Nakom

Toxikologie
Perorální LD50 karbidopy jsou 1750 mg/kg u dospělých myších samic a 4810,
respektive 5610 mg/kg u mladých dospělých samic a samců potkanů. Akutní perorální
toxicita karbidopy je podobná u odstavených a dospělých potkanů, nicméně
sloučenina je toxičtější u potkanních mláďat. Projevy účinku léčiva byly podobné jak
u myší, tak u potkanů a sestávaly z ptózy, ataxie a snížené aktivity. U myší se
vyskytla bradypnea. K úhynům došlo obvykle přes noc s příležitostnými úhyny až za
12 dnů.
Perorální LD50 levodopy se pohybují v rozmezí od 800 mg/kg u samic a samců
mláďat potkanů po 2260 mg/kg u mladých dospělých samic potkanů. Projevy účinku
léčiva byly vokalizace, podrážděnost, excitabilita, ataxie a zvýšená aktivita
následovaná za jednu až dvě hodiny aktivitou sníženou. K úhynům došlo obvykle za
30 minut až přes noc s příležitostnými úhyny až za pět dní.
Perorální LD50 různých kombinací karbidopy a levodopy u myší se pohybovala v
rozmezí od 1930 mg/kg u poměru 1:1 do 3270 mg/kg u poměru 1:3. Tato množství
jsou součtem jednotlivých dávek karbidopy a levodopy. Testované poměry nad
1:3 (1:4, 1:5, 1:10) neměnily měřitelně hodnotu LD50 od hodnoty zjištěné pro poměr
1:3. Poměry 1:3 a vyšší byly méně toxické než poměry 1:1 a 1:2. Projevy toxicity
zahrnovaly napřímené ocasy, naježení chlupů, ataxii, slzení a zvýšenou aktivitu.
Klonické křeče a zvýšená dráždivost byly pozorovány při dávkách 1500 mg/kg a

vyšších. Silný třes hlavy a těla byly pozorovány při dávkách 4120 mg/kg a vyšších. K
úhynům došlo za 30 minut až 24 hodin u dávek 4120 a 5780 mg/kg, a za až 12 dní po
dávce 2940 mg/kg.
Studie chronické perorální toxicity karbidopy byly provedeny v trvání jeden rok u
opic a 96 týdnů u potkanů v dávkách od 25 do 135 mg/kg/den. U opic nebyly
pozorovány žádné účinky související s léčivem. U potkanů došlo ve všech dávkových
skupinách u některých zvířat k ochablosti. Střední hodnota hmotnosti ledvin u
potkanů v nejvyšší dávkové skupině byla významně vyšší než střední hodnota
hmotnosti ledvin u odpovídajících kontrol, ačkoliv nebyly pozorovány žádné výrazné
nebo mikroskopické změny, které by k tomu přispívaly. V důsledku léčby nedošlo k
žádným histologickým změnám. V 96týdenní studii na potkanech karbidopa
neovlivnila typ nebo incidenci neoplázií.
Karbidopa podávaná psům vedla k deficitu pyridoxinu, čemuž bylo zabráněno
současným podáváním pyridoxinu.
Kromě deficitu pyridoxinu u psů nevykazovala karbidopa vzory toxicity spojované s
hydraziny.
Tři dávkové poměry karbidopy a levodopy podávané perorálně opicím po dobu týdnů a potkanům po dobu 106 týdnů ukázaly, že hlavní fyzické účinky nastaly v
důsledku farmakologické aktivity sloučenin. Studované dávky byly
(karbidopa/levodopa) 10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg/den. Dávky 10/20 mg/kg/den
neměly žádné zjevné fyzické účinky.
Hyperaktivita se objevila u opic v dávkách 10/50 a 10/100 mg/kg/den a u vyšší dávky
přetrvávala 32 týdnů. U dávky 10/50 mg/kg/den se hyperaktivita v průběhu studie
snižovala a po čtrnácti týdnech nebyla pozorována. Svalová dyskoordinace a slabost
byly u dávky 10/100 mg/kg/den pozorovány do dvacátého druhého týdne. Patologické
studie neukázaly žádné morfologické změny.
Potkani, kterým bylo podáváno 10/50 a 10/100 mg/kg/den, měli sníženou normální
aktivitu a vykazovaly abnormální polohy těla. Vyšší dávka způsobila nadměrné
slinění. Došlo ke zpomalení přírůstku na váze. Patologické studie odhalily velmi
slabou hypertrofii acinárních buněk podčelistních žláz dvou potkanů, kteří dostávali
10/100 mg/kg/den po dobu 26 týdnů. U žádné z dávek nebyly po 54 nebo 106 týdnech
zjištěny žádné histomorfologické účinky. Hypertrofie acinárních buněk slinných žláz
nebyla u potkanů ošetřovaných vyššími dávkami kombinace po kratší dobu a
levodopou samotnou zjištěna.
Teratologické a reprodukční studie
Karbidopa nevykázala u myší nebo králíků v dávkách 120 mg/kg/den žádné průkazy
teratogenity.
Levodopa navodila u králíků v dávkách 125 a 250 mg/kg/den viscerální a skeletální
malformace.
Při podávání karbidopy a levodopy v kombinacích, a to v dávkách od 25/250 až po
100/500 mg/kg/den, nebyla u myší pozorována žádná teratogenita, avšak u králíků se
vyskytly viscerální a skeletální malformace, které byly kvantitativně i kvalitativně
podobné malformacím, pozorovaným po podání samotné levodopy.
Karbidopa neměla žádný vliv na páření, plodnost a přežití mláďat při perorálním
podání potkanům v dávkách 30, 60 nebo 120 mg/kg/den. Nejvyšší dávka způsobila u
samců mírný pokles přírůstku na váze.

Podávání kombinace karbidopa/levodopa v dávkách 10/20, 10/50 nebo
10/100 mg/kg/den neovlivnilo nepříznivě plodnost samců nebo samic potkanů, jejich
reprodukční chování nebo růst a přežití jejich mláďat.
Kancerogeneze
V 96týdenní studii karbidopy podávané perorálně v dávkách 25, 45 nebo
135 mg/kg/den nebyly z hlediska mortality nebo novotvarů zjištěny mezi potkany s
aplikací karbidopy a kontrolními potkany žádné významné rozdíly.
Potkanům byly perorálně podávány kombinace karbidopy a levodopy (10/20, a 10/100 mg/kg/den) po dobu 106 týdnů. Po srovnání s kontrolami nebyl zjištěn žádný
vliv na mortalitu ani na incidenci a typy novotvarů.