Opdualag

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Hodnocení statusu exprese PD-LPři hodnocení statusu exprese PD-L1 nádoru je důležité použít dobře validovanou a robustní
metodiku.

Imunitně podmíněné nežádoucí účinky
U nivolumabu v kombinaci s relatlimabem se mohou vyskytnout imunitně podmíněné nežádoucí
účinky vyžadující náležitou léčbu včetně nasazení kortikosteroidů a úpravy léčby
Současně se mohou vyskytnout imunitně podmíněné nežádoucí účinky postihující zároveň více než
jeden orgánový systém.

Pacienti mají být průběžně sledováni účinek přípravku Opdualag se může objevit kdykoli během podávání nebo po ukončení léčby.

Při podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky má být provedeno příslušné vyhodnocení pro
potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Podle závažnosti nežádoucího účinku má být
přípravek Opdualag vysazen a mají se podat kortikosteroidy. Jestliže je pro léčení nežádoucího účinku
použita imunosuprese kortikosteroidy, musí být po zlepšení dávka snižována postupně po dobu
nejméně jednoho měsíce. Rychlé snížení dávky by mohlo vést ke zhoršení nebo recidivě nežádoucího
účinku. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení navzdory použití kortikosteroidů, je třeba
přidat jinou imunosupresivní léčbu než kortikosteroidy.

Přípravek Opdualag nemá být znovu nasazen, dokud pacient dostává imunosupresivní dávky
kortikosteroidů nebo jinou imunosupresivní léčbu. K předcházení oportunním infekcím u pacientů
dostávajících imunosupresivní terapii se může použít profylaktické podání antibiotik.

V případě závažných opakujících se imunitně podmíněných nežádoucích účinků a jakýchkoli život
ohrožujících imunitně podmíněných nežádoucích účinků musí být přípravek Opdualag trvale vysazen.

Imunitně podmíněná pneumonitida
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byla pozorována závažná pneumonitida nebo
intersticiální plicní onemocnění včetně fatálního případu monitorovány známky a příznaky pneumonitidy, jako jsou rentgenové změny typu mléčného skla, ložiskové infiltrátyzákladním onemocněním je třeba vyloučit.

U pneumonitidy 3. nebo 4. stupně musí být podávání přípravku Opdualag ukončeno trvale a mají být
nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 2 až 4 mg/kg methylprednisolonu denně.

U kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 mg/kg methylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu
nasadit přípravek Opdualag po postupném snížení dávky kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení
nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze dávku kortikosteroidů zvýšit na dávku
odpovídaící 2 až 4 mg/kg methylprednisolonu denně a musí být trvale ukončeno podávání přípravku
Opdualag.

Imunitně podmíněná kolitida
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byly pozorovány závažné průjmy nebo kolitida
bolest břicha a hlen a/nebo krev ve stolici. U pacientů s imunitně podmíněnou kolitidou refrakterní na
léčbu kortikosteroidy byla hlášena cytomegalovirová Infekční a jiné možné etiologie průjmu je třeba vyloučit; musí se tedy provést vhodné laboratorní testy
a další vyšetření. Pokud je potvrzena diagnóza imunitně podmíněné kolitidy refrakterní na léčbu
kortikosteroidy, je třeba zvážit přidání jiného imunosupresiva k terapii kortikosteroidy nebo náhradu
této terapie.

U průjmu nebo kolitidy 4. stupně musí být trvale ukončeno podávání přípravku Opdualag a mají být
nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 až 2 mg/kg methylprednisolonu denně.

U průjmu nebo kolitidy 3. stupně má být přípravek Opdualag vysazen a mají být nasazeny
kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 až 2 mg/kg methylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu
nasadit přípravek Opdualag po postupném snížení dávky kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení
nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, podávání přípravku Opdualag musí být trvale
ukončeno.

U průjmu nebo kolitidy 2. stupně má být přípravek Opdualag vysazen. Přetrvávající průjem nebo
kolitida mají být léčeny podáním kortikosteroidů v dávce odpovídající 0,5–1 mg/kg
methylprednisolonu denně. Po zlepšení může být v případě potřeby po postupném snížení dávky
kortikosteroidů přípravek Opdualag znovu nasazen. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví
zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze zvýšit dávku kortikosteroidů na dávku odpovídající
až 2 mg/kg methylprednisolonu denně a podávání přípravku Opdualag musí být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná hepatitida
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byla pozorována závažná hepatitida Pacienti mají být monitorováni kvůli známkám a příznakům hepatitidy, jako je zvýšení transamináz a
celkového bilirubinu. Infekční etiologie a etiologie spojená se základním onemocněním má být
vyloučena.

Dojde-li ke zvýšení AST nebo ALT na více než 5násobek ULN bez ohledu na výchozí hodnotu,
zvýšení celkového bilirubinu na více než 3násobek ULN nebo současnému zvýšení AST nebo ALT na
více než 3násobek ULN a zvýšení celkového bilirubinu na více než 2násobek ULN, musí být
přípravek Opdualag trvale vysazen a nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 až 2 mg/kg
methylprednisolonu denně.

Při zvýšení AST/ALT na více než 3násobek a až do 5násobku ULN nebo při zvýšení celkového
bilirubinu na více než 1,5násobek a až do 3násobku ULN musí být přípravek Opdualag vysazen.
Přetrvávající zvýšení těchto laboratorních hodnot má být léčeno kortikosteroidy v dávce odpovídající
0,5–1 mg/kg methylprednisolonu denně. Po zlepšení může být v případě potřeby po postupném
snížení dávky kortikosteroidů přípravek Opdualag znovu nasazen. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se
nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, má být zvýšena dávka kortikosteroidů na dávku
odpovídající 1 až 2 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání přípravku Opdualag musí být trvale
ukončeno.

Imunitně podmíněná nefritida a porucha funkce ledvin
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byla pozorována závažná nefritida a porucha
funkce ledvin nebo poruchy funkce ledvin. U většiny pacientů dochází k asymptomatickému nárůstu kreatininu
v séru. Etiologie spojená se základním onemocněním má být vyloučena.

Při zvýšení kreatininu v séru 4. stupně musí být podávání přípravku Opdualag trvale ukončeno a mají
být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 až 2 mg/kg methylprednisolonu denně.

Při zvýšení kreatininu v séru 2. nebo 3. stupně má být přípravek Opdualag vysazen a nasazeny
kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5 až 1 mg/kg methylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu
nasadit přípravek Opdualag po postupném snížení dávky kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení
nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze kortikosteroidy zvýšit na dávku
odpovídající 1 až 2 mg/kg methylprednisolonu denně a podávání přípravku Opdualag musí být trvale
ukončeno.

Imunitně podmíněné endokrinopatie
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byly pozorovány závažné endokrinopatie jako
hypotyreóza, hypertyreóza, adrenální insuficience hypofyzitida pozorovány při monoterapii nivolumabem a potenciálně se mohou vyskytnout u nivolumabu
v kombinaci s relatlimabem
Pacienti mají být sledováni z hlediska klinických známek a příznaků endokrinopatií a hyperglykémie
a z hlediska změn funkce štítné žlázy na základě klinického zhodnocenístavu, bolest břicha, neobvyklé střevní projevy a hypotenze, nebo nespecifické symptomy, které se
mohou podobat jiným příčinám jako mozkovým metastázám nebo základnímu onemocnění. Pokud
není zjištěna jiná etiologie, mají být příznaky nebo symptomy endokrinopatií považovány za imunitně
podmíněné.

Dysfunkce štítné žlázy
U symptomatické hypotyreózy má být přípravek Opdualag vysazen a podle potřeby má být zahájena
hormonální substituční léčba. U symptomatické hypertyreózy má být přípravek Opdualag vysazen
a podle potřeby má být zahájena léčba tyreostatiky. Pokud existuje podezření na akutní zánět štítné
žlázy, má být zváženo nasazení kortikosteroidů v dávce odpovídající 1–2 mg/kg methylprednisolonu
denně. Po zlepšení může být v případě potřeby po postupném snížení dávky kortikosteroidů přípravek
Opdualag znovu nasazen. Monitorování funkce štítné žlázy má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna
odpovídající hormonální substituční léčba. U život ohrožující hypertyreózy hypotyreózy musí být přípravek Opdualag trvale vysazen.

Adrenální insuficience
U závažné Opdualag trvale vysazen. U symptomatické adrenální insuficience 2. stupně má být přípravek
Opdualag vysazen a podle potřeby má být zahájena fyziologická substituce kortikosteroidů.
Monitorování funkce nadledvin a hladin hormonů má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna
odpovídající substituce kortikosteroidů.

Hypofyzitida
U život ohrožující hypofyzitidy symptomatické hypofyzitidy 2. nebo 3. stupně má být přípravek Opdualag vysazen a podle potřeby má
být zahájena hormonální substituční léčba. Pokud existuje podezření na akutní zánět hypofýzy, má být
zváženo nasazení kortikosteroidů v dávce odpovídající 1–2 mg/kg methylprednisolonu denně. Po
zlepšení může být v případě potřeby po postupném snížení dávky kortikosteroidů přípravek Opdualag
znovu nasazen. Monitorování funkce hypofýzy a hladin hormonů má i nadále pokračovat, aby byla
zajištěna odpovídající hormonální substituční léčba.

Diabetes mellitus
U symptomatického diabetu má být přípravek Opdualag vysazen a podle potřeby má být zahájena
substituční léčba inzulinem. Monitorování krevního cukru má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna
odpovídající substituce inzulinu. U život ohrožujícího diabetu musí být přípravek Opdualag trvale
vysazen.

Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byla pozorována závažná vyrážka Podávání přípravku Opdualag má být přerušeno při vyrážce 3. stupně a ukončeno při stupni 4.
Závažná vyrážka má být léčena vysokými dávkami kortikosteroidů odpovídajícími dávce 1 až 2 mg/kg
methylprednisolonu denně.

Vzácné případy SJS a TEN, některé z nich s fatálním výsledkem, byly pozorovány u monoterapie
nivolumabem a potenciálně se mohou vyskytnout u nivolumabu v kombinaci s relatlimabem. Pokud je
podezření na příznaky nebo známky SJS nebo TEN, má být léčba přípravkem Opdualag přerušena
a pacient má být doporučen k vyšetření a léčbě na specializovaném oddělení. Pokud je během
používání přípravku Opdualag u pacienta potvrzena diagnóza SJS nebo TEN, doporučuje se trvalé
ukončení léčby
Opatrnosti je třeba, pokud se zvažuje použití přípravku Opdualag u pacienta, u kterého se dříve
vyskytla závažná nebo život ohrožující kožní nežádoucí reakce na předchozí léčbu jinými
imunostimulačními protinádorovými léky.

Imunitně podmíněná myokarditida
Při léčbě nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byla pozorována závažná imunitně podmíněná
myokarditida. Diagnóza myokarditidy vyžaduje vysokou míru obezřetnosti. Pacienti s kardiálními
nebo kardiopulmonálními příznaky mají být vyšetřeni s ohledem na potenciální myokarditidu. Pokud
podezření na myokarditidu existuje, má být urychleně zahájeno podávání vysokých dávek
kortikosteroidů konzultován kardiolog a zahájeno diagnostické vyšetření podle aktuálně platných klinických postupů.
Jakmile je stanovena diagnóza myokarditidy, má být léčba přípravkem Opdualag přerušena nebo
trvale ukončena, jak je popsáno níže.

U myokarditidy 3. nebo 4. stupně musí být podávání přípravku Opdualag trvale ukončeno a mají být
nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 2 až 4 mg/kg methylprednisolonu denně
U myokarditidy 2. stupně má být přípravek Opdualag vysazen a zahájena léčba kortikosteroidy
v dávce odpovídající 1 až 2 mg/kg methylprednisolonu denně. Po zlepšení lze po postupném snížení
dávky kortikosteroidů zvážit opětovné zahájení léčby přípravkem Opdualag. Jestliže dojde ke zhoršení
nebo se nedostaví zlepšení přes nasazení kortikosteroidů, mají být kortikosteroidy zvýšeny na dávku
odpovídající 2 až 4 mg/kg methylprednisolonu denně a přípravek Opdualag musí být trvale vysazen

Jiné imunitně podmíněné nežádoucí účinky
Následující klinicky významné imunitně podmíněné nežádoucí účinky byly u pacientů léčených
nivolumabem v kombinaci s relatlimabem hlášeny vzácně: uveitida, pankreatitida, syndrom
Guillainův-Barrého, myositida/rhabdomyolýza, encefalitida, hemolytická anemie, syndrom
Vogtův-Koyanagiho-Haradův
Následující další klinicky významné imunitně podmíněné nežádoucí účinky byly u pacientů léčených
nivolumabem v monoterapii nebo nivolumabem v kombinaci s jinými schválenými látkami hlášeny
vzácně: demyelinizace, autoimunitní neuropatie gravis, myastenický syndrom, aseptická meningitida, gastritida, sarkoidóza, duodenitida,
hypoparathyreóza a neinfekční cystitida.

U podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky má být provedeno příslušné vyšetření
k potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Podle závažnosti nežádoucího účinku má být
přípravek Opdualag vysazen a mají se podat kortikosteroidy. Po zlepšení lze přípravek Opdualag po
postupném snížení dávky kortikosteroidů znovu nasadit. V případě závažných opakujících se imunitně
podmíněných nežádoucích účinků a jakýchkoli život ohrožujících imunitně podmíněných nežádoucích
účinků musí být přípravek Opdualag trvale vysazen.

Další důležitá upozornění a opatření, včetně skupinových účinků
U pacientů léčených inhibitory PD-1 byla po uvedení na trh hlášena rejekce transplantátu solidního
orgánu. Léčba nivolumabem v kombinaci s relatlimabem může u příjemců transplantovaných
solidních orgánů zvýšit riziko rejekce. U těchto pacientů je nutné zvážit přínos léčby nivolumabem
v kombinaci s relatlimabem oproti riziku možné rejekce orgánu.

Hemofagocytující lymfohistiocytóza nivolumabem v kombinaci s relatlimabem a při kombinaci nivolumabu s dalšími látkami, fatální
příhoda byla hlášena u nivolumabu v kombinaci s relatlimabem. Pokud je nivolumab podáván
v kombinaci s relatlimabem, je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pokud je HLH potvrzena, má být
podávání nivolumabu v kombinaci s relatlimabem ukončeno a zahájena léčba HLH.

U pacientů léčených nivolumabem před nebo po alogenní transplantaci krvetvorných kmenových
buněk s fatálním výsledkem. Léčba nivolumabem v kombinaci s relatlimabem může zvýšit riziko těžké
GvHD a úmrtí u pacientů, kterým byla předtím provedena alogenní HSCT, a to zvláště u pacientů
s GvHD v anamnéze. U těchto pacientů je nutné zvážit přínos léčby nivolumabem v kombinaci
s relatlimabem oproti možnému riziku.

Reakce na infuzi
V klinických studiích s nivolumabem v kombinaci s relatlimabem byly hlášeny závažné reakce na
infuzi s přípravkem Opdualag ukončena a zahájena příslušná léčba. Pacienti s lehkou nebo středně těžkou
reakcí na infuzi mohou dostávat přípravek Opdualag za současného pečlivého sledování a s použitím
premedikace podle místních metodických pokynů k profylaxi reakce na infuzi.

Pacienti vyloučení z pivotní klinické studie pokročilého melanomu
Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotními stavy vyžadujícími systémovou léčbu
středně vysokými nebo vysokými dávkami kortikosteroidů nebo imunosupresivních léčivých
přípravků, s melanomem uvey, aktivními nebo neléčenými mozkovými nebo leptomeningeálními
metastázami a pacienti s myokarditidou nebo hodnotami troponinu zvýšenými na > 2násobek ULN
v anamnéze nebo se skóre stavu výkonnosti podle ECOG ≥ 2 byli z pivotní klinické studie
s nivolumabem v kombinaci s relatlimabem vyloučeni. Vzhledem k nedostatku údajů je třeba
nivolumab v kombinaci s relatlimabem u těchto pacientů používat s opatrností a po pečlivém zvážení
potenciálního individuálního prospěchu/rizika.

Karta pacienta
Předepisující lékař musí s pacientem prodiskutovat rizika léčby přípravkem Opdualag. Pacient dostane
kartu pacienta a bude poučen, že ji má nosit neustále u sebe.