Sovaldi

Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je rozsáhle metabolizován. Aktivní metabolit se tvoří
v hepatocytech a nebyl pozorován v plazmě. Převládající Je vytvářen sekvenčními dráhami a paralelními dráhami vzhledem k tvorbě aktivního metabolitu.

Absorpce

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a převládajícího metabolitu v oběhu GS-331007 byly
hodnoceny u dospělých zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C. Po perorálním
podání byl sofosbuvir rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována za
~0,5-2 hodiny po podání dávky, bez ohledu na výšku dávky. Maximální plazmatická koncentrace
GS-331007 byla pozorována mezi 2 až 4 hodinami po podání dávky. Na základě populační
farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV genotypů 1 až 6 AUC0-24 v ustáleném stavu pro sofosbuvir a GS-331007 1 010 ng•h/ml, resp. 7 200 ng•h/ml.
V porovnání se zdravými jedinci sofosbuvir a GS-331007 o 57 % vyšší, resp. o 39 % nižší.

Vliv jídla
Při podání jedné dávky sofosbuviru spolu se standardizovaným jídlem s vysokým obsahem tuku se
oproti podání nalačno zpomalila rychlost absorpce sofosbuviru. Rozmezí absorpce sofosbuviru se
zvýšilo přibližně 1,8násobně, přičemž vliv na maximální koncentraci byl nízký. Expozice GS-nebyla přítomností jídla s vysokým obsahem tuku ovlivněna.

Distribuce

Sofosbuvir není substrátem transportérů pro jaterní vychytávání, polypeptidu 1B1 nebo 1Btransportujícího organické anionty organických aniontů GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1,
OATP1B3 a OCT1. GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir je přibližně z 85 % navázán na proteiny lidské plazmy až 20 μg/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla
v lidské plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru podané zdravým jedincům byl
poměr 14C radioaktivity v krvi k plazmě 0,7.

Biotransformace

Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový
analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové
skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A fosforamidátu proteinem HINT1 fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede ke tvorbě
nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá anti-HCV
aktivitu in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou substráty nebo inhibitory UGT1A1 nebo enzymů
CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6.

Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru odpovídal sofosbuvir přibližně za 4 %
a GS-331007 za > 90 % systémové expozice léku metabolity upraven podle molekulární hmotnosti
Eliminace

Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace dávky vyšší než
92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část
dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007, přičemž
velká část je eliminována aktivně. Medián terminálního poločasu byl 0,4 hodiny pro sofosbuvir a
27 hodin pro GS-331007.

Linearita/nelinearita

Linearita dávky sofosbuviru a jeho hlavního metabolitu GS-331007 byla vyhodnocena u zdravých
jedinců nalačno. Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 400 mg
téměř přímo úměrné dávce.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví a etnikum
U sofosbuviru a GS-331007 nebyly identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly
v souvislosti s pohlavím nebo etnikem.

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném
věkovém rozmezí GS-331007. Klinické studie sofosbuviru zahrnovaly 65 pacientů ve věku 65 a více let. Míry odpovědí
pozorované u pacientů starších 65 let byly podobné jako u mladších pacientů ve všech skupinách
léčby.

Porucha funkce ledvin
Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin GS-331007 v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v
tabulce 24.

Tabulka 24: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici metabolitu, GS-331007 v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin

6XEMHNW\Lehká RI
≥50 a
<80 ml/min/
1,73 m2Středně těžká
RI
≥30 a
<50 ml/min/
1,73Těžká RI 
<30 ml/min/
1,73 m2ESRD vyžadující dialýzu<30 ml/min/
1,73 m2ESRD
vyžadující
dialýzu
Dávka
podána
hodinu
před
dialýzou
Dávka
podána
hodinu po
dialýze
Sofosbuvir 1,6násobné
↑ 
↑ 
2,7násobné
↑ 
1,3násobné
↑ 
ㄬ㙮↑ 
縀㉮↑ 
ㄬ㥮↑ 
GS↑ 
ㄬ㥮↑ 
5,5násobné
↑ 
≥10násobné
↑ 
≥20násobné
↑ 
~7násobné
↑ 
↑ 
 
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru
dospělým jedincům HCV negativním s lehkou a jedincům s ESRD vyžadujícím hemodialýzu oproti dospělým jedincům s normální funkcí ledvin
poměrem přibližně 53 %. Po jedné dávce 400 mg sofosbuviru bylo 4hodinovou hemodialýzou
odstraněno 18 % podané dávky sofosbuviru.

U dospělých pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem mg s ribavirinem ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin.

V klinických hodnoceních ledipasviru/sofosbuviru a sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru a metabolitu GS-331007 u dospělých pacientů
infikovaných HCV a s ESRD vyžadujícím dialýzu, léčených ledipasvirem/sofosbuvirem dobu 8, 12 a 24 týdnů, nebo sofosbuvirem/velpatasvirem s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru
dospělým pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater C podle CPT126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-24 pro
GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza
u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza neměla klinicky významný vliv na
expozici sofosbuviru a GS-331007. U pacientů s lehkou, středně těžkou až těžkou poruchou funkce
jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování sofosbuviru
Pediatrická populace
Expozice sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku od 3 let byly podobné jako
expozice u dospělých zjištěných ve studiích fáze 2/3 po podání sofosbuviru. Farmakokinetika
sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku <3 let nebyla stanovena
Farmakokinetický
Bylo prokázáno, že účinnost ve smyslu rychlé virologické odpovědi korelovala s expozicí sofosbuviru
a GS-331007. Pro žádnou z těchto látek však nebylo dokázáno, že je obecným náhradním ukazatelem
účinnosti