchvatů byla 11 % u pacientů užívajících
kanabidiol v dávce 25 mg/kg/den a 18 % u pacientů užívajících dávky kanabidiolu vyšší než
25 mg/kg/den, ve srovnání s 9 % u pacientů užívajících placebo.

Pokles tělesné hmotnosti
Kanabi diol může způsobit pokles tělesné hmotnosti nebo snížení přírůstku tělesné hmotnosti bod 4.4přičemž ke snížení tělesné hmotnosti o ≥ 5 % došlo u 21 % pacientů užívajících kanabidiol v dávce nebo 25 mg/kg/den, oproti 7 % pacientů užívajících kanabidiol v dávce 10 mg/kg/den. V některých
případech byl pokles tělesné hmotnosti hlášen jako nežádoucí účinek chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti mohou mít za následek mírně snížený přírůstek tělesné výšky.

Průjem
Kanabidiol může v závislosti na dávce způsobit průjem. V kontrolovaných studiích u LGS a DS byla
četnost průjmu 13 % u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 10 mg/kg/den a 21 % u pacientů
užívajících kanabidiol v dávce 20 mg/kg/den, ve srovnání s 10 % u pacientů užívajících placebo.
V kontrolované studii u TSC byla četnost průjmu 31 % u pacientů užívajících kanabidiol v dávce
25 mg/kg/den a 56 % u pacientů užívajících dávky kanabidiolu vyšší než 25 mg/kg/den ve srovnání s
25 % u pacientů užívajících placebo.

V klinických studiích se první průjem objevil obvykle v prvních 6 týdnech léčby kanabidiolem.
Medián doby trvání průjmu byl 8 dní. Průjem vedl ke snížení dávky kanabidiolu u 10 % pacientů, k
dočasnému přerušení užívání přípravku u 1 % pacientů a 2 % pacientů přestala přípravek užívat trvale.

Hematologické abnormality
Kanabi diol může způsobovat pokles hemoglobinu a hematokritu. U pacientů s LGS, DS a TSC
užívajících kanabidiol v dávkách 10, 20 nebo 25 mg/kg/den činil průměrný pokles hemoglobinu od
začátku studie do konce léčby −0,36 g/dl. Rovněž byl pozorován odpovídající pokles hematokritu,
přičemž průměrná změna činila −1,3 % u pacientů užívajících kanabidiol.

U dvaceti sedmi procent užívajících kanabidiol shledaná jako nižší, než je dolní hranice normálních hodnot
Zvýšené hladiny kreatininu
Kanabi diol může způsobovat zvýšení hladiny kreatininu v séru. Mechanismus ještě nebyl zjištěn. V
kontrolovaných studiích u zdravých dospělých a pacientů s LGS, DS a TSC bylo během 2 týdnů od
zahájení podávání kanabidiolu pozorováno zvýšení sérového kreatininu přibližně o 10 %. U zdravých
dospělých bylo toto zvýšení reverzibilní. Ve studiích LGS, DS a TSC nebyla reverzibilita hodnocena.

Pneumonie
V kontrolovaných klinických studiích s kanabidiolem u pacientů s LGS, DS nebo TSC byly
pozorovány případy pneumonie, včetně 6 % pacientů léčených kanabidiolem ve srovnání s 1 %
pacientů užívajících placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

Zkušenosti s dávkami vyššími, než je doporučená léčebná dávka, jsou omezené. U zdravých dospělých
subjektů, kterým byla podána jednorázová dávka 6 000 mg, byly hlášeny mírný průjem a somnolence,
to odpovídá dávce vyšší než 85 mg/kg u dospělého o tělesné hmotnosti 70 kg. Tyto nežádoucí účinky
po dokončení studie odezněly.

Léčba předávkování

V případě předávkování je třeba pacienta sledovat a podávat vhodnou symptomatickou léčbu, včetně
monitorování životních funkcí.


5. F ARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika; ATC kód: N03AX24

Mechanismus účinku

Přesný mechanismus, pomocí kterého kanabidiol vyvolává antikonvulzivní účinky u člověka, není
znám. Kanabidiol nevyvolává antikonvulzivní účinky prostřednictvím kanabinoidních receptorů.
Kanabidiol snižuje hypervzrušivost neuronů modulací intracelulárního vápníku prostřednictvím kanálů
receptoru spřaženého s G-proteinem 55 signalizace zprostředkované adenosinem prostřednictvím inhibice buněčného vychytávání adenosinu
pomocí rovnovážného nukleosidového transportéru 1
Farmakodynamické účinky

U pacientů existuje potenciální riziko aditivního antikonvulzivního účinku vzhledem k obousměrné
farmakokinetické interakci mezi kanabidiolem a klobazamem, která vede ke zvýšení cirkulujících
hladin jejich příslušných aktivních metabolitů, 7-OH-CBD 3násobek
Klinická účinnost

Adjuvantní léčba u pacientů s Lennox-Gastautovým syndromem Účinnost kanabidiolu v adjuvantní léčbě záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem
studiích s paralelními skupinami 4týdenního základního období, 2týdenního titračního období a 12týdenního udržovacího období.
Průměrný věk studované populace byl 15 let a 94 % populace užívalo v průběhu klinické studie
nebo více současně podávaných antiepileptik pacientů50 % pacientů užívalo současně klobazam. Většina pacientů, kteří klobazam neužívali, užívala
klobazam v minulosti a následně jim tato léčba byla vysazena.

Primárním cílovým ukazatelem byla procentuální změna oproti výchozí hodnotě v četnosti záchvatů s
pádem během 28 dní léčebného období ve skupině užívající kanabidiol oproti skupině užívající
placebo. Záchvaty s pádem byly definovány jako atonické, tonické nebo tonicko-klonické záchvaty,
které vedly nebo mohly vést k pádu nebo zranění. Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly
podíl pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů s pádem, procentuální změna celkové
četnosti záchvatů oproti výchozí hodnotě a posouzení změny dle škály S/CGIC Global Impression of Change
Analýzy podskupin byly provedeny u více faktorů, včetně cAEDs. Výsledky analýzy podskupin
pacientů léčených klobazamem ve srovnání s pacienty léčenými bez klobazamu naznačily, že
v současnosti existuje reziduální statistická nejistota týkající se léčebného účinku kanabidiolu u
pacientů neužívajících klobazam. U této populace nebyla stanovena účinnost.

V tabulce 4 jsou shrnuty primární cílové parametry procentuálního snížení počtu záchvatů s pádem
oproti výchozímu stavu a klíčový sekundární parametr podílu pacientů s nejméně 50% snížením
četnosti záchvatů s pádem a také výsledky analýzy podskupin pro tyto sledované parametry u pacientů
léčených současně klobazamem.

Tabulka 4: Primární a klíčové sekundární parametry u pacientů s ≥ 50% odpovědí a analýza
podskupin ve studiích LGS
Celkem n Podskupina s klobazamem n
ZÁCHVATY S PÁDEM ZA 28 DNŮ
Procentuální snížení oproti výchozímu stavu a
GWPCARE3 placebo 17,2 % 76 22,7 % 10 mg/kg/den 37,2 % 73 45,6 % 20 mg/kg/den 41,9 % 76 64,3 % GWPCARE4 placebo 21,8 % 85 30,7 % 20 mg/kg/den 43,9 % 86 62,4 % 5R]GtOGWPCARE3 10 mg/kg/den 19,2 29,6 %
p = 0,0016 p = 0,0355c
20 mg/kg/den 21,6 53,8 %
p = 0,0047 p < 0,0001c
GWPCARE4 20 mg/kg/den 17,2 45,7 %
p = 0,0135 p < 0,0001c
•3URFHQWRGWPCARE3 placebo 14,5 % 76 21,6 % 10 mg/kg/den 35,6 % 73 40,5 % p = 0,0030 p = 0,0584c
20 mg/kg/den 39,5 % 76 55,6 % p = 0,0006 p = 0,0021c
GWPCARE4 placebo 23,5 % 85 28,6 % 20 mg/kg/den 44,2 % 86 54,8 % p = 0,0043 p = 0,0140c
CI = 95 % interval spolehlivosti
a Údaje pro celkovou populaci jsou uvedeny jako medián procentuálního snížení oproti výchozímu
stavu. Údaje pro podskupinu s klobazamem jsou uvedeny jako procentuální snížení oproti výchozímu
stavu odhadované z negativní binomické regresní analýzy.
b Celkové údaje jsou uvedeny jako odhadovaný rozdíl mediánu a p-hodnota z dvouvýběrového
Wilcoxonova testu. Údaje z podskupin s klobazamem a bez klobazamu jsou odhadovány z negativní
binomické regresní analýzy.
c Nominální p-hodnota.
d Celková p-hodnota vychází z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu; nominální p-hodnoty pro
podskupinu s klobazamem vycházejí z logistické regresní analýzy.

Dodatečné sekundární sledované parametry u podskupiny pacientů léčených současně klobazamem
Kanabidiol byl spojován se zvýšením procenta subjektů, u nichž došlo k 75 % a většímu snížení
četnosti záchvatů s pádem během léčebného období v každém z klinických hodnocení pacientů užívajících 10 mg/kg/den kanabidiolu, 31 % až 36 % u pacientů užívajících 20 mg/kg/den
kanabidiolu, 3 % až 7 % u pacientů užívajících placebo
V každém z klinických hodnocení se u pacientů užívajících kanabidiol projevil větší medián
procentuálního snížení celkového počtu záchvatů ve srovnání s placebem 10 mg/kg/den, 64 % až 66 % pro dávku 20 mg/kg/den, 25 % pro každou skupinu s placebem;
p = 0,0025 pro dávku 10 mg/kg/den a p < 0,0001 pro každou skupinu s dávkou 20 mg/kg/den oproti
placebu
Větší zlepšení celkového stavu, posuzováno dle škály pro celkový dojem změny Changedávce 10 mg/kg/den, 80 % pro každou skupinu s dávkou 20 mg/kg/den, 31 % až 46 % u placeba;
p = 0,0005 pro dávku 10 mg/kg/den a p < 0,0001 a 0,0003 pro dávku 20 mg/kg/den oproti placebu
Ve srovnání s placebem byl v každém klinickém hodnocení kanabidiol spojován se zvýšením počtu
dní bez záchvatů s pádem během období léčby, což odpovídá 3,3 dne za 28 dnů
Adjuvantní léčba u pacientů se syndromem Dravetové
Účinnost kanabidiolu v adjuvantní léčbě záchvatů spojených se syndromem Dravetové hodnocena ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích s
paralelními skupinami základního období, 2týdenního titračního období a 12týdenního udržovacího období. Průměrný věk
studované populace byl 9 let a 94 % populace užívalo v průběhu studie 2 nebo více cAEDs. Nejčastěji
užívanými cAEDs levetiracetam. Přibližně 65 % pacientů užívalo současně klobazam. Většina pacientů, kteří neužívali
klobazam, užívala klobazam v minulosti a následně jim tato léčba byla vysazena.

Primárním cílovým parametrem byla změna v četnosti záchvatů během léčebného období do konce posuzovaného obdobízměna oproti výchozí hodnotě v četnosti záchvatů během 28 dní léčebného období skupinách užívajících kanabidiol oproti skupině užívající placebo. Záchvaty byly definovány jako
atonické, tonické nebo tonicko-klonické záchvaty. Klíčovými sekundárními cílovými parametry studie
GWPCARE2 byly podíl pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů, změna celkové četnosti
záchvatů a posouzení změny dle škály CGIC návštěvě. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem studie GWPCARE1 byly podíl pacientů s
nejméně 50% snížením četnosti záchvatů.

Analýza podskupin byla provedena u více faktorů, včetně cAEDs. Výsledky analýzy podskupin
pacientů léčených klobazamem ve srovnání s pacienty léčenými bez klobazamu naznačily, že
v současnosti existuje reziduální statistická nejistota týkající se léčebného účinku kanabidiolu
u pacientů neužívajících klobazam. U této populace nebyla stanovena účinnost.

V tabulce 5 jsou shrnuty primární cílové parametry procentuálního snížení počtu záchvatů oproti
výchozímu stavu a klíčový sekundární parametr podílu pacientů s nejméně 50% snížením četnosti
záchvatů a také výsledky analýzy podskupin pro tyto sledované parametry u pacientů léčených
současně klobazamem.
Tabulka 5: Primární a klíčové sekundární parametry u pacientů s ≥ 50% odpovědí a analýza
podskupin ve studiích DS
Celkem n Podskupina s klobazamem n
KŘEČOVÉ ZÁCHVATY ZA 28 DNŮ
3URFHQWXiOQtGWPCARE2 placebo 26,9 % 65 37,6 % 10 mg/kg/den 48,7 % 66 60,9 % 20 mg/kg/den 45,7 % 67 56,8 % GWPCARE1 placebo 13,3 % 59 18,9 % 20 mg/kg/den 38,9 % 61 53,6 % 5R]GtOGWPCARE2 10 mg/kg/den 29,8 % 37,4 %
p = 0,0095 p = 0,0042c
20 mg/kg/den 25,7 % 30,8 %
p = 0,0299 p = 0,0297c
GWPCARE1 20 mg/kg/den 22,8 42,8 %
p = 0,0123 p = 0,0032c
•S3URFHQWRGWPCARE2 placebo 26,2 % 65 36,6 % 10 mg/kg/den 43,9 % 66 55,6 % p = 0,0332 p = 0,0623c
20 mg/kg/den 49,3 % 67 62,5 % p = 0,0069 p = 0,0130c
GWPCARE1 placebo 27,1 % 59 23,7 % 20 mg/kg/den 42,6 % 61 47,5 % p = 0,0784 p = 0,0382c
CI = 95 % interval spolehlivosti
a Pro studii GWPCARE1 jsou celkové údaje uvedeny jako medián procentuálního snížení oproti
výchozímu stavu. Údaje pro studii GWPCARE2 a pro podskupinu s klobazamem jsou uvedeny jako
procentuální snížení oproti výchozímu stavu odhadované z negativní binomické regresní analýzy.
b Pro studii GWPCARE1 jsou celkové údaje uvedeny jako odhadovaný rozdíl mediánu a p-hodnota
z dvouvýběrového Wilcoxonova testu. Údaje pro studii GWPCARE2 a pro podskupinu s klobazamem
jsou odhadovány z negativní binomické regresní analýzy.
c Nominální p-hodnota.
d Celková p-hodnota vychází z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu; nominální p-hodnota pro
podskupinu s klobazamem vychází z logistické regresní analýzy.

Dodatečné sekundární sledované parametry u podskupiny pacientů léčených současně klobazamem
Kanabidiol byl spojován se zvýšením procenta subjektů, u nichž došlo k 7 % a většímu snížení
četnosti záchvatů během léčebného období v každém z klinických hodnocení užívajících 10 mg/kg/den kanabidiolu, 25 % pro každou skupinu užívající 20 mg/kg/den kanabidiolu,
10 % až 13 % pro placebo
Ve všech klinických hodnoceních se u pacientů užívajících kanabidiol projevilo větší procentuální
snížení celkového počtu záchvatů ve srovnání s placebem 58 % pro dávku 20 mg/kg/den, 27 % až 41 % pro placebo; p = 0,0003 pro dávku 10 mg/kg/den
a p = 0,0341 a 0,0211 pro dávku 20 mg/kg/den oproti placebu
Větší zlepšení celkového stavu, posuzováno dle škály pro celkový dojem změny Changedávce 10 mg/kg/den, 62 % až 77 % při dávce 20 mg/kg/den, 30 % až 41 % u placeba; p = 0,0009 pro
dávku 10 mg/kg/den a p = 0,0018 a 0,0136 pro dávku 20 mg/kg/den oproti placebu
Ve srovnání s placebem byl v každém klinickém hodnocení kanabidiol spojován se zvýšením počtu
dní bez záchvatů během období léčby; což odpovídá 2,7 dne za 28 dnů 2,2 dne za 28 dnů
Dospělá populace
Populace s DS ve studiích GWPCARE2 a GWPCARE1 představovala převážně pediatrické pacienty a
zahrnovala pouze 5 dospělých pacientů ve věku 18 let získáno pouze omezené množství údajů o účinnosti a bezpečnosti.

Odpověď na dávku
Vzhl edem k tomu, že ve studiích hodnotících LGS a DS nebyla v dávkách od 10 mg/kg/den do
20 mg/kg/den pozorována konzistentní odpověď na dávku, má být kanabidiol zpočátku titrován na
doporučenou udržovací dávku 10 mg/kg/den poměru přínosů a rizik zvážit titraci do maximální dávky 20 mg/kg/den
Data z otevřené studie

V obou randomizovaných studiích LGS bylo 99,5 % zařazeno do dlouhodobého otevřeného prodloužení studie pacientů s LGS léčených současně klobazamem po dobu 37 až 48 týdnů procentuálního snížení četnosti záchvatů s pádem oproti výchozímu stavu 71 % během 1. až 12. týdne
záchvatů s pádem oproti výchozímu stavu 62 %.

V obou randomizovaných studiích DS bylo 97,7 % do studie GWPCARE5. V podskupině pacientů s DS léčených současně klobazamem po dobu 37 až
48 týdnů během 1. až 12. týdne procentuálního snížení četnosti záchvatů oproti výchozímu stavu 58 %.

Adjuvantní léčba u pacientů s komplexem tuberózní sklerózy Účinnost kanabidiolu hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami
12týdenního udržovacího období
Průměrný věk studované populace byl 14 let a všichni pacienti kromě jednoho užívali během studie
jeden nebo více současně užívaných AED byly valproát
Primárním cílovým parametrem byla změna počtu záchvatů souvisejících s TSC během období léčby
placebem. Záchvaty spojené s TSC byly definovány jako fokální motorické záchvaty bez poruchy
vědomí nebo uvědomění, fokální záchvaty s poruchou vědomí nebo uvědomění a fokální záchvaty,
které se vyvinuly v bilaterální generalizované konvulzivní záchvaty a generalizované záchvaty
byly podíl pacientů s alespoň 50% snížením četnosti záchvatů souvisejících s TSC a celkový dojem ze
změny u subjektu / pečovatele poslední návštěvě a procentuální změna celkové četnosti záchvatů oproti výchozí hodnotě.

Bylo prokázáno, že kanabidiol v dávce 50 mg/kg/den má podobnou úroveň snížení záchvatů jako při
dávce 25 mg/kg/den. Tato dávka však byla spojena se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků ve
srovnání s dávkou 25 mg/kg/den, a proto je maximální doporučená dávka 25 mg/kg/den.

Tabulka 6 shrnuje primární cílový parametr procentuálního snížení záchvatů souvisejících s TSC
oproti výchozí hodnotě a klíčové sekundární měřítko podílu pacientů s alespoň 50% snížením četnosti
záchvatů souvisejících s TSC pro maximální doporučenou dávku 25 mg/kg/den.

Tabulka 6: Primární a klíčové sekundární hodnoty výsledků ≥ 50 % respondérů ve studii TSC
Studie GWPCARE
.DQDELGLROPlacebo
⡮‽Primární cílový parametr – procentuální snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC a
Záchvaty spojené s TSC
% snížení oproti výchozímu stavu

Procentuální snížení ve srovnání s
placebem

48,6 %

26,5 %


95 % IS
p-hodnota
30,1 %
13,9 %, 43,3 %
0,
Klíčový sekundární cílový parametr – ≥ 50% SNÍŽENÍ záchvatů souvisejících s TSC PACIENTŮ S ODPOVĚDÍProcento pacientů se snížením 
漠≥ 50 %


p-hodnota b
36 %



0,22Ⰰ㐀CI = 95 % interval spolehlivosti
a Data pro studii GWPCARE6 jsou prezentována jako procentuální snížení oproti výchozí hodnotě
odhadnuté z negativní binomické regresní analýzy
b Celková p-hodnota je založena na Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu

Analýzy podskupin s léčbou nebo bez léčby klobazamem

Ve studii GWPCARE6 užívalo souběžně klobazam 22,7 % pacientů s TSC ve skupině s dávkou
25 mg/kg/den a 32,9 % ve skupině s placebem. Výsledky analýzy podskupin léčených klobazamem
ukázaly aditivní antikonvulzivní účinky kanabidiolu v přítomnosti klobazamu.

Na základě negativní binomické regresní analýzy došlo v podskupině pacientů léčených současně
klobazamem u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 25 mg/kg/den k 61,1% snížení četnosti
záchvatů souvisejících s TSC ve srovnání s 27,1% snížením ve skupině s placebem. Ve srovnání
s placebem bylo užívání kanabidiolu spojeno s 46,6% snížením záchvatů souvisejících s TSC
Na základě negativní binomické regresní analýzy došlo v podskupině pacientů léčených bez
současného užívání klobazamu u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 25 mg/kg/den k 44,4%
snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC ve srovnání s 26,2% snížením záchvatů ve skupině
s placebem. Ve srovnání s placebem bylo užívání kanabidiolu spojeno s 24,7% snížením hodnota = 0,0242
Další sekundární hodnoty výsledků výzkumu kanabidiolu v dávce 25 mg/kg/den pacientů
Kanabidiol byl spojen se zvýšením procenta pacientů snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC během období léčby ve srovnání se skupinou s placebem

Pacienti užívající kanabidiol zaznamenali větší procentuální snížení celkového počtu záchvatů

Pečovatelé a pacienti hlásili při poslední návštěvě změnu skóre podle škály Celkového dojmu ze
změny zlepšení ve srovnání s 39,5 % pacientů ve skupině s placebem.

Ve srovnání s placebem byl kanabidiol spojen se zvýšením počtu dní bez záchvatů souvisejících s
TSC během období léčby, což odpovídá 2,82 dne za 28 dní.

Účinek kanabidiolu na infantilní/epileptické spasmy spojené s TSC nebyl plně hodnocen.

Údaje z otevřené studie

Z 201 pacientů, kteří dokončili studii GWPCARE6, bylo do studie OLE zařazeno 99,0 %
2,6 až 209 týdnůTSC od výchozí hodnoty 54 % během 1. až 12. týdne 85. až 96. týdne byl na hodnotě 75 %.

Zneužívání

V jedné studii potenciálu zneužívání u člověka vyvolalo akutní podání kanabidiolu dospělým
rekreačním uživatelům drog bez závislosti v terapeutických a supraterapeutických dávkách malé
reakce na pozitivní subjektivní kritéria, jako je Obliba léku a Opětovné užití léku. Ve srovnání s
dronabinolem

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
kanabidiolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě záchvatů spojených s LGS,
DS a TSC
Studie GWPCARE6 prováděná u pacientů s TSC zahrnovala 8 dětí ve věku od 1 do 2 let ve všech
léčebných skupinách. Ačkoli jsou údaje omezené, pozorovaný léčebný účinek a snášenlivost byly
podobné jako u pacientů ve věku 2 let a starších, účinnost, bezpečnost a farmakokinetika u dětí < 2 let
však nebyly stanoveny
5.2 Fa rmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Kanabi diol se rychle objevuje v plazmě a doba dosažení maximální plazmatické koncentrace činí
2,5-5 hodin v ustáleném stavu.

Plazmatických koncentrací v ustáleném stavu je dosaženo během 2-4 dnů při podávání dvakrát denně
na základě koncentrací před podáním dávky vícefázovým eliminačním profilem léku, jehož terminální eliminační poločas představuje pouze malý
zlomek clearance léku.

Ve studiích u zdravých dobrovolníků současné podávání kanabidiolu s vysokým obsahem tuku/kalorií zvyšovalo rychlost a míru absorpce 4násobné zvýšení AUCnízkotučného/nízkokalorického jídla vliv o něco menší, zvýšení expozice je i tak výrazné 4násobně, AUC až 3násobněCmax přibližně 3krát a u AUC přibližně 2,5krát. Užívání kanabidiolu s alkoholem rovněž způsobilo
zvýšení expozice kanabidiolu, hodnota AUC se zvýšila o 63 %.

V randomizovaných kontrolovaných studiích nebylo načasování dávky kanabidiolu s ohledem na dobu
příjmu jídla omezeno. U pacientů bylo také prokázáno, že jídlo s vysokým obsahem tuku zvyšuje
biologickou dostupnost kanabidiolu zvýšení mírné, tj. došlo k 2,2násobnému zvýšení relativní biologické dostupnosti.

Aby se m inimalizovala variabilita v biologické dostupnosti kanabidiolu u jednotlivých pacientů, je
třeba standardizovat podávání kanabidiolu v souvislosti s příjmem potravy, včetně ketogenní diety
bez jídla. Pokud se užívá s jídlem, má se, pokud je to možné, zvážit podobné složení jídla.

Distribuce

V testech i n vitro se > 94 % kanabidiolu a jeho metabolitů fáze I vázalo na plazmatické proteiny s
preferenční vazbou na lidský sérový albumin.
Zdánlivý distribuční objem byl u zdravých dobrovolníků po perorální dávce vysoký, 20 963 l až
42 849 l, a vyšší, než je celkový objem vody v organismu, což svědčí o široké distribuci kanabidiolu.

Biotransformace a eliminace

Poločas rozpadu kanabidiolu v plazmě činil u zdravých dobrovolníků po podávání dvakrát denně po
dobu 7 dní 56–61 hodin.

Metabolismus
Kanabi diol se extenzivně metabolizuje v játrech prostřednictvím enzymů CYP450 a enzymů UGT.
Hlavní izoformy CYP450 odpovědné za metabolismus kanabidiolu fáze I jsou CYP2C19 a CYP3A4.
Izoformy UGT odpovědné za konjugaci kanabidiolu fáze II jsou UGT1A7, UGT1A9 a UGT2B7.
Studie u zdravých subjektů ukázaly, že v plazmatických expozicích kanabidiolu nejsou velké rozdíly
mezi středními a ultrarychlými metabolizátory a extenzivními metabolizátory CYP2C19.
Metabolity fáze I zjištěné ve standardních testech in vitro byly 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD a
6-OH-CBD Po opakovaném podání dávky kanabidiolu cirkuluje metabolit 7-OH-CBD modelu záchvatu
Eliminace
Plazmatická clearance kanabidiolu po podání jednorázové dávky 1500 mg kanabidiolu je přibližně
1111 l/h. Kanabidiol je metabolizován převážně v játrech a ve střevě a vylučován stolicí, přičemž
renální clearance výchozí léčivé látky představuje méně důležitou cestu.
Kanabi diol vzájemně nereaguje s hlavními ledvinovými a jaterními transportéry způsobem, který by
pravděpodobně vedl k příslušným lékovým interakcím.

Linearita

Cmax a AUC kanabidiolu jsou v rozmezí léčebných dávek téměř úměrné dávce v rozmezí 25 mg/kg/denméně než úměrně k dávce, což naznačuje, že absorpce kanabidiolu může být saturabilní. Vícenásobné
dávkování u pacientů s TSC také ukázalo, že absorpce je při dávkách nad 25 mg/kg/den saturabilní.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Vliv věku, tělesné hmotnosti, pohlaví, rasy
Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že při expozici kanabidiolu se neprojevily žádné
klinicky významné účinky věku, tělesné hmotnosti, pohlaví ani rasy.

Starší subjekty
Farmakokinetika kanabidiolu nebyla studována u subjektů > 74 let.

Pediatričtí pacienti
Farmakokinetika kanabidiolu nebyla studována u pediatrických pacientů < 2 let.
Malému počtu pacientů < 2 let s epilepsií rezistentní vůči léčbě kanabidiol v klinických studiích a v rámci rozšířených přístupových programů.

Porucha funkce ledvin
U subjektů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebyly po podání jedné
dávky kanabidiolu 200 mg pozorovány žádné účinky na Cmax nebo AUC kanabidiolu ve srovnání s
pacienty s normální funkcí ledvin. Pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin nebyli hodnoceni.

Porucha funkce jater
U subjektů s lehkou poruchou funkce jater nebyly po podání jedné dávky kanabidiolu 200 mg
pozorovány žádné účinky na expozici kanabidiolu nebo metabolitům.

Subjekty se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater vykazovaly vyšší plazmatické koncentrace
kanabidiolu se má podávat opatrně u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. U pacientů se
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka. Titraci dávky
je třeba provádět podle postupu uvedeného v bodě 4.2.

Farmakok inetické/farmakodynamické vztahy

U pacientů s LGS

U pacientů s LGS ukázalo populační farmakokineticko-farmakodynamické přítomnost vztahu mezi expozicí a účinností, pokud jde o pravděpodobnost dosažení ≥ 50% snížení
četnosti záchvatů s pádem v celém rozmezí hodnocených dávek kanabidiolu 20 mg/kg/dena pravděpodobností ≥ 50% odpovědi. Analýza míry pozitivních odpovědí také ukázala korelaci ve
vztahu mezi expozicí a odezvou u aktivního metabolitu kanabidiolu také ukázala, že systémové expozice kanabidiolu korelovaly s některými nežádoucími účinky,
konkrétně se zvýšenou hladinou ALT, AST, průjmem, únavou, zvýšenou hladinou GGT, ztrátou chuti
k jídlu, vyrážkou a somnolencí kovariantou, která způsobovala pravděpodobnost zvýšení hladiny GGT, poklesu ztráty chuti k jídlu a
nárůstu somnolence.

U pacientů s TSC

U pacientů s TSC není vztah mezi expozicí a odezvou založen na cílových parametrech účinnosti,
protože hodnocené dávky jsou prioritně hodnoceny ve vztahu mezi dávkou a odpovědí. Byl však
stanoven vztah expozice a odezvy pro metabolit 7-OH-CBD ve vztahu ke zvýšení AST. U CBD nebo
jeho metabolitů nebyly zjištěny žádné další vztahy mez FK a FD s ohledem na bezpečnostní cílové
parametry.

Studie lékových interakcí

Hodnocení lékových interakcí in vitro
Kanabi diol je substrátem CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 a UGT2B7.
Údaje získané in vitro naznačují, že kanabidiol je při klinicky relevantních koncentracích inhibitorem
činnosti CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 a UGT2B7. Metabolit
7-karboxy-kanabidiol zprostředkované UGT1A1, UGT1A4 a UGT1A6 in vitro
Při klinicky relevantních koncentracích kanabidiol in vitro indukuje expresi mRNA CYP1A2 a
CYP2B6. Ve studii in vivo s kofeinem bylo prokázáno, že kanabidiol neindukuje CYP1A2 in vivo.

Kanabid iol a metabolit 7-OH-CBD vzájemně nereagují s hlavními transportéry ledvinového či
jaterního vychytávání a není tedy pravděpodobné, že by způsobovaly příslušné lékové interakce:
OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 a OATP1B3. Kanabidiol není
substrátem ani inhibitorem transportérů mozkového vychytávání OATP1A2 a OATP2B1. Kanabidiol
a 7-OH-CBD nejsou in vitro substráty ani inhibitory efluxních transportérů P-gp/MDR1, BCRP nebo
BSEP. Údaje o everolimu in vivo ukazují, že kanabidiol může ovlivnit eflux substrátu P-gp
zprostředkovaný P-gp ve střevech inhibici ani indukci CYP3A4 nevyvolával. Metabolit 7-COOH-CBD je substrátem P-gp/MDR1 a má
potenciál inhibovat BCRP, OATP1B3 a OAT3.

Hodnocení lékových interakcí in vivo
Studie lékových interakcí s antiepileptiky
Potenciální interakce mezi kanabidiolem 20 mg/kg/den u pacientůzdravých dobrovolníků a u pacientů a v populační farmakokinetické analýze plazmatických
koncentrací přípravku z placebem kontrolovaných studií léčby pacientů s LGS.

Kombinace kanabidiolu s klobazamem způsobovala zvýšení expozice aktivnímu metabolitu
N-desmethylklobazamu bez vlivu na hladiny klobazamu. Ačkoli užívání klobazamu nemělo na
expozici kanabidiolu výrazný vliv, hladiny aktivního metabolitu, 7-OH-CBD, byly touto kombinací
zvýšeny. Proto může být nutná úprava dávky kanabidiolu nebo klobazamu.

So učasné podávání kanabidiolu a everolimu vedlo ke zvýšené expozici účinkům everolimu. Z tohoto
důvodu mohou být při souběžném užívání everolimu a kanabidiolu vyžadovány úpravy dávek
a monitorování terapeutické hladiny everolimu.

In v ivo interakce u klobazamu, everolimu a dalších souběžně podávaných AED jsou shrnuty v tabulce
níže.

Tabulka 7: Lékové interakce mezi kanabidiolem a současně podávanými antiepileptickými
přípravky
Současně
podávaný AED
Vliv AED na kanabidiol Vliv kanabidiolu na AED
Klobazam Žádný účinek na hladiny
kanabidiolu.
Interakce vedoucí ke zvýšení
expozice aktivnímu metabolitu
7-OH-CBD ve studiích u zdravých
dobrovolníků. a
Žádný účinek na hladiny klobazamu.
Interakce vedoucí k přibližně
trojnásobnému zvýšení expozice
metabolitu N-desmethylklobazamu. bValproát Žádný účinek na CBD nebo jeho
metabolity
Žádný účinek癡桥灡2-propyl-4-pentanové kyseliny
Stiripentol Žádný účinek na hladiny
歡湡Interakce vedoucí ke snížení
aktivního metabolitu 7-OH-CBD
ve studiích provedených u
zdravých dobrovolníků a pacientů
s epilepsií.
Interakce vedoucí k přibližně 28─ 
zvýšení Cmax a 55% zvýšení AUC ve
studii u zdravých dobrovolníků a 17%
zvýšení Cmax a 30% zvýšení AUC u
pacientů.
Everolimus Účinek s everolimem přibližně 2,5násobné zvýšení expozice
everolimu jak u Cmax, tak i u AUC ve
studii se zdravými dobrovolníky.
a průměrné zvýšení o 47 % v případě AUC a o 73 % v případě Cmax
b na základě Cmax a AUC

5.3 Př edklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita a Kancerogenita

Ve studii kancerogenity na myších zvýšilo perorální podávání přípravku Epidyolex [vehikulum], 30, 100 nebo 300 mg/kg/denadenomů u samců myší při všech testovaných dávkách a u samic myší při nejvyšší testované dávce.
Při nejvyšší hodnocené dávce byla plazmatická expozice předpokládaná expozice u člověka při dávce 25 mg/kg/den.

Studie kanc erogenního potenciálu kanabidiolu u potkanů nebyla provedena.

Genotoxické studie neodhalily žádnou mutagenní ani klastogenní aktivitu.

Reprodukční toxicita

Až do dávky 250 mg/kg/den fertilitu ani na reprodukční schopnost potkanů.

Studie embryofetálního vývoje 125 mg/kg/den. Úroveň dávky 125 mg/kg/den vyvolávala nižší tělesnou hmotnost plodu a vyšší
variace v tělesné struktuře plodu spojované s toxicitou pro matku. Plazmatické expozice kanabidiolu u
matek při hodnotě dávky bez pozorovaného nepříznivého účinku NOAEL25 mg/kg/den.

Studi e embryofetálního vývoje vysokých dávkách byla pozorována embryofetální mortalita a při nízkých nebo středních dávkách se
neprojevovaly žádné účinky související s léčbou na implantační ztráty. Hodnota NOAEL byla
spojována s plazmatickými expozicemi matky expozice u člověka při dávce 25 mg/kg/den.

U potkanů byla provedena studie prenatálního a postnatálního vývoje při dávkách 75, 150 nebo
250 mg/kg/den. Při dávkách ≥ 150 mg/kg/den byl u potomstva pozorován snížený růst, opožděné
pohlavní dospívání, změny chování pohlavních orgánů s plazmatickými expozicemi kanabidiolu u matek přibližně 5krát vyššími než u člověka při dávce
25 mg/kg/den.

Toxicita u mláďat

U mláďat potkanů vedlo podávání kanabidiolu po dobu 10 týdnů ve 4-6. postnatální den [PND] následované perorálním podáváním dávky 0, 100, 150 nebo 250 mg/kg
v 7-77. PNDneurobehaviorálním účinkům, zvýšené minerální denzitě kostí a vakuolizaci hepatocytů. Dávka, při
které nebyl zaznamenán žádný škodlivý účinek, nebyla stanovena. Nejnižší dávka způsobující
vývojovou toxicitu u mláďat potkanů expozicemi kanabidiolu V jiné studii byl kanabidiol podáván mláďatům potkanů od PND 4-21 PND 22-50
Zneužívání

Studie hodnotící zneužívání léků na zvířatech ukazují, že kanabidiol nevyvolává odezvy v chování
podobné kanabinoidům, včetně generalizace na delta-9-tetrahydrokanabinol diskriminační studii. Kanabidiol také nevede k auto-aplikaci u zvířat, což naznačuje, že nevyvolává
odměňující účinky.


6. F ARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Se znam pomocných látek

Čištěný sezamový olej
Bezvodý ethanol
Sukralóza Jahodové aroma
6.2 I nkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Spotřebujte do 12 týdnů od prvního otevření lahvičky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

La hvička z hnědého skla
Pro Epidyolex 100 mg/ml perorální roztok jsou dostupné následující velikosti balení:

100 ml polypropylenový válec
300 ml a polypropylenový válec
5ml stříkačky mají stupnici dělenou po 0,1 ml a 1ml stříkačky mají stupnici dělenou po 0,05 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Lze používat nazogastrické sondy ze silikonu o délce větší než 50 cm a maximálně 125 cm a
o průměru větším než 5 Fr a maximálně 12 Fr. Je třeba se vyhnout použití nazogastrických sond ze
silikonu o délce 50 cm nebo kratších a o průměru menším než 5 Fr. Lze používat gastrické sondy ze
silikonu o délce 0,8 až 4 cm a o průměru 12 až 24 Fr. Nemají se používat sondy z polyvinylchloridu a
polyuretanu.
Po podání je třeba sondu pro enterální výživu nejméně jednou propláchnout vodou o pokojové teplotě.
Je-li podáváno více léčivých přípravků než jeden, je třeba sondu propláchnout mezi podáním
jednotlivých léčivých přípravků. Doporučuje se, aby proplachovací objem odpovídal přibližně
5násobku plnicího objemu sondy 20 ml u nejdelších/nejširších sondproplachovací objem upravit.
Enterá lní sondy s konektory ENFit® vyžadují použití stříkaček a adaptérů na lahvičku kompatibilních
s konektory ENFit. Pro dosažení maximální přesnosti dávky se mají u dávek ≤ 1 ml používat 1ml
stříkačky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. D RŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd
5th Floor
Waterloo Exchange
Waterloo Road
Dublin D04 E5WIrsko


8. RE GISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19 /EU/1/19/

9. DAT UM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. září

10. D ATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. V ÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. P ODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. P ODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

GW Pharma

B. P ODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DAL ŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• P ravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. P ODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• P lán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• př i každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Perorální roztok – Krabička obsahující 100 ml

1. NÁZ EV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Epidyolex 100 mg/ml perorální roztok
cannabidiolum


2. O BSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje cannabidiolum 100 mg.


S EZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje čištěný sezamový olej, ethanol a jahodové aroma

4. L ÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Perorální roztok
Jedna 100 ml lahvička
Dvě 1ml perorální stříkačky s adaptérem na lahvičku
Dvě 5ml perorální stříkačky s adaptérem na lahvičku


5. Z PŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání


6. Z VLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DAL ŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. P OUŽITELNOST

EXP

Nepoužité množství přípravku zlikvidujte za 12 týdnů po prvním otevření.
Datum prvního otevření:

____/_____/_____


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. Z VLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZ EV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd
5th Floor
Waterloo Exchange
Waterloo Road
Dublin D04 E5WIrsko


12. RE GISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/ 19/

13. ČÍ SLO ŠARŽE

Lot


14. K LASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁV OD K POUŽITÍ


16. I NFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

epidyolex


17. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Perorální roztok – Krabička obsahující 300 ml

1. NÁZ EV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Epidyolex 100 mg/ml perorální roztok
cannabidiolum


2. O BSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje cannabidiolum 100 mg.


S EZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje čištěný sezamový olej, ethanol a jahodové aroma

4. L ÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Perorální roztok
× 100ml lahvičky
Dvě 1ml perorální stříkačky s adaptérem na lahvičku
Dvě 5ml perorální stříkačky s adaptérem na lahvičku


5. Z PŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání


6. Z VLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DAL ŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. P OUŽITELNOST

EXP

Nepoužité množství přípravku zlikvidujte za 12 týdnů po prvním otevření.
Datum prvního otevření:

____/_____/_____


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. Z VLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZ EV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd
5th Floor
Waterloo Exchange
Waterloo Road
Dublin D04 E5WIrsko


12. RE GISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/ 19/

13. ČÍ SLO ŠARŽE

Lot


14. K LASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁV OD K POUŽITÍ


16. I NFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

epidyolex


17. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

LAHVIČKA


1. NÁZ EV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Epidyolex 100 mg/ml perorální roztok
cannabidiolum


2. O BSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje cannabidiolum 100 mg.


S EZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje čištěný sezamový olej, ethanol a jahodové aroma

4. L ÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

100 ml


5. Z PŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před po užitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání


6. Z VLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DAL ŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. P OUŽITELNOST

EXP
Nepoužité množství přípravku zlikvidujte za 12 týdnů po prvním otevření.
Datum prvního otevření:
____/_____/_____


9. Z VLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZ EV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd
5th Floor
Waterloo Exchange
Waterloo Road
Dublin D04 E5WIrsko


12. RE GISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/1389/001 EU/1/19/1389/002

13. ČÍ SLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lot


14. K LASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁV OD K POUŽITÍ


16. I NFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. J EDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Epidyolex 100 mg/ml perorální roztok
cannabidiolum


Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- P onechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Mát e-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- T ento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- P okud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. C o je přípravek Epidyolex a k čemu se používá
2. Č emu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Epidyolex užívat
3. Jak se přípravek Epidyolex užívá
4. M ožné nežádoucí účinky
5. J ak přípravek Epidyolex uchovávat
6. O bsah balení a další informace


1. Co je přípravek Epidyolex a k čemu se používá

Epidyolex obsahuje kanabidiol, lék, který se používá k léčbě epilepsie, což je onemocnění projevující
se záchvaty nebo křečemi.

Epidyolex s e používá v kombinaci s klobazamem nebo bez klobazamu a s jinými antiepileptickými
léky k léčbě záchvatů, ke kterým dochází při dvou vzácně se vyskytujících onemocněních nazývaných
syndrom Dravetové a Lennoxův-Gastautův syndrom. Přípravek se používá u dospělých, dospívajících
a dětí od 2 let.

Epidyolex se také používá v kombinaci s jinými antiepileptiky k léčbě záchvatů, ke kterým dochází při
genetické poruše zvané komplex tuberózní sklerózy dětí ve věku od 2 let.


2. Č emu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Epidyolex užívat

Neužívejte přípravek Epidyolex
- j estliže jste alergický- j estliže lékař určí, že máte abnormální jaterní krevní testy.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Epidyolex se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
- je stliže máte nebo jste v minulosti měldávku přípravku Epidyolex změnil, nebo může lékař rozhodnout, že přípravek Epidyolex pro
Vás není vhodný.
Lékař Vám může před zahájením užívání tohoto přípravku provést krevní testy pro kontrolu
funkce jater, protože Epidyolex může způsobovat jaterní problémy. Jestliže játra nefungují
správně, bude možná nutné léčbu ukončit.
- jestliže zaznamenáte neobvyklé změny nálady nebo chování nebo se u Vás objeví myšlenky na
sebepoškození nebo sebevraždu, kontaktujte svého lékaře nebo jděte přímo do nemocnice
- E pidyolex může způsobovat ospalost. Neřiďte dopravní prostředky, neobsluhujte stroje ani
neprovádějte činnosti, které vyžadují Vaši pozornost a plnou kontrolu, jako např. jízda na kole,
dokud nebudete vědět, jak na Vás přípravek Epidyolex působí.
- j estliže jste náhle přestal- j estliže se Vaše záchvaty vyskytují častěji nebo jestliže u Vás dojde během užívání přípravku
Epidyolex k těžkému záchvatu, kontaktujte svého lékaře nebo jděte rovnou do nemocnice.
- j estliže zaznamenáte úbytek tělesné hmotnosti nebo nejste schopen/schopna přibrat. Váš lékař
bude sledovat vaši tělesnou hmotnost a vyhodnotí, zda máte v léčbě přípravkem Epidyolex
pokračovat.

Děti a dospívající
Epidyolex s e nedoporučuje podávat dětem mladším 2 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Epidyolex
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalpřípravky může způsobovat nežádoucí účinky, ovlivňovat působení dalších léčivých přípravků nebo
ovlivňovat působení přípravku Epidyolex. Nezačínejte nebo nepřestávejte užívat další léčivé
přípravky, aniž byste se poradilUvědomte svého lékaře, jestliže užíváte některé z následujících léků, protože může být nutné jejich
dávku upravit:
- d alší léky k léčbě epilepsie, např. karbamazepin, klobazam, lamotrigin, lorazepam, fenytoin,
stiripentol a valproát, které se užívají k léčbě záchvatů
- da lší léky k léčbě TSC, včetně everolimu nebo takrolimu
- př ípravky k léčbě gastroezofageálního refluxu obsahu- m itotan - m orfium nebo diflunisal - e favirenz - t heofylin - kof ein - pr opofol - s imvastatin, fenofibrát, gemfibrozil - e nzalutamid - bupr opion - t řezalka tečkovaná - l éky určené k léčbě bakteriálních infekcí, např. rifampin, klarithromycin a erythromycin.

Přípravek Epidyolex s jídlem
Vždy užívejte přípravek Epidyolex podle pokynů svého lékaře a důsledně, buď stále s jídlem nebo bez
jídla, včetně pokrmů s vysokým obsahem tuku Epidyolex s jídlem, je potřeba ho, pokud je to možné, užívat s podobným typem jídla podobným obsahem tuku
Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Během těhotenství nemáte
přípravek Epidyolex užívat, pokud lékař neusoudí, že jeho přínos převáží nad jeho potenciálními
riziky.
Během užívání přípravku Epidyolex nekojte, protože přípravek Epidyolex pravděpodobně přechází do
mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Poraďte se se svým lékařem o řízení dopravních prostředků a obsluze strojů nebo o dětských
aktivitách, jako je jízda na kole nebo jiné sporty, protože po užití tohoto přípravku se můžete cítit
ospalýNeř iďte dopravní prostředky, neobsluhujte stroje, ani neprovádějte činnosti, které vyžadují Vaši
pozornost a plnou kontrolu, dokud nezjistíte, zda Vaše schopnost provádět tyto činnosti není narušena.

Přípravek Epidyolex obsahuje sezamový olej, alkohol benzylalkoholEpidyolex obsahuje čištěný sezamový olej, který může vzácně způsobovat závažné alergické reakce.

Jeden m l přípravku Epidyolex obsahuje 79 mg ethanolu, což odpovídá 10 % v/v bezvodého ethanolu,
tj. až 691,3 mg ethanolu v maximální jednotlivé dávce přípravku Epidyolex s tělesnou hmotností 70 kg 17 ml piva nebo 7 ml vína v jedné dávce.

Tento lék o bsahuje 0,0003 mg/ml benzylalkoholu, což odpovídá 0,0026 mg v maximální dávce
přípravku Epidyolex 70 kgBenzyl alkohol může způsobit alergické reakce.


3. Jak se přípravek Epidyolex užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Epidyolex je perorální roztok mlsvou dávku použít
Lékař Vám dávku vypočítá podle Vaší tělesné hmotnosti. Je možné, že začnete s nízkou dávkou,
kterou Vám lékař bude postupně časem zvyšovat. Pokud si nejste jistýdomníváte, že je třeba dávku změnit, obraťte se na svého lékaře.

Užívání přípravku Epidyolex s jídlem může zvýšit množství léku, které Vaše tělo přijímá. Pokud je to
možné, pokuste se užívat přípravek Epidyolex stále stejně buď s jídlem nebo bez něj, a v souladu se
svým denním režimem, abyste pokaždé docílils jídlem, je třeba ho, pokud je to možné, užívat s podobným typem jídla tuku
V případě potřeby lze přípravek Epidyolex podávat nazogastrickou sondou žaludkuvysvětlí, jak při tom postupovat. Pokud si nejste jistý
Jestliže máte potíže s játry, sdělte to svému lékaři, protože může být nutné, aby Vám lékař dávku
upravil.

Nesnižujte dávku přípravku ani nepřestávejte tento přípravek užívat, pokud Vám to nenařídí lékař.

Návod k perorálnímu podání
Balení s 1 l ahvičkou obsahuje následující součásti:
• l ahvičku s perorálním roztokem přípravku Epidyolex
• pl astový sáček obsahující dvě 1ml perorální stříkačky a adaptér na lahvičku
• pl astový sáček obsahující dvě 5ml perorální stříkačky a adaptér na lahvičku

Balení s 3 lahvičkami obsahuje následující součásti:
• t ři lahvičky s perorálním roztokem přípravku Epidyolex
• pl astový sáček obsahující dvě 1ml perorální stříkačky a adaptér na lahvičku
• pl astový sáček obsahující dvě 5ml perorální stříkačky a adaptér na lahvičku

Do balení je přiložena jedna náhradní stříkačka od každé velikosti pro případ, že se první stříkačka
poškodí nebo ztratí. U balení se 3 lahvičkami jsou potřeba všechny tři adaptéry z obou balení
stříkaček.


Výše uvedený obrázek slouží pouze pro ilustrační účely.


1. Otevřete sáček se správnou 灥 

• P okud je Vaše dávka 1 ml • P okud je Vaše dávka vyšší než 1 ml
• P okud je Vaše dávka vyšší než 5 ml jednou. V tom případě dávejte pečlivý pozor na to, kolikrát jste stříkačku naplniloznačením každé jednotlivé 5 ml dávky
Je důležité, abyste pro odměření své dávky použili správnou perorální stříkačku. Lékař nebo
lékárník Vám podle předepsané dávky sdělí, kterou stříkačku máte použít.
Podle pokynů lékaře či lékárníka je třeba zlikvidovat sáček s dalšími stříkačkami a adaptérem,
jestliže Vám lékař nebo lékárník neřekne, abyste si ponechaldosaženo Vaší konečné dávky. Pokud Vám bylo předepsáno balení se 3 lahvičkami, ponechte si
všechny tři adaptéry.




2. Sejměte dětský bezpečnostní uzávěr na
lahvičce stlačením uzávěru dolů a
současným otáčením proti směru
hodinových ručiček.



3. Do hrdla lahvičky pevně zatlačte adaptér
na lahvičku a ujistěte se, že je úplně
zasunutý. Pokud není adaptér úplně
zasunutý, může se uvolnit a způsobit
udušení.




4. Zasuňte celý hrot perorální stříkačky do
adaptéru na lahvičce a lahvičku s takto
umístěnou perorální stříkačkou otočte
dnem vzhůru.




5.natáhněte potřebný objem roztoku do stříkačky. Vyrovnejte konec
pístu se značkou požadovaného objemu,
jak je znázorněno na obrázku vedle.

Jestliže je ve stříkačce vzduchová
bublina, vytlačte tekutinu zpět do
lahvičky, kterou stále držte dnem vzhůru,
a opakujte krok 5, dokud vzduchová
bublina nezmizí.


6. Otočte lahvičku dnem dolů a opatrně
vyjměte perorální stříkačku z adaptéru.



7. Vložte hrot 灥směrem k tváři a jemným stlačením pístu
lék aplikujte. Nestlačujte píst silou ani
nesměřujte lék do zadní části úst nebo do
krku.


Je-l i dávka vyšší než 5 ml, podejte
zbývající dávku pomocí 5ml perorální
stříkačky opakováním kroků 4 až 7.


8. Pevně našroubujte dětský bezpečnostní
uzávěr otáčením ve směru hodinových
ručiček zpět na lahvičku – adaptér z
lahvičky nemusíte vyjímat, uzávěr lze
zavřít i s ním.



9. Napusťte do skleničky teplou mýdlovou
vodu a umyjte v ní perorální stříkačku
tak, že budete vodu natahovat a
vypouštět pomocí pístu.



10. Vyjměte píst z válce stříkačky a obě
části opláchněte pod tekoucí vodou.
Perorální stříkačku nedávejte do myčky
nádobí.

Z obou částí setřete zbývající vodu a
nechte je uschnout na vzduchu do
příštího použití. Před dalším použitím
se ujistěte, že je perorální stříkačka
úplně suchá, protože pokud by se voda
dostala do lahvičky, roztok by se mohl
zakalit.

Jestliže se roztok v lahvičce zakalí,
nezmění to jeho účinnost. Pokračujte v
obvyklém užívání přípravku.



Jestliže jste Vy nebo Vaše dítě užilJestliže se mohlo stát, že bylo užito více přípravku Epidyolex, než mělo, sdělte to ihned svému lékaři
nebo lékárníkovi nebo kontaktujte pohotovost nejbližší nemocnice a přípravek si vezměte s sebou.
K známkám užití většího množství přípravku Epidyolex, než bylo stanoveno, patří průjem a ospalost.
Jestliže jste Vy nebo Vaše dítě zapomnělJestliže jste zapomnělvynechanou dávku. Další dávku užijte v obvyklou dobu. Jestliže jste vynechalse prosím se svým lékařem, jakou správnou dávku užít.
Jestliže jste Vy nebo Vaše dítě přestalNesnižujte dávku přípravku ani nepřestávejte přípravek Epidyolex užívat, aniž byste se poradilsvým lékařem. Lékař Vám vysvětlí, jak přípravek Epidyolex postupně vysazovat.
Máte-l i jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Mo žné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Následující nežádoucí účinky mohou být velmi závažné:

- V ysoké hladiny jaterní enzymů užívajících přípravek Epidyolex, které mohou být známkou poškození jater.
- U pacientů užívajících tento přípravek se mohou objevovat myšlenky na sebepoškození nebo
sebevraždu. Jestliže se u Vás tyto myšlenky objeví, kontaktujte svého lékaře.

Při užívání tohoto přípravku se u Vás mohou objevit následující nežádoucí účinky. Pokud zaznamenáte
kterékoli z následujících nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři.

Velmi časté nežádoucí účinky
- poc it únavy či ospalosti
- pr ůjem
- s nížená chuť k jídlu
- hor ečka
- zv racení
- poc it únavy

Časté nežádoucí účinky
- kr evní testy prokazující zvýšení hladin některých jaterních enzymů
- ep ileptické záchvaty
- šp atná nálada - vyr ážka
- ne dostatek energie
- k ašel
- z ápal plic
- úbyt ek tělesné hmotnosti
- ne volnost
- i nfekce močových cest

Hlášení ne žádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Na hlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Epidyolex uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce. Doba použitelnosti
se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Jestliže máte v lahvičce zbývající roztok déle než 12 týdnů po prvním otevření, nemáte jej používat.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Epidyolex obsahuje
- L éčivou látkou je cannabidiolum. Jeden ml perorálního roztoku obsahuje cannabidiolum
100 mg.
- D alšími složkami jsou čištěný sezamový olej, bezvodý ethanol, sukralóza a jahodové aroma

Jak přípravek Epidyolex vypadá a co obsahuje toto balení
Epidyolex je čirý, bezbarvý až žlutý perorální roztok. Je dodáván v lahvičce z hnědého skla s dětským
bezpečnostním šroubovacím uzávěrem.

Pro přípravek Epidyolex jsou dostupné následující velikosti balení:

100 ml adaptéry na lahvičku.

300 ml adaptéry na lahvičku.

5ml stříkačky mají stupnici s dílky po 0,1 ml a 1ml stříkačky stupnici s dílky po 0,05 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd
5th Floor
Waterloo Exchange
Waterloo Road
Dublin D04 E5WIrsko
e-ma il: medinfo-i nt@jazzpharma.com

Výrobce

GW Pharma Databankweg 26, 3821AL Amersfoort, Nizozemsko
e-ma il: medinfo-i nt@jazzpharma.com

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien 
Tél/Tel: +31
Lietuva 
Tel: +353 1 968
България
Teл.: + 353 1 968
Luxembourg/Luxemburg 
Tél/Tel: +31
Česká republika 
Tel: +353 1 968 Magyarország
Tel.: +353 1 968
Danmark 
Tlf: +45
Malta
Tel: +353 1 968
Deutschland
Tel: +49Nederland 
Tel: +31
Eesti
Tel: +353 1 968
Norge 
Tlf: +353 1 968
Ελλάδα 
Τηλ: +353 1 968
Österreich 
Tel: +353 1 968
España
䩡空Tel: +34
Polska
Tel.: +353 1 968
France
䔀硰Tél: +33
Portugal 
Tel: +351
Hrvatska 
Tel: +353 1 968
România
Tel: +353 1 968
Ireland 
Tel: +353 1 968
Slovenija 
Tel: +353 1 968
Ísland
Slovenská republika
Tel: +353 1 968
Italia 
䩡空?!Tel: +39 Suomi/Finland 
Puh/Tel: +353 1 968
Κύπρος
Τηλ: +353 1 968
Sverige
Tel: +46
Latvija
Tel: +353 1 968
United Kingdom Tel: +44 8081890387


Tato příbalová informace byla naposledy revidována .

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.