Stivarga

Absorpce
Regorafenib dosahuje průměrných maximálních plasmatických hladin 2,5 mg/l přibližně 3 až 4 hodiny
po jednorázové perorální dávce 160 mg podávané jako 4 tablety o obsahu 40 mg v jedné tabletě. Po
jednorázových dávkách 60 mg nebo 100 mg byla průměrná relativní biologická dostupnost tablet ve
srovnání s perorálním roztokem 69 %, respektive 83 %.

Koncentrace regorafenibu a jeho hlavních farmakologicky aktivních metabolitů nejvyšší, když byl podáván po nízkotučné obsahu tuku, nebo se stavem nalačno. Expozice regorafenibu se zvýšila o 48 %, když byl podáván se
snídaní o vysokém obsahu tuku, a o 36 %, když byl podáván po nízkotučné snídani, ve srovnání se
stavem nalačno. Expozice metabolitům M-2 regorafenib podáván s nízkotučnou snídaní, ve srovnání se stavem nalačno, a nižší, když je podáván se
snídaní o vysokém obsahu tuku, ve srovnání se stavem nalačno.

Distribuce
Časové profily koncentrace v plasmě pro regorafenib a rovněž pro hlavní cirkulující metabolity
prokázaly mnohočetná maxima v průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu, což je připisováno
enterohepatální cirkulaci. Vazba regorafenibu na proteiny lidské plasmy je in vitro vysoká vitro vazba na proteiny u M-2 a M-5 je vyšší Metabolity M-2 a M-5 jsou slabými substráty P-gp. Metabolit M-5 je slabý substrát BCRP.

Biotransformace
Regorafenib je metabolizován primárně v játrech oxidativním metabolismem zprostředkovaným
CYP3A4 a rovněž glukuronidací zprostředkovanou UGT1A9. V plasmě byly identifikovány dva
hlavní a šest vedlejších metabolitů regorafenibu. Hlavní cirkulující metabolity regorafenibu v plasmě u
člověka jsou M-2 podobné koncentrace jako regorafenib v ustáleném stavu. M-2 je dále metabolizován oxidativní cestou
zprostředkovanou CYP3A4 a rovněž glukuronidací zprostředkovanou UGT1A9.

Metabolity mohou být redukovány nebo hydrolyzovány mikrobiální flórou v trávicím traktu, což
umožňuje reabsorpci nekonjugované léčivé látky a metabolitů
Eliminace
Po perorálním podání v různých studiích se průměrný biologický poločas regorafenibu a jeho
metabolitu M-2 v plasmě pohybuje od 20 do 30 hodin. Průměrný biologický poločas metabolitu M-je asi 60 hodin Přibližně 90 % radioaktivní dávky se objevilo během 12 dnů po podání a asi 71 % dávky se vyloučilo
ve stolici formě glukuronidů. Vylučování glukuronidů močí se snížilo pod 10 % v ustálených stavech. Původní
látka nalezená ve stolici by mohla pocházet z degradace glukuronidů nebo redukce metabolitu M-M-5 může být redukován na M-4 mikrobiální flórou v trávicím traktu, což umožní reabsorpci M-karboxylová
Linearita/nelinearita
Systémová expozice regorafenibu v ustáleném stavu se zvyšuje proporcionálně až do dávky 60 mg a
méně proporcionálně při dávkách nad 60 mg. Akumulace regorafenibu v ustáleném stavu vede asi k
2násobnému zvýšení plasmatických koncentrací, což odpovídá biologickému poločasu a frekvenci
dávkování. V ustáleném stavu dosahuje regorafenib průměrných maximálních hladin v plasmě asi
3,9 mg/l plasmatických koncentrací v ustáleném stavu je menší než 2.
Oba metabolity, M-2 a M-5, vykazují nelineární akumulaci, která může být způsobena enterohepatální
recyklací nebo saturací UGT1A9 cesty. Zatímco plasmatické koncentrace M-2 a M-5 po jednorázové
dávce regorafenibu jsou daleko nižší než koncentrace mateřské látky, jsou plasmatické koncentrace
M-2 a M-5 v ustáleném stavu srovnatelné s koncentracemi regorafenibu.

Porucha funkce jater
Expozice regorafenibu a jeho metabolitům M-2 a M-5 je srovnatelná u pacientů s lehkou poruchou
funkce jater Omezené údaje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jednorázové dávce 100 mg regorafenibu podobnou expozici ve srovnání s pacienty s normální funkcí
jater. Nejsou k dispozici žádné údaje u pacientů se poruchou funkce jater skóre C podle
Child-Pughovy klasifikace zvýšena u této populace pacientů.

Porucha funkce ledvin
Dostupné klinické údaje a farmakokinetické modelování za fyziologických podmínek ukazují
podobnou expozici regorafenibu a jeho metabolitům M-2 a M-5 v ustáleném stavu u pacientů s lehkou
nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. U
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin byla
expozice regorafenibu podobná, zatímco expozice M-2 a M-5 byla snížena asi o 30 % za podmínek
ustáleného stavu, což není považováno za klinicky relevantní.
Farmakokinetika regorafenibu nebyla hodnocena u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění.
Farmakokinetické modelování za fyziologických podmínek však nepředpovídá žádnou významnou
změnu expozice u těchto pacientů.

Starší pacienti
Věk neovlivňoval farmakokinetiku regorafenibu v hodnoceném věkovém rozmezí
Pohlaví
Farmakokinetika regorafenibu není ovlivněna pohlavím.

Etnické rozdíly
Expozice regorafenibu pozorovaná u různých asijských populací stejném rozmezí jako u bělochů.

Srdeční elektrofyziologie/prodloužení QT
Nebyly pozorovány žádné účinky na prodloužení QTc intervalu po podání 160 mg regorafenibu v
ustáleném stavu ve zvláštní QT studii u mužů a žen s nádorovým onemocněním.