CASTISPIR -

1 / 11

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Castispir 4 mg žvýkací tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje sodnou sůl montelukastu odpovídající 4 mg montelukastu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna žvýkací tableta obsahuje 0,96 mg aspartamu (E951), 0,7 mg sacharózy (součást třešňového
aroma) a maximálně 0,002 mg azobarviva červeň Allura AC (E129) (součást třešňového aroma).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta

Růžová až mírně skvrnitě růžová, oválná tableta s vyraženým „4“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Castispir je indikován k léčbě astmatu jako doplňková léčba u těch pacientů ve věku 2 až let s mírným až středně těžkým přetrvávajícím astmatem, jejichž nemoc není dostatečně zvládána
inhalačními kortikosteroidy a jimž podávání krátkodobě působících -agonistů “podle potřeby”
neposkytuje odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem.

Přípravek Castispir může být rovněž použit jako alternativní léčba k nízkým dávkám inhalačních
kortikosteroidů u pacientů ve věku od 2 do 5 let s mírným přetrvávajícím astmatem bez závažných
astmatických záchvatů v nedávné anamnéze, které by vyžadovaly použití perorálních kortikosteroidů,
a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni užívat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.2).

Přípravek Castispir je rovněž indikován k profylaxi astmatu pro pacienty od 2 let a starších, kde je
převládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
U dětí, které mají problém s užíváním žvýkacích tablet, je na trhu k dispozici jiný přípravek ve formě
granulí v síle 4 mg (viz souhrn údajů tohoto léčivého přípravku).
Tento léčivý přípravek musí být podáván dětským pacientům pod dozorem dospělé osoby.
Doporučená dávka přípravku u pediatrických pacientů ve věku 2–5 let je jedna 4mg žvýkací tableta
jednou denně, která se užívá večer. Pokud se užívá ve spojitosti s jídlem, přípravek Castispir se musí
užívat 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. U této věkové skupiny není třeba žádná úprava
dávky.

Obecná doporučení:
Terapeutické účinky přípravku Castispir na parametry zvládání astmatu se objeví během jednoho dne.
Pacienty je nutno poučit, aby v užívání přípravku Castispir pokračovali i pokud bude jejich astma pod
kontrolou, stejně jako v obdobích jeho zhoršení.
2 / U pacientů s renální nedostatečností ani u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce
jater není úprava dávky potřebná. O pacientech se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici
žádné údaje. Dávkování je stejné jak u pacientů mužského, tak ženského pohlaví.

Přípravek Castispir jako alternativní možnost léčby mírného, přetrvávajícího astmatu k inhalačním
kortikosteroidům v nízkých dávkách:
Montelukast není doporučen jako monoterapie pacientů se středně závažným přetrvávajícím astmatem.
Použití montelukastu jako alternativní možnosti k léčbě inhalačními kortikosteroidy v nízkých
dávkách u dětí s mírným přetrvávajícím astmatem přichází v úvahu pouze u pacientů, kteří v nedávné
anamnéze nemají závažné astmatické záchvaty, které vyžadovaly podání perorálního kortikosteroidu,
a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni používat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.1). Mírné
přetrvávající astma je definováno jako astmatické symptomy vyskytující se více než jednou týdně, ale
méně než jednou denně, noční symptomy více než dvakrát měsíčně, ale méně než jednou týdně, plicní
funkce mezi záchvaty normální. Pokud se následně (obvykle během jednoho měsíce) nedosáhne
uspokojivého zvládnutí astmatu, je nutno zvážit potřebu dodatečné nebo jiné protizánětlivé léčby
založené na krokovém schématu léčby astmatu. Pacienty je nutno s ohledem na zvládání astmatu
pravidelně kontrolovat.

Přípravek Castispir jako profylaxe astmatu u pediatrických pacientů od 2 do 5 let věku, u kterých je
převládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce.
Námahou vyvolaná bronchokonstrikce může být převažujícím projevem persistentního astmatu u
pacientů od 2 do 5 let věku, které vyžaduje léčbu inhalačními kortikosteroidy. Pacienti musí být po až 4 týdnech léčby montelukastem vyhodnoceni. Pokud se nedosáhne uspokojivé odpovědi na léčbu,
musí být zvážena přídatná nebo odlišná léčba.

Léčba přípravkem Castispir 4 mg žvýkací tablety v souvislosti s jinými způsoby léčby astmatu.
Pokud se léčba přípravkem Castispir používá jako doplňková terapie k inhalačním kortikosteroidům,
nesmí se inhalační kortikosteroidy přípravkem Castispir nahradit náhle (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nedávejte Castispir dětem mladším 2 let. Bezpečnost a účinnost přípravku Castispir nebyla u dětí do
let stanovena.
Pro dospělé a dospívající od 15 let a starší jsou k dispozici 10mg tablety.
Pro pediatrické pacienty ve věku 6 až 14 let jsou k dispozici 5mg žvýkací tablety.
Pro pediatrické pacienty ve věku 6 měsíců až 5 let je k dispozici jiný přípravek ve formě granulí v síle
mg.

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety musejí být před spolknutím rozžvýkány.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienty je nutno poučit, aby perorální montelukast nikdy nepoužívali k léčení akutních záchvatů
astmatu a aby k tomuto účelu vždy měli svou obvyklou vhodnou záchrannou medikaci po ruce. Pokud
k akutnímu záchvatu dojde, je nutno použít krátkodobě působící inhalační -agonisty. Pokud pacienti
budou potřebovat více inhalací krátkodobě působících -agonistů než obvykle, musí co nejdříve
vyhledat svého lékaře.

Inhalační nebo perorální kortikosteroidy nesmí být montelukastem náhle nahrazeny.

Nejsou k dispozici žádné údaje prokazující, že lze perorální kortikosteroidy při současném podávání
montelukastu snížit.
3 /
Ve vzácných případech se může u pacientů léčených antiastmatiky včetně montelukastu objevit
systémová eosinofilie, někdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy shodnými
s Churgovým-Straussové syndromem, což je stav často léčený systémovými kortikosteroidy. Tyto
případy byly někdy spojeny se snížením nebo vysazením perorálních kortikosteroidů. Přestože
příčinná souvislost s podáváním antagonistů leukotrienových receptorů nebyla potvrzena, lékař si musí
být u svých pacientů vědom rizika eosinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů,
srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto symptomy vyvinou, musí být
znovu vyšetřeni a jejich léčebné režimy přehodnoceny.

Léčba montelukastem nemění potřebu pacientů s aspirin-senzitivním astmatem užívat kyselinu
acetylsalicylovou a další nesteroidní protizánětlivé léků.

U dospělých, dospívajících a dětí, kteří užívali přípravek Castispir byly hlášeny
neuropsychiatrické reakce (viz bod 4.8). Pacienti a lékaři mají dávat pozor na neuropsychiatrické
reakce. Pacienti a/nebo ošetřující osoby mají být poučeni, aby v případě výskytu těchto změn
informovali lékaře. Pokud se takové případy vyskytnou, lékaři by měli pečlivě zvážit rizika a
přínosy pokračování v léčbě přípravkem Castispir.

Přípravek Castispir obsahuje aspartam, azobarvivo červeň Allura AC (E129), sodík a sacharózu.
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,96 mg aspartamu v jedné žvýkací tabletě. Aspartam je zdrojem
fenylalaninu. Může být škodlivý, pro osoby s fenylketonurií (PKU), což je vzácné genetické
onemocnění, při kterém se v těle hromadí fenylalanin, protože ho tělo nedokáže správně odstranit.

Tento léčivý přípravek obsahuje azobarvivo červeň Allura AC (E 129). To může způsobit alergické
reakce.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné žvýkací tabletě, to znamená
že je v podstatě „bez sodíku“.

Tento léčivý přípravek obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento
přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast lze podávat s jinými terapiemi rutinně používanými při profylaxi a chronické léčbě
astmatu. Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu klinicky
významné účinky na farmakokinetiku následujících léčiv: theofylin, prednison, prednisolon, perorální
kontraceptiva (ethinylestradiol/norethisteron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) montelukastu byla u subjektů, kterým byl
současně podáván fenobarbital, snížena přibližně o 40 %. Jelikož je montelukast metabolizován
CYP 3A4, 2C8 a 2C9, je, zejména u dětí, potřebná opatrnost při jeho podávání spolu s induktory
CYP 3A4, 2C8 a 2C9, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

In vitro studie ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinických studií
lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (sondovací substrát představující léčiva
metabolizovaná převážně CYP 2C8) však prokázala, že montelukast CYP 2C8 in vivo neinhibuje.
U montelukastu se tudíž nepředpokládá, že by metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem
(např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu) výrazně narušoval.

In vitro studie prokázaly, že montelukast je substrátem CYP 2C8 a do méně významné míry 2C9 a
3A4. Údaje z klinické studie lékových interakcí zahrnující montelukast a gemfibrozil (což je inhibitor
jak CYP 2C8, tak 2C9) prokázaly, že gemfibrozil zvyšoval systémovou expozici montelukastu 4,4krát.
Při současném podávání s gemfibrozilem nebo s jinými silnými inhibitory CYP 2C8 není rutinní
4 / úprava dávkování montelukastu potřebná, nicméně lékař si má být vědom možnosti zvýšeného
výskytu nežádoucích reakcí.

Na základě údajů in vitro se klinicky významné lékové interakce se slabšími inhibitory CYP 2C(např. trimethoprimem) nepředpokládají. Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným
inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech neukazují škodlivé účinky, pokud jde o vliv na graviditu nebo vývoj
embrya/plodu.
Omezené údaje z dostupných těhotenských databází nenaznačují příčinnou souvislost mezi
montelukastem a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny po celosvětovém
uvedení na trh.
Montelukast lze v těhotenství užívat pouze, pokud se má za to, že to je jasně nezbytné.

Kojení
Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se
montelukast nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Montelukast mohou kojící matky užívat pouze, pokud se má za to, že to je jasně nezbytné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Montelukast nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Nicméně jednotlivci hlásili ospalost nebo závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Montelukast byl v klinických studiích u pacientů s přetrvávajícím astmatem hodnocen následovně:
▪ 10mg potahované tablety přibližně na 4 000 dospělých pacientech a dospívajících ve věku 15 let
a starších,
▪ 10mg potahované tablety přibližně u 400 dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let a
starších se sezónní alergickou rýmou a astmatem
▪ 5mg žvýkací tablety přibližně na 1 750 pediatrických pacientech ve věku 6 až 14 let
▪ 4mg žvýkací tablety na 851 dětských pacientech ve věku 2 až 5 let.
▪ 4mg granule přibližně na 175 pediatrických pacientech ve věku 6 měsíců až 2 let.

Montelukast byl v klinické studii na pacientech s intermitentním astmatem hodnocen následovně:
▪ 4mg granule a žvýkací tablety u 1 038 pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 5 let

Následující nežádoucí účinky související s léčivem byly u pacientů léčených montelukastem
v klinických studiích hlášeny často (≥ 1/100 až < 1/10) a s vyšší incidencí než u pacientů léčených
placebem:
Třída orgánových
systémů
Dospělí pacienti a
dospívající ve věku
15 let a starší
(dvě 12týdenní
studie; n=795)
Pediatričtí
pacienti
ve věku 6 až let
(jedna 8týdenní
studie; n=201)
(dvě 56týdenní
studie; n=615)
Pediatričtí pacienti
ve věku 2 až 5 let
(jedna 12týdenní
studie; n=461)
(jedna 48týdenní
studie; n=278)
Pediatričtí
pacienti ve věku
měsíců až roky
(jedna 6týdenní
studie, n=175)
Poruchy nervového
systému
bolest hlavy bolest hlavy hyperkineze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
astma
Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha bolest břicha průjem
5 / Poruchy kůže a
podkožní tkáně
ekzém,
dermatitida,
vyrážka
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
žízeň



Při dlouhodobé léčbě omezeného počtu pacientů v rámci klinických studií trvajících u dospělých až
roky a až 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let se bezpečnostní profil nezměnil.

Kumulativně bylo montelukastem léčeno 502 pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let po dobu
alespoň 3 měsíců, 338 po dobu 6 měsíců nebo déle a 534 pacientů po dobu 12 měsíců nebo déle.
Bezpečnostní profil se u těchto pacientů během dlouhodobé léčby rovněž nezměnil.
Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 2 roky se při léčbě trvající až měsíce nezměnil.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových
systémů a specifických nežádoucích účinků. Frekvence četnosti byly odhadnuty na základě
relevantních klinických studiích.

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence četnosti*

Infekce a infestace infekce horních dýchacích cest§ Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického
systému
zvýšený sklon ke krvácení Vzácné
trombocytopenie Velmi vzácné
Poruchy imunitního systému hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe Méně časté
infiltrace jater eosinofily Velmi vzácné
Psychiatrické poruchy abnormální sny včetně nočních můr,
nespavost, somnambulismus, úzkost,
agitovanost včetně agresivního chování
nebo hostility, deprese,
psychomotorická hyperaktivita (včetně
podrážděnosti, neklidu, třesu **)
Méně časté
porucha pozornosti, porucha paměti,tik Vzácné
halucinace, dezorientace, sebevražedné
myšlenky a jednání (suicidalita),
dysfemie , obsedantně-kompulzivní
příznaky
Velmi vzácné
Poruchy nervového systému závratě, ospalost, parestezie/hypoestezie
záchvaty křečí
Méně časté
Srdeční poruchy palpitace Vzácné
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
epistaxe Méně časté
Churgův-Straussové syndrom (CSS)
(viz bod 4.4), plicní eosinofilie
Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy průjem§§, nauzea§§, zvracení§§ Časté
sucho v ústech, dyspepsie Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest zvýšené hladiny sérových
aminotransferáz (ALT, AST)
Časté
hepatitida (včetně cholestatického,
hepatocelulárního a smíšeného
poškození jater)
Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
vyrážka§§ Časté
torba modřin, kopřivka, svědění Méně časté
angioedém Vzácné
6 / erythema nodosum, erythema
multiforme
Velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
artralgie, myalgie včetně svalových
křečí
Méně časté
Poruchy ledvin a močových
cest
enuréza u dětí Méně časté
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
pyrexie§§ Časté
asténie/únava, malátnost, otok Méně časté
*Frekvence četnosti: definováno pro každý nežádoucí účinek podle incidence hlášené v údajích z klinických
studiích: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).
§Tento nežádoucí účinek, hlášený v klinických studiích u pacientů léčených montelukastem jako velmi častý, byl
rovněž hlášen jako velmi častý u pacientů léčených placebem.
§§Tento nežádoucí účinek, hlášený v klinických studiích u pacientů léčených montelukastem jako častý, byl
rovněž hlášen jako častý u pacientů léčených placebem.
** Frekvence četnosti: vzácné

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Při studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů
v dávkách až do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách až do 900 mg/den po dobu přibližně
jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích účinků.
Po uvedení na trh a během klinických studií byly hlášeny případy akutního předávkování
montelukastem. Tyto případy zahrnují hlášení o dospělých a dětech s dávkou až 1 000 mg (přibližně
61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpečnostním
profilem u dospělých a pediatrických pacientů. Většina hlášení o předávkování nezahrnovala žádné
nežádoucí účinky.

Symptomy předávkování
Nejčastější nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly
bolest břicha, somnolenci, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Léčba předávkování
O léčbě předávkování montelukastem nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Není známo, zda je
montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích
cest, antagonisté leukotrienových receptorů
ATC kód: R03D C
Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány
z různých buněk, například z žírných buněk a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory
se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách
7 / člověka a které ovlivňují fungování dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní
permeability a zmnožení eosinofilů.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na
receptor CysLT1. V klinických studiích montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou
inhalovanými LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po
perorálním podání. Bronchodilatační účinek navozený -agonistou byl k bronchodilatačnímu účinku
navozenému montelukastem aditivní. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi
bronchokonstrikce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval
u dospělých a pediatrických pacientů počty eosinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba
montelukastem významně snižovala počty eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu).
U dospělých a pediatrických pacientů od 2 do 14 let věku montelukast, v porovnání s placebem,
snižoval počty eosinofilů v periferní krvi, přičemž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích na dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem, vykázal
významná zlepšení ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální
výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min) a významné
snížení celkové spotřeby -agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení
pacienty hlášených skóre denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než
u placeba.

Studie na dospělých prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku inhalačních
kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometason plus montelukast
v porovnání s beklometasonem: 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím
-agonisty: -8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometasonem (200 g dvakrát denně
s využitím spaceru) prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní
studie beklometason poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEVu montelukastu v porovnání s beklometasonem: 7,49 % oproti 13,3 %, v uvedeném pořadí;
v porovnání s použitím -agonisty: -28,28 % oproti -43,89 %). V porovnání s beklometasonem však
vysoké procento pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např.
50 % pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 přibližně o 11 % nebo více
v porovnání s výchozími hodnotami, zatímco přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem
dosáhlo stejné odpovědi).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku 2 až 5 let zlepšoval
montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem parametry zvládání astmatu bez
ohledu na současnou základní antiastmatickou léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo
inhalační/nebulizovaný dinatrium-chromoglykát). Šedesát procent pacientů neužívalo žádnou další
základní léčbu. Montelukast v porovnání s placebem zlepšoval denní symptomy (včetně kašle, sípání,
potíží s dechem a omezení aktivity) a noční symptomy. Montelukast v porovnání s placebem rovněž
snižoval používání -agonistů „podle potřeby“ a záchranné léčby kortikosteroidy v důsledku zhoršení
astmatu. U pacientů léčených montelukastem bylo více dnů bez astmatu než u pacientů léčených
placebem. Léčebného účinku se dosáhlo po první dávce.

Ve 12měsíční placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku 2 až 5 let s mírným
astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání
s placebem významně (p ≤ 0,001) snižoval roční výskyt exacerbací astmatu (1,60 exacerbací oproti
2,34 exacerbací), [exacerbace je definována jako ≥ 3 po sobě jdoucí dny s denními symptomy
vyžadujícími použití -agonisty nebo kortikosteroidů (perorálně nebo inhalačně) nebo hospitalizaci
kvůli astmatu]. Procento snížení ročního výskytu exacerbací bylo 31,9 %, s 95% intervalem
spolehlivosti 16,9–44,1.

V placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku 6 měsíců až 5 let s
intermitentním astmatem, ale nikoli s přetrvávajícím astmatem, byla po dobu 12 měsíců podávána
léčba montelukastem, buď v režimu 4 mg jednou denně, nebo jako série 12denních kúr, které byly
8 / zahájeny při nástupu epizody intermitentních symptomů. Mezi pacienty léčenými montelukastem v
dávce 4 mg nebo placebem nebyl pozorován žádný rozdíl v počtu astmatických epizod kulminujících
jako astmatický záchvat vyžadující použití zdrojů zdravotní péče, jako je neplánovaná návštěva lékaře,
pohotovosti nebo nemocnice, nebo léčba perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními
kortikosteroidy.

V 8týdenní studii na pediatrických pacientech ve věku 6 až 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou
denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV8,71 % oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min)
a snižoval používání -agonistů „dle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Ve 12měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikazonem na zvládání
astmatu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem nebyl
montelukast při zvyšování procenta dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days,
RFDs), což je primární kritérium účinnosti (primary endpoint), horší než flutikason.
V průměru za celou dobu 12 měsíců léčby se procento dnů bez záchranné antiastmatické medikace
zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve skupině léčené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupině léčené
flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení procenta dnů bez záchranné
antiastmatické medikace získaný metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95%
intervalem spolehlivosti -4,7; –-0,9), nicméně v limitu, který byl předem definován jako klinický
nikoli horší.
Jak montelukast, tak flutikazon rovněž během 12měsíčního období léčby zlepšovaly zvládání astmatu
s ohledem na sekundární proměnné:
• FEV1 se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupině léčené montelukastem a z 1,85 litru na
2,14 litru ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení
FEV1 získaný metodou nejmenších čtverců byl -0,02 litru s 95% intervalem
spolehlivosti -0,06; 0,02. Střední hodnota zvýšení výchozí hodnoty predikovaného FEV1 v %
byla 0,6 % ve skupině léčené montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikazonem. Rozdíl
ve středních hodnotách změny výchozích hodnot predikovaného FEV1 v % získaný metodou
nejmenších čtverců byl významný: -2,2 % s 95% intervalem spolehlivosti -3,6; -0,7.
• Procento dnů, kdy byl použit β-agonista se ve skupině léčené montelukastem snížilo z 38,0 na
15,4 a z 38,5 na 12,8 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední
hodnotě procenta dnů, kdy byl použit β-agonista, získaný metodou nejmenších čtverců byl
významný: 2,7 s 95% intervalem spolehlivosti 0,9; 4,5.
• Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období
zhoršení astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře,
pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo ve skupině léčené montelukastem 32,2 a ve skupině
léčené flutikazonem 25,6; odds ratio (95% interval spolehlivosti) je významný: roven 1,(1,04; 1,84).
• Procento pacientů, kteří během studie systémově užívali (zejména perorálně) kortikosteroid
bylo ve skupině léčené montelukastem 17,8 % a ve skupině léčené flutikasonem 10,5 %.
Rozdíl mezi skupinami získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 7,3 % s 95%
intervalem spolehlivosti 2,9; 11,7.

Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12týdenní studii na
dospělých (maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba; čas do návratu
k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento účinek byl
během 12 týdnů trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo rovněž
prokázáno v krátkodobé studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 do 14 let (maximální pokles
FEV1 18,27 % oproti 26,11 %; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl
17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu
jednou denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současně léčených inhalačními
a/nebo perorálními kortikosteroidy vedla léčba montelukastem v porovnání s placebem
k významnému zlepšení zvládání astmatu (změna výchozích hodnot FEV1 8,55 % oproti -1,74 %
a pokles z výchozích hodnot celkového používání -agonistů -27,78 % oproti 2,09 %).
9 /

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. V případě 10mg potahovaných tablet se
u dospělých na lačno střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) dosáhne 3 hodiny
(Tmax) po podání. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti je 64 %. Perorální biologická
dostupnost a Cmax nejsou běžným jídlem ovlivněny. Bezpečnost a účinnost byly prokázány
v klinických studiích, kde 10mg potahované tablety byly podávány bez ohledu na načasování příjmu
potravy.
V případě 5mg žvýkacích tablet se u dospělých na lačno Cmax dosáhne 2 hodiny po podání. Střední
hodnota perorální biologické dostupnosti je 73 %, přičemž běžné jídlo ji sníží na 63 %.
Po podání 4mg žvýkacích tablet pediatrickým pacientům ve věku 2 až 5 let na lačno se Cmax dosáhne
hodiny po podání. Střední hodnota Cmax je o 66 % vyšší, zatímco střední hodnota Cmin je nižší než
u dospělých, kterým se podávají 10mg tablety.

Distribuce
Montelukast je z více než 99 % navázán na plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném
stavu montelukastu je v průměru 8 až 11 litrů. Studie na potkanech provedené s radioaktivně
značeným montelukastem ukazují na minimální prostup hematoencefalickou bariérou. Navíc byly
koncentrace radioaktivně značeného materiálu 24 hodin po podání dávky ve všech ostatních tkáních
minimální.

Biotransformace
Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou u dospělých a dětí
v rovnovážném stavu plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu nedetekovatelné.
Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem v metabolismu montelukastu. Navíc se mohou v malé míře
podílet CYP 3A4 a 2C9, i když u itrakonazolu, který je inhibitorem CYP 3A4, bylo prokázáno, že
nemění farmakokinetické proměnné montelukastu u zdravých subjektů, které dostaly 10 mg
montelukastu denně. Na základě výsledků in vitro získaných na mikrozomech z lidských jater
terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují izoenzymy cytochromu P450 3A4,
2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Příspěvek metabolitů k léčebnému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace
Plazmatická clearance montelukastu dosahuje u zdravých dospělých v průměru 45 ml/min. Po
perorální dávce radioaktivně značeného montelukastu se 86 % radioaktivity zjistilo v 5denním sběru
stolice, přičemž v moči bylo zjištěno < 0,2 %. Ve spojení s odhady perorální biologické dostupnosti
montelukastu to ukazuje na skutečnost, že montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány téměř
výhradně žlučí.

Další zvláštní skupiny pacientů
U starších pacientů nebo u pacientů s mírnou až středně závažnou nedostatečností jater není úprava
dávky potřebná. Studie na pacientech s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. V důsledku
skutečnosti, že montelukast a jeho metabolity jsou eliminovány žlučí, se u pacientů s poruchou funkce
ledvin potřeba úpravy dávky nepředpokládá. O farmakokinetice montelukastu u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (Child-Pughovo skóre >9).

Při vysokých dávkách montelukastu (20- a 60násobek doporučené dávky pro dospělé) byl pozorován
pokles plazmatických koncentrací theofylinu. Tento účinek nebyl při doporučené dávce 10 mg jednou
denně pozorován.

10 /

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší sérové biochemické změny ALT, glukózy,
fosforu a triacylglycerolů, jež byly přechodné povahy. Projevy toxicity u zvířat představovaly
zvýšenou sekreci slin, gastrointestinální symptomy, řídkou stolici a iontovou nerovnováhu. K těmto
jevům docházelo při dávkách, které dávaly > 17násobek systémové expozice pozorované při
klinickém dávkování. U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách od 150 mg/kg/den
(> 232násobek systémové expozice pozorované při klinické dávce). Ve studiích na zvířatech
montelukast při systémové expozici přesahující klinickou systémovou expozici více než 24násobně
neovlivňoval fertilitu ani reprodukční schopnosti. Ve studii samičí plodnosti na potkanech v dávkách
200 mg/kg/den (>69násobek klinické systémové expozice) byl zaznamenán mírný pokles tělesné
hmotnosti mláďat. Ve studiích na králících byla, v porovnání s kontrolními zvířaty, při systémové
expozici více než 24násobně přesahující klinickou systémovou expozici pozorovanou při klinické
dávce pozorována vyšší incidence nekompletní osifikace. U potkanů nebyly pozorovány žádné
abnormality. Bylo prokázáno, že montelukast prostupuje placentární bariérou a je vylučován do
mateřského mléka zvířat.

Po jedné perorální dávce sodné soli montelukastu v dávkách až 5 000 mg/kg u myší a potkanů
(15 000 mg/m2 a 30 000 mg/m2 u myší respektive u potkanů), což byla nejvyšší testovaná dávka,
nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka je ekvivalentní 25 000násobku doporučené denní dávky pro
dospělé (vztaženo ke hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Bylo zjištěno, že montelukast není pro myši při dávkách až 500 mg/kg/den (přibližně > 200násobek
systémové expozice) fototoxický při UVA, UVB nebo viditelném světle.

Montelukast nebyl při in vitro a in vivo testech na hlodavcích ani mutagenní, ani tumorigenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)
Mikrokrystalická celulosa
Hyprolosa (E 463)
Červený oxid železitý (E 172)
Sodná sůl kroskarmelosy
Složené třešňové aroma (obsahuje azobarvivo červeň Allura AC, E 129)
Aspartam (E 951)
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.



11 / 6.5 Druh obalu a obsah balení

Baleno v OPA/Al/PVC/Al blistrech nebo OPA/Al/PE/Al blistrech
Velikosti balení: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140 a 200 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/514/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 8. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 4.