Tulip neo

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemika, inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10AA
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym
katalyzuje přeměnu 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů
včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi
nízké hustotě (VLDL) a uvolněny do plazmy k transportu do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké
hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a
následnou inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na
buněčném povrchu, čímž se zvyšuje vychytávání a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Atorvastatin vyvolává výrazné a trvalé zvýšení
aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin
účinně snižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií,
což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30 – 46 %), LDL-cholesterolu (o 41 – 61 %), apolipoproteinu B (o 34 – %) a triglyceridů (o 14 – 33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-
cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou shodné s výsledky u pacientů s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými
hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje
riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické, 8týdenní otevřené studii s použitím léčivého přípravku ze soucitu s dobrovolnou
možností prodloužení bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž u 89 byla identifikována homozygotní
familiární hypercholesterolemie. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu
přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.

Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil
účinek intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické
léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí intravaskulárního
ultrazvuku (IVUS) během angiografie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. V tomto
randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl
IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a to u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem
(n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 %
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární
endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, smrt jako důsledek koronárního
onemocnění) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l  0,(78,9 mg/dl  30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  28) a ve skupině s
pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l  0,7 (110 mg/dl  26)
oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl
ke statisticky významnému snížení průměrné hodnoty celkového cholesterolu (TC) o 34,1 %
(pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), průměrných hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a
průměrné hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k
nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl
zjištěn průměrný pokles CRP (C-reaktivní protein) o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve
skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž
extrapolovat na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

V této studii nebyl zkoumán vliv intenzivního snižování hladiny lipidů atorvastatinem na
kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Proto není znám klinický význam výše uvedených výsledků
s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod.

Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo
n=1548) s akutním koronárním syndromem (non Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).
Léčba byla zahájena během akutní fáze po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba
atorvastatinem v dávce 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového
parametru účinnosti (definovaného jako úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální IM, resuscitovaná srdeční
zástava nebo angina pectoris s prokázanou myokardiální ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující
na snížení rizika o 16 % (p=0,048). Důvodem bylo zejména 26 % snížení opakovaných hospitalizací
kvůli angině pectoris s prokázanou myokardiální ischémií (p=0,018). Další sekundární ukazatele samy
o sobě nedosáhly statistické významnosti (celkem: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL odpovídal údajům uvedeným v bodě 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ischemické choroby srdeční byl hodnocen v randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu
myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti
měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let,
kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6 mmol/l,
ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda,
specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko
první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a současně atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Snížení absolutního a relativního rizika pomocí atorvastatinu bylo následující:




Příhoda
Pokles
relativního
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Pokles
absolutního
rizika1 (%)


p-hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální IM
Celkové kardiovaskulární příhody
a revaskularizace
Celkové koronární příhody
36 %
20 %

29 %
100 vs. 154
389 vs. 483

178 vs. 247
1,1 %
1,9 %

1,4 %
0,0005
0,0008

0,0006
Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod,
p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 %
žen), prospěšný účinek z použití atorvastatinu bylo možno sledovat u mužů, ale nebyl potvrzen u žen,
pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární
mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla
nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární
cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů
léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem
(HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v
randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez
kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření v době studie, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby
sledování byl 3,9 let.

Snížení absolutního a relativního rizika atorvastatinem bylo následující:




Příhoda
Pokles
relativního
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Pokles
absolutního
rizika1 (%)


p-hodnota
Závažné kardiovaskulární
příhody (fatální a nefatální AIM,
němý IM, náhlá srdeční smrt na
ICHS, nestabilní angina pectoris,
CABG, PTCA, revaskularizace,
CMP)
IM (fatální a nefatální AIM,
němý IM)
CMP (fatální a nefatální)
37 %




42 %

48 %
83 vs. 127




38 vs. 64

21 vs. 39
3,2 %




1,9 %

1,3 %
0,0010




0,0070

0,0163
Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
AIM = akutní infarkt myokardu; CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass); ICHS = ischemická choroba
srdeční; IM = infarkt myokardu; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální
koronární angioplastika), CMP=cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pacientově pohlaví, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (úmrtí ve skupině na placebu vs. 61 úmrtí ve skupině na atorvastatinu, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří
prodělali CMP nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21-92 let
(průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední
LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby
placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15 %
(HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99 [sic] p=0,03 po úpravě vstupních
faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365) u atorvastatinu vs.
8,9 % (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2 % vs.
274/2366, 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %,
p=0,02) ve srovnání s placebem.
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou
CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % CI, 0,84-19,57), a
riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba;
HR 1,64; 95 % CI, 0,27-9,82).
• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním
infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % CI, 1,14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.
102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů
s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny
pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u
atorvastatinu vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním
infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a vstupní
hladinou LDL-C ≥4 mmol/l byla provedena osmitýdenní otevřená studie ke zhodnocení
farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a snášenlivosti atorvastatinu. Do studie bylo
zařazeno celkem 39 dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový
stupeň ≥2 dle Tannerovy stupnice.

Úvodní dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkací tablety v kohortě A a 10 mg denně ve
formě tablet v kohortě B. V případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4.
týdnu a atorvastatin byl dobře snášen, bylo povoleno zvýšení dávky na dvojnásobek.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B ve 2. týdnu poklesly téměř u všech subjektů. U
subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu při prvním vyhodnocení po
zvýšení dávky. Střední hodnoty procentuálního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou
kohort bez ohledu na to, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se
hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina
celkového cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6 až
15 let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH
a výchozí hladina LDL cholesterolu ≥ 4mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve
vývojovém stupni 1 dle Tannerovy stupnice (obecně rozmezí 6 až 10 let). Dávkování atorvastatinu
(jednou denně) bylo u dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od let bylo zahájeno na 10 mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka
k dosažení cíle < 3,35 mmol/l LDL cholesterolu. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla
19,6 mg a průměrná vážená dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.
Průměrná výchozí hodnota (+/- směrodatná odchylka) LDL cholesterolu byla 6,12 (1,26) mmol/l, což
bylo cca 233 (48) mg/dl. Konečné výsledky viz níže uvedená Tabulka 3.
Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u
pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté
studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

Tabulka 3 Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií (mmol/l)
Časový bod N TC (S.D.) LDL-C
(S.D.)
HDL-C
(S.D.)
TG (S.D.) Apo B
(S.D.)#
Výchozí hodnota 271 7.(1.30)
6.(1.26)
1.(0.2663)
0.(0.47)
1.(0.28)**
30. měsíc 206 4.(0.77)*
3.(0.67)
1.(0.2796)
0.(0.38)*
0.(0.17)*
36. měsíc / ukončení
léčby
240 5.(0.86)
3.(0.81)
1.(0.2739)
0.(0.41)
0.(0.20)***
TC = celkový cholesterol; LDL-C = LDL cholesterol; HDL-C = HDL cholesterol; TG = triglyceridy;
Apo B = apolipoprotein B; “36. měsíc/ukončení léčby” zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů,
které ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců a také úplná 36měsíční data od
subjektů, které dokončily 36měsíční účast; “*”= N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207; “**”= N
pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270; “***” = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto
parametru bylo 243; “#”=g/L pro Apo B.

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let
Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto chlapců a dívek po menarché ve věku 10 – 17 let (střední věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární
hypercholesterolémií (FH) či těžkou hypercholesterolémií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů
randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po
dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (jednou denně) byla 10 mg první týdny, a pokud hladina LDL-C byla >3,36 mmol/l, dávka byla zvýšena na 20 mg. Atorvastatin
signifikantně snížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triglyceridů a
apolipoproteinu B během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze. Střední hodnota dosažené hladiny LDL-C
byla 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině léčené atorsvastatinem, v porovnání s 5,mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo během 26týdenní dvojitě zaslepené
fáze.

Další pediatrická studie srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolémií ve
věku 10 – 18 let prokázala, že atorvastatin (N=25) vyvolal signifikantní snížení LDL-C ve 26. týdnu
(p<0,05) v porovnání s kolestipolem (N=31).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolémií (včetně homozygotní
hypercholesterolémie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle
odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let:
LDL-C byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost terapie atorvastatinem v dětském věku na snížení morbidity a mortality v
dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura upustila od požadavku předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve
věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní
familiární hypercholesterolemie, kombinované (smíšené) hypercholesterolemie, primární
hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).