Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Activelle 1 mg/0,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje:
Estradiolum 1 mg (jako estradiolum hemihydricum) a norethisteroni acetas 0,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Bílé potahované, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 6 mm. Na jedné straně tablet je vyraženo NOVO
288 a na druhé straně býk Apis.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hormonální substituční terapie (HST) symptomů nedostatku estrogenů u žen po menopauze, více než
rok od poslední menstruace.
Pro prevenci osteoporózy u žen po menopauze s vysokým rizikem budoucích fraktur, které netolerují
nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými léčivými přípravky určenými pro prevenci osteoporózy.
Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.
4.2 Dávkování a způsob podání
Activelle je přípravek pro kontinuální kombinovanou HST určený pro ženy s intaktní dělohou.
Perorálně se užívá jedna tableta denně bez přerušení, nejlépe ve stejnou denní dobu.
Pro zahájení léčby postmenopauzálních symptomů a během ní má být použita nejnižší možná účinná
dávka po co možná nejkratší dobu (viz také bod 4.4).
Jestliže po 3 měsících léčby nedochází ke zlepšení symptomů, je možné přejít na kombinovaný
přípravek obsahující vyšší dávku.
U žen s amenoreou, které hormonální substituční terapii neužívají, nebo u žen převáděných z jiného
kontinuálního kombinovaného přípravku HST lze začít s léčbou přípravkem Activelle kterýkoli den. U
žen převáděných z režimu sekvenční HST, má léčba začít, jakmile skončí krvácení způsobené
vysazením léčby.
Zapomene-li pacientka užít tabletu, má ji užít co nejdříve, jak je to možné v průběhu následujících
12 hodin. Pokud uplynulo více než 12 hodin, nepoužitá tableta má být znehodnocena. Opomenutí dávky
může zvýšit pravděpodobnost výskytu krvácení a špinění.
4.3 Kontraindikace
– Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní rakovina prsu.
– Známé, v anamnéze uváděné nebo suspektní, estrogenně podmíněné maligní tumory (např.
rakovina endometria)
– Nediagnostikované krvácení z genitálií
– Neléčená hyperplazie endometria
– Dřívější nebo současná venózní tromboembolie (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)
– Známé trombofilní poruchy (např. nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu (viz bod
4.4))
– Aktivní nebo dříve proběhlé arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris,
infarkt myokardu)
– Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy
nevrátily k normálu
– Známá hypersensitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku
– Porfyrie
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně provedeno
pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST má pokračovat, jen pokud přínos převažuje
nad riziky.
Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy pomocí hormonální substituční
terapie jsou omezené. Avšak vzhledem k nízké míře absolutního rizika u mladších žen může být poměr
přínosů a rizika u těchto žen příznivější než u starších žen.
Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření
Před zahájením nebo obnovením hormonální substituční terapie je třeba zjistit kompletní osobní a
rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by mělo vzít v úvahu zjištěné
údaje, kontraindikace použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky během
léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacienty individuální. Ženy je nutno seznámit s tím,
jaké změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Rakovina prsu“). Vyšetření,
včetně příslušných zobrazovacích metod jako například mamografie, mají být prováděna v souladu se
současnou běžnou screeningovou praxí a modifikována na základě individuálních klinických potřeb
pacientky.
Stavy vyžadující dohled
Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve
a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, má být pod přísným
dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Activelle projevit
znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:
– leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
– rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz dále)
– rizikové faktory nádorů podmíněných estrogeny, např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně
– hypertenze
– jaterní poruchy (např. adenom jater)
– diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév
– cholelitiáza
– migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
– systémový lupus erythematosus
– v anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)
– epilepsie
– astma
– otoskleróza
Důvody okamžitého vysazení léčby
Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:
– žloutenka nebo zhoršení funkce jater
– výrazné zvýšení krevního tlaku
– nový výskyt bolestí hlavy typu migrén
– těhotenství
Hyperplazie endometria a rakovina
U žen, jimž nebyla odstraněna děloha, se riziko hyperplazie a rakoviny endometria zvyšuje, jsou-li po
delší dobu podávány samotné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika rakoviny endometria u pacientek
užívajících samotné estrogeny je 2 až 12násobně vyšší ve srovnání s ženami, které HST neužívají, a to
v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zvýšené riziko
přetrvávat po dobu více než deseti let.
Cyklické přidání progestagenu po dobu nejméně 12 dní v měsíci/28denní cyklus nebo kontinuální
kombinovaná estrogen-progestagenová léčba u žen, jimž nebyla odstraněna děloha, zabraňují tomuto
nadměrnému riziku spojenému s hormonální substituční léčbou samotným estrogenem.
V prvních měsících léčby může docházet ke krvácení a špinění. Pokud krvácení nebo špinění trvá déle
než jen několik prvních měsíců léčby, projeví se po určité době léčby nebo pokračuje i po vysazení
léčby, je třeba zjistit jeho důvod. Vyšetření může zahrnovat i endometriální biopsii, aby byla vyloučena
endometriální maligní neoplazie.
Rakovina prsu
Všeobecné důkazy prokazují zvýšené riziko rakoviny prsu u žen, které užívají kombinovanou estrogen-
progestagenovou HST a nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem. Toto riziko je závislé
na délce léčby HST.
Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women ́s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko rakoviny prsu u žen užívajících
kombinovanou estrogen-progestagenovou HST. Toto riziko se projevuje po přibližně 3 (1-4) letech
léčby (viz bod 4.8).
Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a
doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HST. Pokud byla
HST užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby zvyšovaly denzitu
mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení rakoviny prsu.
Rakovina vaječníků
Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků
u žen, které užívají HST obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko
se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být spojeno
s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).
Venózní tromboembolie
Hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3krát vyšším rizikem vzniku venózní tromboembolie
jako je hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Pravděpodobnost výskytu takových případů je vyšší
v prvním roce podávání HST než později (viz bod 4.8).
Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózní
tromboembolie a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat. U těchto pacientek je
proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).
Obecně uznávanými rizikovými faktory venózní tromboembolie jsou užívání estrogenů, vyšší věk,
velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (index tělesné hmotnosti > 30 kg/m2),
těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina. O možné úloze výskytu
křečových žil při venózní tromboembolii nepanuje jednotný názor.
Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku
pooperační venózní tromboembolie. Jestliže po plánovaném chirurgickém zákroku následuje
dlouhodobá imobilizace, je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční terapie, a to 4 až
týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka zcela pohyblivá.
Ženám, které v osobní anamnéze venózní tromboembolii nemají, avšak trombóza se vyskytla v mladším
věku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening. Je však nutno pečlivě zvážit
omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní defekty.
Je-li identifikován trombofilní defekt, kdy je vyloučena trombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento
defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci
defektů), je HST kontraindikována.
Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a
rizika při používání HST.
Vznikne-li venózní tromboembolie po zahájení léčby, je třeba léčbu přerušit. Pacientky je nutné
informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou možného příznaku
tromboembolického onemocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na prsou, dýchavičnost).
Choroba věnčitých tepen (CAD)
Z randomizovaných kontrolovaných studií nevyplývá důkaz o ochraně proti infarktu myokardu u žen
s existující CAD či bez ní, jež užívaly kombinovanou estrogen-progestagenovou léčbu či léčbu
samotnými estrogenovými přípravky.
Relativní riziko CAD během užívání kombinované estrogen-progestagenové HST je lehce zvýšeno.
Vzhledem k tomu, že absolutní výchozí riziko CAD je silně závislé na věku, je počet dodatečných
případů CAD, které jsou důsledkem estrogen-progestagenové léčby, u zdravých žen blížících se
menopauze velmi nízký, avšak bude se zvyšovat s přibývajícím věkem.
Ischemická mozková příhoda
Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba i léčba samotnými estrogeny je spojena s až 1,5násobným
zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem či s dobou,
která uplynula od menopauzy. Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové příhody je
silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST zvyšovat
s věkem (viz bod 4.8).
Další stavyEstrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí mají
být pečlivě sledovány.
Ženy, u nichž byla zaznamenána předchozí hypertriglyceridemie, mají být během estrogenové nebo
hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože při aplikaci estrogenové terapie byly u
takových pacientek zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, které vedly
k pankreatitidě.
Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek zvýšení
celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na bílkoviny
(PBI), hladin T4 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky nebo v koloně) nebo hladin T(podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky). Vazebný poměr T3 je nižší, neboť odráží
zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a T3 zůstávají nezměněné. Může být zvýšena hladina
dalších vazebných bílkovin v séru, tj. globulinu vážícího kortikoidní hormony (CBG), globulinu
vážícího pohlavní hormony, což vede ke zvýšení hladiny kortikosteroidů, resp. pohlavních hormonů
v krevním oběhu. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů zůstávají beze změny.
Hladina dalších plazmatických bílkovin může být zvýšena (substrát angiotensinogen/renin, alfa-I-
antitrypsin a ceruloplasmin).
Užívání HST nezlepšuje kognitivní funkce. Existuje však určitý důkaz o zvyšujícím se riziku
pravděpodobné demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky či pouze
estrogenovými přípravky po 65. roku života.
Přípravek Activelle obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky mající problémy se vzácnou dědičnou
intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměly
tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Při souběžném podávání látek, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky,
konkrétně cytochromu P450, jako jsou antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a
přípravky zabraňující vzniku infekce (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz), může dojít ke
zvýšení metabolismu estrogenů a progestagenů.
Ritonavir, telaprevir a nelfinavir, i když je o nich známo, že působí jako silné inhibitory, naopak vykazují
indukující vlastnosti, jsou-li užívány zároveň se steroidními hormony. Bylinné přípravky obsahující
třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a
progestagenů.
Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a změnám
profilu děložního krvácení.
Léky, jež inhibují aktivitu jaterních mikrosomálních enzymů metabolizujících léky, např. ketokonazol,
mohou zvyšovat hladinu léčivých látek přípravku Activelle v krvi.
Současné podávání cyklosporinu a přípravku Activelle může způsobit zvýšení hladin cyklosporinu,
kreatininu a transamináz v krvi v důsledku sníženého metabolizmu cyklosporinu v játrech.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Activelle není během těhotenství indikován.
Dojde-li během užívání přípravku Activelle k otěhotnění, má být léčba okamžitě přerušena.
S ohledem na klinická data, údaje o omezeném počtu těhotenství, při nichž došlo k expozici plodu,
dokládají nepříznivé účinky norethisteronu na plod. Při podávání vyšších dávek přípravků perorální
antikoncepce a hormonální substituční terapie, než je běžné, byla zjištěna maskulinizace plodů ženského
pohlaví.
Výsledky většiny epidemiologických studií, které souvisejí s neúmyslnou expozicí plodů kombinací
estrogenů a progestagenů, nenaznačují teratogenní ani fetotoxický účinek.
Kojení
Přípravek Activelle není během kojení indikován.
Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Activelle nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Klinické zkušenosti
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích přípravku Activelle byly vaginální
krvácení a bolest/citlivost prsů, jež byly zjištěny přibližně u 10 % až 20 % pacientek. Vaginální krvácení
se obvykle projevilo v počátečních měsících léčby. Bolest prsů obvykle po několika měsících léčby
zmizela. Všechny nežádoucí účinky zjištěné v randomizovaných klinických studiích, kdy byl ve skupině
pacientek, jimž byl podáván přípravek Activelle, ve srovnání se skupinou užívající placebo zjištěn jejich
vyšší výskyt a kde může celkový závěr pravděpodobně souviset s léčbou, jsou uvedeny v následující
tabulce.
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
≥ 巾
Časté≥ 一 㬀!! 巾
Méně časté≥ ㄯㄠ〰〻 㰀 ㄯ
Vzácné
≥ ㄯ‰〰㬀
㰱一 〰
Infekce a
infestace Genitální
kandidóza nebo
vaginitida, rovněž
viz „Poruchy
reprodukčního
systému a prsu“
Poruchy
imunitního
systému
Přecitlivělost, vizrovněž „Poruchy
kůže a podkožní
tkáně錀
Poruchy
metabolismu a
výživy
Retence tekutin,viz „Celkové
poruchy a reakce v
místě aplikace錀
Psychiatrické
poruchy
Deprese nebo
zhorení deprese Nervozita
Poruchy nervového
systému
Bolesti hlavy,migréna nebo
zhoršení migrény
Cévní poruchy Povrchová
tromboflebitida
Hluboká žilní琀爀潭扯攀洀戀潬椀攀Ⰰ
瀀汩挀渀攀洀戀漀汩攀
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea Bolesti břicha, břišní distenze
nebo
břišní diskomfort,
灬祮愀琀潳琀 湥扯
湡擽洀滭
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie,hirsutismus nebo
akné,
pruritus nebo
kopřivka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně Bolest zad Křeče nohou
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Bolest nebocitlivost prsů,
vaginální
hemoragie
Edém nebo
zvětšení prsů,
zhoršení stavu