Onelar

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antidepresiva, ATC kód: N06AXMechanismus účinku
Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA).
Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním,
cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární hladiny
serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího mozku.
Farmakodynamické účinky
Duloxetin normalizoval práh bolesti v různých preklinických modelech neuropatické a zánětlivé bolesti
a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek duloxetinu
na bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním nervovém systému.
Klinická účinnost a bezpečnost
Léčba depresivní poruchy: Duloxetin byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo 3 pacientů (1 285 pacientoroků expozice) splňujících kritéria DSM-IV pro depresi. Účinnost duloxetinu
při doporučené dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve všech třech randomizovaných dvojitě
zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých
ambulantních pacientů s depresivní poruchou. Celkově byla účinnost duloxetinu prokázána při denních
dávkách mezi 60 a 120 mg v pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů
s depresivní poruchou.
Duloxetin prokázal statistickou superioritu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre
17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese (Hamilton Depression Rating Scale HAM-
D) (včetně emočních i somatických symptomů deprese). Míra odpovědi na léčbu a remise byly také
statisticky významně vyšší v případě duloxetinu ve srovnání s placebem. Pouze malá část pacientů
zahrnutých do pivotních klinických studií měla těžkou depresi (vstupní skóre HAM-D>25).
Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu
duloxetinem 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající duloxetin 60 mg
jednou denně nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin 60 mg jednou denně
prokázal statisticky signifikantní superioritu ve srovnání s placebem (p=0,004) v hodnocení primárního
kritéria studie, v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu během
následujícího 6měsíčního dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 % v případě
placeba.
V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s rekurentní
depresivní poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo významně delší
(p<0,001) období bez příznaků. Všichni pacienti předtím odpovídali na duloxetin v průběhu otevřené
(open-label) terapie duloxetinem v dávce od 60 do 120 mg/den po dobu 28 až 34 týdnů. V průběhu
52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby došlo k návratu příznaků deprese u 14,4 %
pacientů léčených duloxetinem a u 33,1 % pacientů léčených placebem (p<0,001).
Klinická studie, která specificky hodnotila účinek duloxetinu 60 mg podávaného jednou denně u starších
pacientů s depresí (≥ 65 let), ukázala statisticky významný rozdíl v redukci skóre škály HAMDu pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost duloxetinu 60 mg jednou denně
byla u starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších dospělých. Nicméně data týkající
se podání maximální dávky (120 mg denně) starším pacientům jsou omezená, a proto je při léčbě této
populace nutná zvýšená opatrnost.
Léčba generalizované úzkostné poruchy: Duloxetin prokázal statisticky signifikantní superioritu nad
placebem ve všech pěti klinických studiích, které zahrnovaly čtyři randomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované akutní studie a studii prevence relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou
úzkostnou poruchou.
Duloxetin prokázal statisticky signifikantní superioritu nad placebem měřeno zlepšením celkového
skóre na stupnici HAM-A (Hamilton Anxiety Scale) a pomocí skóre celkového funkčního zhoršení
podle stupnice SDS (Sheehan Disability Scale). Poměry odpovědi na léčbu a remise byly také vyšší
u duloxetinu ve srovnání s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového skóre na stupnici HAM-A,
duloxetin prokázal srovnatelné výsledky účinnosti s venlafaxinem.
Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6měsíční nezaslepenou akutní léčbu
duloxetinem randomizováni k následující léčbě buď duloxetinem nebo placebem na dobu dalších
měsíců. Duloxetin 60 mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky signifikantní
superioritu nad placebem (p<0,001) v prevenci relapsu, měřeno dobou do relapsu. Incidence relapsu
v následujícím 6měsíčním dvojitě zaslepeném období byla 14 % u duloxetinu a 42 % u placeba.
Účinnost 30–120 mg (flexibilní dávkování) duloxetinu jednou denně u starších pacientů (> 65 let)
s generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala statisticky
signifikantní superioritu celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve srovnání
s pacienty léčenými placebem. Účinnost a bezpečnost 30–120 mg duloxetinu jednou denně u starších
pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té zaznamenané ve studiích s mladšími
dospělými pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech užívajících maximální dávku (120 mg denně)
jsou omezené a z tohoto důvodu se u starší populace při užívání této dávky doporučuje opatrnost.
Léčba diabetické periferní neuropatické bolesti: Účinek duloxetinu v léčbě diabetické neuropatické
bolesti byl stanoven ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených klinických placebem
kontrolovaných klinických studiích, které trvaly 12 týdnů a byly provedeny s fixní dávkou u dospělých
(22 až 88 let) s diabetickou neuropatickou bolestí trvající minimálně 6 měsíců. Pacienti splňující
diagnostická kritéria depresivní epizody byli z těchto studií vyloučeni. Primární parametr byla týdenní
střední hodnota 24hodinové průměrné bolesti, která byla hodnocena a zapisována pacientem v denním
diáři na 11bodové Likertově stupnici.
V obou studiích duloxetin 60 mg jednou denně a 60 mg dvakrát denně ve srovnání s placebem
signifikantně redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním týdnu léčby. Rozdíl ve
střední hodnotě zlepšení v obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní. Snížení bolesti o aspoň
30 % bylo zaznamenáno u přibližně 65 % pacientů léčených duloxetinem ve srovnání se 40 % pacientů
s placebem. Odpovídající hodnoty pro snížení bolesti minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %. Hodnoty
klinické odpovědi (zmírnění bolesti o 50 % a více) byly analyzovány s ohledem na to, zda se u pacienta
v průběhu léčby vyskytla somnolence. U pacientů, u kterých se somnolence nevyskytla, byla klinická
odpověď pozorována u 47 % pacientů léčených duloxetinem a 27 % pacientů, kteří obdrželi placebo.
Podíl klinické odpovědi u pacientů se somnolencí byl 60 % pacientů léčených duloxetinem a 30 %
u pacientů léčených placebem. U pacientů, u kterých se nedosáhlo snížení bolesti o 30 % v průběhu
60 dnů, bylo dosažení této hladiny v průběhu další léčby nepravděpodobné.
V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli na
8týdenní akutní léčbu duloxetinem 60 mg jednou denně, udrženo po následujících 6 měsíců, měřeno
pomocí změny průměrné 24hodinové bolesti na stupnici Brief Pain Inventory (BPI).
Pediatrická populace
Duloxetin nebyl studován u pacientů mladších 7 let.
Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené paralelní studie s 800 pediatrickými pacienty
s depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let (viz bod 4.2). Tyto dvě studie zahrnovaly akutní fázi
v délce 10 týdnů s kontrolou placebem a aktivní látkou (fluoxetin), následovanou šestiměsíční
pokračující léčbou s aktivní kontrolou. Ani u duloxetinu (30–120 mg) a ani u kontrolní větve s aktivní
látkou (fluoxetin 20–40 mg) nedošlo od počátku léčby do závěrečného vyhodnocení k statisticky
významnému odlišení od placeba ve změně celkového skóre na stupnici Children ́s Depression Rating
Scale-Revised (CDRS-R). Přerušení léčby pro nežádoucí účinky bylo vyšší u pacientů užívajících
duloxetin ve srovnání s pacienty užívajícími fluoxetin, většinou z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní
akutní léčby bylo hlášeno sebevražedné chování (duloxetin 0/333 [0 %], fluoxetin 2/225 [0,9 %],
placebo 1/220 [0,5 %]). Během celého 36týdenního trvání studie 6 z 333 pacientů randomizovaných na
začátku na duloxetin a 3 z 225 pacientů randomizovaných na fluoxetin projevilo sebevražedné chování
(incidence upravená na expozici 0,039 případu na pacienta a rok pro duloxetin a 0,026 pro fluoxetin).
Navíc jeden pacient, který byl převeden z placeba na duloxetin, projevil sebevražedné chování při
užívání duloxetinu.
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u pacientů ve věku 7–17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala 10týdenní akutní
placebem kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím léčebným obdobím. Ve studii
bylo použito flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno pomalé zvyšování dávky z 30 mg jednou
denně na vyšší dávky (maximum 120 mg jednou denně). Při léčbě duloxetinem bylo prokázáno
statisticky významné zlepšení příznaků generalizované úzkostné poruchy, měřeno pomocí skóre
závažnosti pro generalizovanou úzkostnou poruchu stupnice PARS (průměrný rozdíl mezi duloxetinem
a placebem byl 2,7 bodu [95% CI 1,3–4,0], po 10 týdnech léčby. Udržení účinku nebylo hodnoceno.
V průběhu akutní 10týdenní fáze nebyly mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány statisticky
významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků. U dvou pacientů,
kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby placebem na duloxetin, došlo při užívání duloxetinu během
pokračovací léčby k výskytu sebevražedného chování. Ohledně celkového poměru přínosů a rizik pro
tuto věkovou skupinu nebyly učiněny žádné závěry (viz též body 4.2 a 4.8).
Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS) ve které nedošlo k odlišení primární
účinnosti skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána účinnost v této
populaci pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní
studie s duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let (průměrný věk 15,roku) s JPFS. Studie zahrnovala 13týdenní dvojitě zaslepené období, při kterém byli pacienti
randomizováni do skupiny s duloxetinem v dávce 30mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem.
Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření
cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí dotazníků Brief Pain Inventory (BPI): střední
změna z výchozí hodnoty průměrného skóre bolesti BPI metodou nejmenších čtverců (LS) po týdnech byla -0,97 ve skupině s placebem, v porovnání s -1,62 ve skupině s duloxetinem v dávce
30mg/60 mg (p = 0,052). Bezpečnostní výsledky z této studie jsou konzistentní se známým
bezpečnostním profilem duloxetinu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s duloxetinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě depresivní poruchy, diabetické
neuropatické bolesti a generalizované úzkostné poruchy. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.