Tulip neo

Sp. zn. sukls115815/2022, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tulip Neo 10 mg potahované tablety
Tulip Neo 20 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tulip Neo 10 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg atorvastatinu (jako trihydrát vápenaté soli atorvastatinu).

Tulip Neo 20 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg atorvastatinu (jako trihydrát vápenaté soli atorvastatinu).

Pomocné látky se známým účinkem:

Tulip Neo 10 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje 25,9 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).

Tulip Neo 20 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje 51,8 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Tulip Neo 10 mg potahované tablety:
Bílá až téměř bílá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „A10“ na jedné straně, hladká
na straně druhé.

Tulip Neo 20 mg potahované tablety:
Bílá až téměř bílá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „A20“ na jedné straně, s půlicí
rýhou na straně druhé.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Tulip Neo je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu (TC),
LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí
ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie
(heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo
typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.
Tulip Neo je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých
s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii
(např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Před zahájením léčby přípravkem Tulip Neo má mít pacient naordinován standardní
nízkocholesterolový dietní režim, který má dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Tulip Neo.
Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a
reakce pacienta na léčbu.
Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg jednou denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem týdnů nebo delším. Maximální dávka je 80 mg atorvastatinu jednou denně.

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná (smíšená) hyperlipidémie
Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Tulip Neo jednou denně dostačující. Terapeutický
účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický účinek bývá obvykle dosažen za týdny. Tento účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
Léčba se zahajuje přípravkem Tulip Neo v dávce 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak
individuální a má být prováděna po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být dávkování
zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může atorvastatin v dávce 40 mg 1x denně
kombinovat se sekvestrantem žlučových kyselin.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).
U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10–80 mg
denně (viz bod 5.1). Atorvastatin se u těchto pacientů má podávat jako přídatná léčba k další
hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou
dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin
(LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C souběžně s atorvastatinem
nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Tulip Neo má být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Tulip
Neo je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stádiu (viz bod 4.3).

Starší pacienti
Účinnost a bezpečnost atorvastatinu je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování
srovnatelná s celkovou populací.

Pediatrická populace

Hypercholesterolemie
O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě
hyperlipidemie u dětí, pacienti musí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu pravidelně
vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučena
zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně (viz bod 5.1). Dávku lze zvýšit na 80 mg denně podle
odpovědi a snášenlivosti. Dávky přípravku mají být zvoleny individuálně na základě doporučeného
cíle léčby.
Úpravy je třeba provádět s odstupem 4 týdnů nebo delším. Titrace dávky na 80 mg denně je
podporována údaji ze studií u dospělých pacientů a omezenými klinickými údaji ze studií u dětí s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií (viz body 4.8 a 5.1).
K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií ve věku 6 až 10 let odvozené z otevřených studií. Atorvastatin není indikován k
léčbě pacientů mladších 10 let. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2,
avšak na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Jiné lékové formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Způsob podání
Tulip Neo je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou,
užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.

4.3 Kontraindikace

Tulip Neo je kontraindikován u pacientů:
- s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
uvedenou v bodě 6.- s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením
sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot
- v těhotenství, období kojení a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají vhodnou
antikoncepci (viz bod 4.6)
- léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játra
Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby, a poté v pravidelných intervalech. Pacientům, u
kterých se zjistí jakékoliv známky či symptomy naznačující jaterní poškození, mají být provedeny
jaterní funkční testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být pečlivě sledováni až
do doby, než se hodnoty normalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více než
trojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku přípravku Tulip Neo snížit nebo
přípravek vysadit (viz bod 4.8).
Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je
nutné léčit přípravkem Tulip Neo s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)
V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické choroby srdeční, kteří
nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA), byl vyšší
výskyt hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve
srovnání s placebem. Zvýšené riziko bylo zaznamenáno zejména u pacientů, kteří prodělali
hemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. U pacientů s
hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem v anamnéze je poměr rizika a
přínosu při užívání atorvastatinu 80 mg nejasný a před zahájením léčby má být pečlivě zváženo
potenciální riziko hemoragické cévní mozkové příhody (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo
Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých
případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou
progredovat do rhabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně
zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot),
myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny.

Před zahájením léčby

Atorvastatin je nutné předepisovat s opatrností pacientům s predisponujícími faktory pro
rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné zjistit hladinu kreatinfosfokinázy (CK)
v následujících případech:
- porucha funkce ledvin
- hypotyreóza
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění
- svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze
- jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu
- u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost
predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu
- případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a
zvláštní skupiny pacientů včetně subpopulací s geneticky podmíněnými onemocněními (viz bod
5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno
klinické monitorování.

Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být
zahájena.

Měření kreatinfosfokinázy

Kreatinfosfokinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná
příčina zvýšení CK, jelikož to ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK ve výchozím stavu léčby
významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám, měly by být pro potvrzení výsledků
přeměřeny během dalších 5 až 7 dnů.

Během léčby

- Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště jsou-li provázeny
malátností nebo horečkou.
- Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK.
Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčba má být přerušena.
- Jsou-li svalové příznaky závažné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když
hladiny CK jsou ≤ 5x ULN.
- Jestliže symptomy samy ustoupí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání
atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a za pečlivého monitorování.
- Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví-li se klinicky významné zvýšení hladin CK (>
10x ULN), nebo je-li diagnostikována či předpokládána rhabdomyolýza.

Souběžná léčba jinými léčivými přípravky

Riziko rhabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které
mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo
inhibitory transportních proteinů (jako např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin,
stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir nebo inhibitory HIV
proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.).

Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a dalších fibrátů,
antivirotik k léčbě hepatitidy C (bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru), erytromycinu,
niacinu nebo ezetimibu. Je-li to možné, měly by být namísto těchto léků zváženy alternativní
(neinteraktivní) typy léčby.

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen
poměr rizika a přínosu souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou
koncentraci atorvastatinu, je doporučena nižší maximální dávka atorvastatinu. Kromě toho v případě
silných inhibitorů CYP3A4 by měla být zvážena nižší počáteční dávka atorvastatinu a doporučuje se
adekvátní klinické monitorování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou
a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj
objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Tulip
Neo a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Pediatrická populace
Ve 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení Tannerovy stupnice a
měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní
dozrávání (viz bod 4.8).

Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s užíváním statinů, zejména při dlouhodobé léčbě, byly hlášeny výjimečné případy
intersticiálního plicního onemocnění (viz bod 4.8). Mezi projevy tohoto onemocnění patří dyspnoe,
neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, ztráta tělesné hmotnosti, horečka).
V případě podezření na rozvoj intersticiálního onemocnění plic u pacienta musí být léčba statiny
přerušena.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod
pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5.6 až
6.9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pomocné látky
Přípravek Tulip Neo obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistence protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů může vést ke zvýšení plazmatických
koncentrací atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko může být zvýšeno i při souběžném
podávání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii, jako
fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významnému zvýšení koncentrací atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některá antivirotika používaná k léčbě hepatitidy C (např.
elbasvir/grazoprevir) nebo inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir atd.) má být zabráněno, kdykoli je to možné. V případech, kdy se nelze vyhnout
souběžnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem, je třeba zvážit nižší úvodní a
maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta (viz Tabulka
1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při podávání erythromycinu
v kombinaci se statiny bylo zaznamenáno zvýšené riziko myopatie. Studie interakcí hodnotící vliv
admiodaronu či verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známy
inhibicí aktivity CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici
atorvastatinu. Proto při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 je třeba zvážit
nižší maximální dávku atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta.
Adekvátní klinické monitorování se doporučuje po zahájení či úpravě dávky inhibitoru.

Induktory CYP 3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A4 (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1) se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu
s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože pozdější podání atorvastatinu po
podání rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací
atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám, a
pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska
účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, letermovir) mohou zvýšit systémovou expozici
atorvastatinu (viz Tabulka 1). Vliv inhibice transportéru hepatálního zpětného vychytávání na
koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout,
doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování z hlediska účinnosti léčby (viz Tabulka 1).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s
cyklosporinem (viz bod 4.4).


Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání
kolestipolu a atorvastatinu (poměr koncentrace atorvastatinu = 74). Hypolipidemický účinek byl vyšší
při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu
s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
plazmatická koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené
digoxinem.

Perorální kontraceptiva
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatické koncentrace
norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového
času (o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo
hlášeno pouze několik případů klinicky signifikantních antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem
a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času.
Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých
intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo
vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením či
změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v pediatrické populaci
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při
léčbě dětí.

Lékové interakce

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg 2xd/
Ritonavir 200 mg 2xd, 8 dnů
(den 14 až 21)
40 mg 1. den, mg 20. den
9,4 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, nepřekračujte
dávku 10 mg atorvastatinu
denně. Je doporučeno klinické
sledování pacientů.
Telaprevir 750 mg každých hodin, 10 dnů
20 mg, JD 7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1xd po
dobu 28 dnů
8,7
Glekaprevir 400 mg jednou
denně /
Pibrentasvir 120 mg jednou
denně, 7 dní
10 mg 1x denně
po dobu 7 dní
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Lopinavir 400 mg 2xd/
Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů
20 mg 1xd po
dobu 4 dnů
5,9 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je doporučena
nižší udržovací dávka
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu překračujících mg je doporučeno klinické
sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2xd, dnů
80 mg 1xd po
dobu 8 dnů
4,5
Sachinavir 400 mg 2xd/
Ritonavir (300 mg 2xd od 5. -
7. dne, zvýšení na 400 mg 2xd
8. den), 4. – 18. den, 30 minut
po podání atorvastatinu
40 mg 1xd po
dobu 4 dnů
3,9 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je doporučena
nižší udržovací dávka
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu překračujících mg je doporučeno klinické
sledování pacientů.

Darunavir 300 mg 2xd/
Ritonavir 100 mg 2xd, 9 dnů
10 mg 1xd po
dobu 4 dnů
3,4
Itrakonazol 200 mg 1xd, 4 dny 40 mg JD 3,3
Fosamprenavir 700 mg 2xd/
Ritonavir 100 mg 2xd, 14 dnů
10 mg 1xd po
dobu 4 dnů
2,5
Fosamprenavir 1400 mg 2xd,
14 dnů
10 mg 1xd po
dobu 4 dnů
2,3
Nelfinavir 1250 mg 2xd, dnů
10 mg 1xd po
dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml
1xd *
40 mg, JD 1,37 Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy současně
s atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1xd, 28 dnů 40 mg, JD 1,51 Po zahájení léčby nebo po
úpravě dávky diltiazemu, je
doporučeno klinické sledování
pacientů.
Erythromycin 500 mg 4xd, dnů
10 mg, JD 1,33 Doporučují se nižší maximální
dávka a klinické sledování
pacientů.
Amlodipin 10 mg,
jednorázová dávka
80 mg, JD 1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4xd, týdny
10 mg 1xd po
dobu 2 týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2× denně, týdnů
40 mg 1×denně
po dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující suspenzi
hydroxidu hořečnatého a
hlinitého, 30 ml 4xd, 17 dnů
10 mg 1xd po
dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1xd, 14 dnů 10 mg po dobu dnů
0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1xd, 7 dnů
(souběžně podávaný)
40 mg, JD 1,12 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je souběžné
podání atorvastatinu
s rifampicinem doporučeno,
s klinickým sledováním.

Rifampicin 600 mg 1xd, 5 dnů
(oddělené dávky)
40 mg, JD 0,20
Gemfibrozil 600 mg 2xd, dnů
40 mg, JD 1,35 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1xd, 7 dnů 40 mg, JD 1,03 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
pacientů.
Boceprevir 800 mg 3xd,
dnů
40 mg, JD 2,3 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
pacientů. Dávka atorvastatinu
nesmí při souběžném podávání s
boceprevirem překročit denní
dávku 20 mg.

Elbasvir 50 mg jednou denně /
grazoprevir 200 mg jednou
denně, 13 dní
10 mg
jednorázově
1,95 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dnů

20 mg,
jednorázová
dávka

3,29 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku a atorvastatinu versus atorvastatin samotný.
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje jednu či více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické
koncentrace přípravků metabolizovaných CYP3A4. Konzumace jedné skleničky o
objemu 240 ml grapefruitové šťávy také vedla ke snížení AUC o 20,4 % aktivního
ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (nad 1,2 l denně po dobu
dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA
reduktázy (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8-16 h po dávce.
1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka; 2xd = dvakrát denně; 3xd = třikrát denně; 4xd =
čtyřikrát denně

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení.
80 mg 1xd po
dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1xd, 20 dnů 1,15 Pacienti užívající digoxin musí
být klinicky sledováni.
40 mg 1xd po
dobu 22 dnů
Perorální kontraceptiva 1xd,
měsíce
- norethisteron 1 mg
CoA reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Léčba matky atorvastatinem může u plodu snížit hladiny mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy
cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení hypolipidemik během těhotenství může mít
malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.
Z těchto důvodů se přípravek Tulip Neo nemá užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo
pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem Tulip Neo má být přerušena po celou dobu těhotenství
nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není (viz bod 4.3).

Kojení
Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U
potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce
jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy
užívající přípravek Tulip Neo kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz
bod 4.3).

Fertilita
Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tulip Neo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16066 pacientů
léčených v průměru 53 týdnů (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem
kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů ve srovnání se 4 % užívajících placebo.

Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven
profil nežádoucích účinků přípravku Tulip Neo v následujícím přehledu.

Uvedeny jsou podle odhadované frekvence: časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <
1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (≤ 1/10 000) a není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Časté: nazofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Časté: alergické reakce
Velmi vzácné: anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hyperglykemie
Méně časté: hypoglykemie, zvýšení tělesné hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchy
Méně časté: noční můry, insomnie

Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy
Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie
Vzácné: periferní neuropatie

Poruchy oka
Méně časté: rozmazané vidění
Vzácné: poruchy zraku

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: tinitus
Velmi vzácné: ztráta sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe

Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nauzea, průjem
Méně časté: zvracení, bolest v nadbřišku a podbřišku, říhání, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: hepatitida
Vzácné: cholestáza
Velmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, svědění, alopecie
Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevensova-
Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolesti zad
Méně časté: bolest šíje, svalová slabost
Vzácné: myopatie, myositida, rhabdomyolýza, ruptura svalu, tendinopatie, někdy komplikovaná
rupturou šlachy
Velmi vzácně: lupus-like syndrom
Četnost není známá: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní edém, slabost, pyrexie

Vyšetření
Časté: abnormální výsledky jaterních funkčních testů, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi
Méně časté: nález leukocytů v moči

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem
pozorován vzestup aminotransferáz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a
nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot)
sérových aminotransferáz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení bylo
závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických
studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů
HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u
0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti ve věku 10 až 17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně
podobný pacientům léčeným placebem. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou skupinách
byly, bez ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. Ve 3leté studii nebyl na základě hodnocení
celkového zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a hmotnosti
pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil bezpečnosti a
snášenlivosti byl u pediatrických pacientů podobný známému bezpečnostnímu profilu atorvastatinu u
dospělých pacientů.

Databáze klinické bezpečnosti obsahuje údaje o bezpečnosti u 520 pediatrických pacientů, kteří
užívali atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších než 6 let, 121 pacientů bylo ve věku 6-9 let a
392 pacientů bylo ve věku 10-17 let. Na základě dostupných údajů byly četnost, typ a závažnost
nežádoucích účinků u dětí podobné jako u dospělých.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
- sexuální dysfunkce
- deprese
- výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)
- diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze
v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.


4.9 Předávkování

Zvláštní léčba při předávkování přípravkem Tulip Neo neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je
třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat
jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá
léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10AA
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym
katalyzuje přeměnu 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů
včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi
nízké hustotě (VLDL) a uvolněny do plazmy k transportu do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké
hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a
následnou inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na
buněčném povrchu, čímž se zvyšuje vychytávání a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Atorvastatin vyvolává výrazné a trvalé zvýšení
aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin
účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií,
což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30 – 46 %), LDL-cholesterolu (o 41 – 61 %), apolipoproteinu B (o 34 – %) a triglyceridů (o 14 – 33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-
cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou shodné s výsledky u pacientů s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými
hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje
riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické, 8týdenní otevřené studii s použitím léčivého přípravku ze soucitu s dobrovolnou
možností prodloužení bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž u 89 byla identifikována homozygotní
familiární hypercholesterolemie. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu
přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.

Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil
účinek intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické
léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí intravaskulárního
ultrazvuku (IVUS) během angiografie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. V tomto
randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl
IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a to u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem
(n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 %
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární
endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, smrt jako důsledek koronárního
onemocnění) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l  0,(78,9 mg/dl  30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  28) a ve skupině s
pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l  0,7 (110 mg/dl  26)
oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl
ke statisticky významnému snížení průměrné hodnoty celkového cholesterolu (TC) o 34,1 %
(pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), průměrných hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a
průměrné hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k
nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl
zjištěn průměrný pokles CRP (C-reaktivní protein) o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve
skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž
extrapolovat na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

V této studii nebyl zkoumán vliv intenzivního snižování hladiny lipidů atorvastatinem na
kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Proto není znám klinický význam výše uvedených výsledků
s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod.

Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo
n=1548) s akutním koronárním syndromem (non Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).
Léčba byla zahájena během akutní fáze po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba
atorvastatinem v dávce 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového
parametru účinnosti (definovaného jako úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální IM, resuscitovaná srdeční
zástava nebo angina pectoris s prokázanou myokardiální ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující
na snížení rizika o 16 % (p=0,048). Důvodem bylo zejména 26 % snížení opakovaných hospitalizací
kvůli angině pectoris s prokázanou myokardiální ischémií (p=0,018). Další sekundární ukazatele samy
o sobě nedosáhly statistické významnosti (celkem: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL odpovídal údajům uvedeným v bodě 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ischemické choroby srdeční byl hodnocen v randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu
myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti
měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let,
kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6 mmol/l,
ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda,
specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko
první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a současně atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Snížení absolutního a relativního rizika pomocí atorvastatinu bylo následující:




Příhoda
Pokles
relativního
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Pokles
absolutního
rizika1 (%)


p-hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální IM
Celkové kardiovaskulární příhody
a revaskularizace
Celkové koronární příhody
36 %
20 %

29 %
100 vs. 154
389 vs. 483

178 vs. 247
1,1 %
1,9 %

1,4 %
0,0005
0,0008

0,0006
Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod,
p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 %
žen), prospěšný účinek z použití atorvastatinu bylo možno sledovat u mužů, ale nebyl potvrzen u žen,
pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární
mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla
nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární
cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů
léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem
(HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v
randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez
kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření v době studie, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby
sledování byl 3,9 let.

Snížení absolutního a relativního rizika atorvastatinem bylo následující:




Příhoda
Pokles
relativního
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Pokles
absolutního
rizika1 (%)


p-hodnota
Závažné kardiovaskulární
příhody (fatální a nefatální AIM,
němý IM, náhlá srdeční smrt na
ICHS, nestabilní angina pectoris,
CABG, PTCA, revaskularizace,
CMP)
IM (fatální a nefatální AIM,
němý IM)
CMP (fatální a nefatální)
37 %




42 %

48 %
83 vs. 127




38 vs. 64

21 vs. 39
3,2 %




1,9 %

1,3 %
0,0010




0,0070

0,0163
Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
AIM = akutní infarkt myokardu; CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass); ICHS = ischemická choroba
srdeční; IM = infarkt myokardu; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální
koronární angioplastika), CMP=cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pacientově pohlaví, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (úmrtí ve skupině na placebu vs. 61 úmrtí ve skupině na atorvastatinu, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří
prodělali CMP nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21-92 let
(průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední
LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby
placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15 %
(HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99 [sic] p=0,03 po úpravě vstupních
faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365) u atorvastatinu vs.
8,9 % (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2 % vs.
274/2366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %,
p=0,02) ve srovnání s placebem.
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou
CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % CI, 0,84-19,57), a
riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba;
HR 1,64; 95 % CI, 0,27-9,82).
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním
infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % CI, 1,14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.
102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů
s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny
pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u
atorvastatinu vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním
infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a vstupní
hladinou LDL-C ≥4 mmol/l byla provedena osmitýdenní otevřená studie ke zhodnocení
farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a snášenlivosti atorvastatinu. Do studie bylo
zařazeno celkem 39 dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový
stupeň ≥2 dle Tannerovy stupnice.

Úvodní dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkací tablety v kohortě A a 10 mg denně ve
formě tablet v kohortě B. V případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4.
týdnu a atorvastatin byl dobře snášen, bylo povoleno zvýšení dávky na dvojnásobek.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B ve 2. týdnu poklesly téměř u všech subjektů. U
subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu při prvním vyhodnocení po
zvýšení dávky. Střední hodnoty procentuálního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou
kohort bez ohledu na to, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se
hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina
celkového cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6 až
15 let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH
a výchozí hladina LDL cholesterolu ≥ 4mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve
vývojovém stupni 1 dle Tannerovy stupnice (obecně rozmezí 6 až 10 let). Dávkování atorvastatinu
(jednou denně) bylo u dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od let bylo zahájeno na 10 mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka
k dosažení cíle < 3,35 mmol/l LDL cholesterolu. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla
19,6 mg a průměrná vážená dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.
Průměrná výchozí hodnota (+/- směrodatná odchylka) LDL cholesterolu byla 6,12 (1,26) mmol/l, což
bylo cca 233 (48) mg/dl. Konečné výsledky viz níže uvedená Tabulka 3.
Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u
pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté
studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

Tabulka 3 Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií (mmol/l)
Časový bod N TC (S.D.) LDL-C
(S.D.)
HDL-C
(S.D.)
TG (S.D.) Apo B
(S.D.)#
Výchozí hodnota 271 7.(1.30)
6.(1.26)
1.(0.2663)
0.(0.47)
1.(0.28)**
30. měsíc 206 4.(0.77)*
3.(0.67)
1.(0.2796)
0.(0.38)*
0.(0.17)*
36. měsíc / ukončení
léčby
240 5.(0.86)
3.(0.81)
1.(0.2739)
0.(0.41)
0.(0.20)***
TC = celkový cholesterol; LDL-C = LDL cholesterol; HDL-C = HDL cholesterol; TG = triglyceridy;
Apo B = apolipoprotein B; “36. měsíc/ukončení léčby” zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů,
které ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců a také úplná 36měsíční data od
subjektů, které dokončily 36měsíční účast; “*”= N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207; “**”= N
pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270; “***” = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto
parametru bylo 243; “#”=g/L pro Apo B.

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let
Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto chlapců a dívek po menarché ve věku 10 – 17 let (střední věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární
hypercholesterolémií (FH) či těžkou hypercholesterolémií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů
randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po
dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (jednou denně) byla 10 mg první týdny, a pokud hladina LDL-C byla >3,36 mmol/l, dávka byla zvýšena na 20 mg. Atorvastatin
signifikantně snížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triglyceridů a
apolipoproteinu B během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze. Střední hodnota dosažené hladiny LDL-C
byla 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině léčené atorsvastatinem, v porovnání s 5,mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo během 26týdenní dvojitě zaslepené
fáze.

Další pediatrická studie srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolémií ve
věku 10 – 18 let prokázala, že atorvastatin (N=25) vyvolal signifikantní snížení LDL-C ve 26. týdnu
(p<0,05) v porovnání s kolestipolem (N=31).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolémií (včetně homozygotní
hypercholesterolémie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle
odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let:
LDL-C byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost terapie atorvastatinem v dětském věku na snížení morbidity a mortality v
dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura upustila od požadavku předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve
věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní
familiární hypercholesterolemie, kombinované (smíšené) hypercholesterolemie, primární
hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s podanou dávkou. Po perorálním
podání mají potahované tablety s atorvastatinem v porovnání s perorálním roztokem 95 až 99 %
biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově
dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá
připisována presystémové clearance na sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo first-pass
metabolizmu v játrech.

Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin je vázán z více než 98 %
na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové metabolity a různé
beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA
reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace
Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že
by lék procházel signifikantní enterohepatální cirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z
plasmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 až hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.
Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů proteinu MDR1 (multi-drug resistance
protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání
atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob
než u mladých dospělých jedinců, přičemž účinky na lipidy byly u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace
V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6 – 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolémií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x
denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů – stupeň 1 dle Tannerovy stupnice
(n=15)), nebo atorvastatin 10 mg a 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň
≥2 dle Tannerovy stupnice (n=24)).
V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou
tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při
alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.
V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány
konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax a o
10 % nižší AUC – plocha pod křivkou) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a
nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin
Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo
na jeho účinek na lipidy.

Porucha funkce jater
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x
vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh
skóre B).

Polymorfizmus SLOC1BNa jaterním zpětném vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu se podílí
transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice
atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu
kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) souvisí s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC), než
u osob bez této genotypové varianty (c. 521TT). Geneticky narušené jaterní zpětné vychytávání
atorvastatinu je u těchto pacientů též možné. Možné důsledky na účinnost přípravku nejsou známy.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 4 testech in vitro a 1 testu in vivo atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní
potenciál. U potkanů nebyla zjištěna karcinogenita atorvastatinu, ale vysoké dávky u myší (které vedly
k 6-11krát vyšší AUC než AUC (0-24) dosažené u lidí při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek
hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.

Z experimentálních studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou
ovlivnit vývoj embrya či plodu. U potkanů, králíků a psů atorvastatin neměl vliv na fertilitu a nebyl
teratogenní, ovšem u dávek toxických pro matku byla pozorována fetální toxicita u potkanů a králíků.
Vývoj potomků potkanů byl opožděn a postnatální přežití se snížilo po expozici samic vysokým
dávkám atorvastatinu. U potkanů byly pozorovány důkazy placentárního přenosu. U potkanů jsou
plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se
atorvastatin či jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tulip Neo 10 mg potahované tablety, Tulip Neo 20 mg potahované tablety:
Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, uhličitan vápenatý, monohydrát laktosy, sodná sůl
kroskarmelosy, hyprolosa, polysorbát 80, magnesium-stearát.
Potahová vrstva: hypromelosa, makrogol 6000, oxid titaničitý (E 171).


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky: 6 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v Al/Al blistrech nebo PVC/PE/PVDC/Al blistrech, které jsou vloženy
do krabičky, nebo jsou baleny v HDPE lahvičkách uzavřených víčkem s vysoušedlem.
Velikost balení:
Al/Al blistr:
7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 91, 100 potahovaných tablet
PVC/PE/PVDC/Al blistr:
7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 100 potahovaných tablet
Lahvičky:
100, 250 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení,

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tulip Neo 10 mg potahované tablety: 31/215/22-C
Tulip Neo 20 mg potahované tablety: 31/216/22-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 4. Datum prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 4.